Đánh giá vai trò kiểu gen IL28B và một số yếu tố tiên lượng điều trị viêm gan virus c mạn tính

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ MINH TUẤN ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ KIỂU GEN IL28B VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐIỀU TRI VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ========= LÊ MINH TUẤN ĐÁNH GIÁ VAI TRÒ KIỂU GEN IL28B VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG ĐIỀU TRI VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Ngọc Ánh Cho đề tài: “Nghiên cứu vai trò kiểu gen IL28B số yếu tố tiên lượng điều trị viêm gan virus C mạn tính theo phác đồ chuẩn ” Chuyên ngành : Nội tiêu hóa Mã số : 62720143 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC HÀ NỘI – 2018 .2 MỤC LỤC .3 ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Dịch tễ cấu trúc virus viêm gan C 1.1.1 Cấu tạo gen virus viêm gan C chức protein 1.1.2 Cấu trúc thành phần virus 1.1.3 Chu trình nhân lên virus viêm gan C 1.1.4 Sự lưu hành HCV cộng đồng chung nhóm nguy 1.1.4.1 Sự lưu hành HCV giới .5 1.1.4.2 Sự lưu hành HCV Việt Nam 1.1.5 Sự lây truyền HCV 1.2 Chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1.2.1 Diễn tiến tự nhiên viêm gan virus C .6 1.2.1.1 Nhiễm virus viêm gan C cấp tính 1.2.1.2 Nhiễm virus C mạn 1.2.2 Chẩn đoán 1.2.2.1 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm virus viêm gan C 1.2.2.2 Ứng dụng xét nghiệm lâm sàng 1.2.2.3 Các phương pháp giúp chẩn đoán viêm gan mạn 10 1.3 Điều trị viêm gan C 12 1.3.1 Interferon .12 1.3.2 Peginterferon .13 1.3.3 Ribavirin 14 1.3.4 Chỉ định điều trị IFN 14 1.3.5 Đánh giá trước điều trị 15 1.3.6 Chống định tác dụng không mong muốn 16 1.3.6.1 Tác dụng không mong muốn 16 1.3.6.2 Chống định .17 1.4 Các yếu tố tiên lượng điều trị viêm gan C 17 1.4.1 Vai trò vật chủ 17 1.4.2 Yếu tố thuộc virus: 21 1.4.3 Các yếu tố khác: 23 1.4.4 Nghiên cứu đa hình thái đơn (SNPs) liên quan đến điều trị HCV mạn tính: 24 1.4.5 Các phương pháp sinh học phân tử để xác định đa hình thái đơn 24 - Kỹ thuật PCR 24 - Kỹ thuật giải trình tự gen 25 1.5 Các nghiên cứu đáp ứng điều trị viêm gan C gần đây: 26 1.5.1 Trong nước 26 1.5.2 Ngoài nước 26 KẾT LUẬN 30 ĐẶT VẤN ĐỀ Virus viêm gan C (Hepatitis C virus: HCV) nguyên nhân gây viêm gan mạn, xơ gan ung thư gan Những năm gần đây, nhiễm HCV trở thành mối quan tâm nhiều nước giới vấn đề lớn sức khỏe tồn cầu Nhiễm HCV có xu hướng tăng lên nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội quốc gia, hiểu biết cộng đồng dân cư viêm gan HCV cải thiện rõ rệt đến chưa có biện pháp phịng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả) Bên cạnh đó, đặc điểm quan trọng nhiễm HCV là, bệnh diễn biến âm thầm, phức tạp, triệu chứng ít, mờ nhạt khơng có tính chất đặc hiệu thường để lại nhiều hậu nguy hiểm cho bệnh nhân mắc bệnh nên việc phát sớm để điều trị phòng chống bệnh cho cộng đồng cịn gặp nhiều khó khăn Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17% - 55% bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động HCV phát triển thành xơ gan khoảng 1% - 23% bệnh nhân xơ gan HCV có nguy phát triển thành ung thư tế bào gan tử vong 4% Việc nghiên cứu điều trị viêm gan C đạt tiến nhanh năm gần So với 15 năm trước kể từ phát virus viêm gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon Ribavirin cho tỉ lệ điều trị thành công tăng gấp lần Đặc biệt gần Peginterferon bước tiến quan trọng lĩnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời gian bán hủy dài hơn, hiệu hơn, rút ngắn thời gian điều trị Ưu tăng kết hợp Ribavirin Hiện có hai loại Peginterferon lưu hành Peginterferon alfa - 2a Peginterferon alfa - 2b, hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết khả quan Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin Mặc dù thời gian khuyến cáo điều trị theo phác đồ chuẩn cho bệnh nhân viêm gan C mạn tính genotype 1,4,6 48 tuần, genotyp 2,3 24 tuần thực tế nhiều bệnh nhân đạt hiệu điều trị theo phác độ chuẩn nhiều yếu tố: yếu tố vật chủ kiểu gen IL28B, kháng Insulin, chủng tộc, khả dung nạp kém, yếu tố virut như: kiểu genotype virut, lượng virut máu số tác dụng phụ trầm trọng thuốc ảnh hưởng đến việc hồn thành điều trị bệnh nhân Vì lý đó, xác định yếu tố định đáp ứng điều trị lựa chọn cần xem xét trước tiến hành điều trị cho bệnh nhân Việt Nam để tiến hành chuyển đổi phác đồ thất bại với phác đồ chuẩn hay tiên lượng khả đáp ứng số bệnh nhân Những nghiên cứu gần đưa số yếu tố xem xét để đánh giá tiên lượng điều trị: Kiểu gen IL28B, FibroScan, Kháng insulin, Genotyp-subtype Khi bệnh nhân mang kiểu gen thuận lợi vùng gen IL28B khả đạt SVR cao gấp đơi so với bệnh nhân có kiểu gen hỗn hợp gen xấu Nghiên cứu phát hai SNP có liên quan đến đào thải virus tự nhiên Do xác định biến thể IL-28B bệnh nhân giúp xác định điều trị đích interferon cho bệnh nhân có lợi đóng vai trị quan trọng việc lựa chọn tiêu chuẩn hay cá thể hóa điều trị Ở nước ta cơng trình nghiên cứu nhằm đánh giá yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan virus C trước định điều trị Peginterferon kết hợp với Ribavirin (bởi ngun nhân có lẽ chi phí điều trị q cao) Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu vai trò kiểu gen IL28B số yếu tố đánh giá tiên lượng điều trị viêm gan virus C mạn tính theo phác đồ chuẩn’’ với mục tiêu sau: Nghiên cứu sự bộc lộ kiểu gen IL28B ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính Đánh giá vai trò của kiểu gen IL28B theo dõi đáp ứng virus ở bệnh viêm gan C mạn tính điều trị theo phác đồ chuẩn Đánh giá một số yếu tố liên quan: tuổi, giới, tình trạng kháng insulin, đợ xơ hóa gan (FibroScan) với đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính điều trị theo phác đồ chuẩn 1.1 Dịch tễ cấu trúc virus viêm gan C Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đường kính 45 - 46nm, có vỏ ngồi lipoprotein với mỏm nhơ nhỏ (6nm), bao quanh nucleocapsid 30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt 1.1.1 Cấu tạo gen virus viêm gan C chức protein HCV thuộc họ Flaviviridae, xếp vào pestivirus Bộ gen virus viêm gan C gồm phân tử RNA mang cực dương bao gồm 9.600 nucleotides Bộ gen HCV có khung đọc mở dài (open reading frame: ORF) kết thúc hai đầu vùng khơng mã hóa ngắn (nontranslated regions: NTRs), giúp mã hóa tạo polyprotein dài khoảng 3000 aminoacid, phân chia thành 10 sản phẩm có chức khác - Protein cấu trúc: Các protein cấu trúc (E1, E2) thành phần cấu tạo phần tử virus P7 protein kỵ nước nhỏ hoạt động kênh ion calcium bị ức chế amantidine Nó đóng vai trị quan trọng lây nhiễm in vivo - Protein không cấu trúc: • NS2 phân tử có hai chức Phần đầu tận N kỵ nước có tác dụng gắn với mặt màng tế bào tham gia vào hình thành virus • NS2 carboxy (C) lại phần protease NS2/3 • Protease NS2/3 xúc tác cho trình phân cắt vị trí NS2/3 Protease có vai trị thiết yếu nhân đôi RNA nuôi cấy tế bào lây nhiễm in vivo • NS4B protein kỵ nước cao gây biến đởi màng, quan trọng hình thành phức hợp chép virus • NS5A phosphoryl hóa cao tham gia chủ yếu vào chép lại RNA, nhiên vai trị xác chưa xác định rõ ràng NS5A gắn kết với RNA điều hồ q trình từ chép RNA đến tạo thành virus Sự xuất NS5A có liên quan đến kháng IFN - alfa • NS5B RNA phụ thuộc RNA polymerase (RNA-dependent RNA polymerase: RdRp), enzym lõi máy khuếch đại RNA virus 1.1.2 Cấu trúc thành phần virus Phần tử HCV có hình cầu với đường kính trung bình khoảng 45 - 46 nm đường kính hình cầu bên khoảng 30 nm đại diện cho nucleocapsid Phần tử virus HCV nuôi cấy tế bào phát triển không đồng mật độ, nhiên phần lớn phần tử tập trung với mật độ khoảng 1,1 g/ml, mật độ huyết người tương tự huyết tinh tinh Sự không đồng kết hợp phần tử virus với thành phần tế bào chủ, đáng ý lipoprotein kháng thể 1.1.3 Chu trình nhân lên virus viêm gan C HCV nhân lên chủ yếu tế bào gan, điều kiện phịng thí nghiệm Sự nhiễm tế bào chủ khởi đầu gắn kết HCV vào nhiều phân tử bề mặt tế bào Virus xâm lấn tế bào thông qua thụ thể trung gian nội bào giải phóng gen RNA vào tế bào chất, RNA dịch mã lưới nội bào Sợi RNA mang cực dương khuếch đại qua sợi RNA mang cực âm Dạng chép dùng làm khuôn để tổng hợp nhiều sợi RNA dương khác RNA sản xuất protein xử lý lắp ráp để tạo thành virus vào phần bên màng huyết tương sau khỏi tế bào vật chủ 1.1.4 Sự lưu hành HCV cộng đồng chung nhóm nguy 1.1.4.1 Sự lưu hành HCV giới Tổ chức Y tế giới (WHO) ước tính có 3% dân số giới bị nhiễm HCV mạn tính Sự phân bố người mang HCV mạn tính khác tùy theo vùng địa lý đặc điểm nhóm dân cư Tỷ lệ thấp ghi nhận người trưởng thành Bắc Mỹ Tây Âu, tỷ lệ trung bình Nhật Bản cao vùng Đông Âu, Trung Đông Nam Mỹ Số lượng cá thể bị nhiễm đặc biệt cao Ai Cập Tỉ lệ mắc bệnh cao nhóm người già khu vực Địa Trung Hải, bao gồm miền Nam nước Ý 1.1.4.2 Sự lưu hành HCV ở Việt Nam Ở Việt Nam tỉ lệ nhiễm HCV người bình thường khoảng - 4% Tỉ lệ nhiễm HCV Hà Nội khoảng 1% Tỉ lệ nhiễm 4% nhân viên y tế phụ nữ mang thai, tỉ lệ đặc biệt cao người nghiện ma túy 31% Ở TP Hồ Chí Minh tỉ lệ nhiễm quần thể bình thường 3,2 - 4,2%, người nghiện chích 87 96,9% 1.1.5 Sự lây truyền HCV HCV lây truyền qua đường máu sản phẩm máu, người có quan hệ tình dục với nhiều người Những nguồn lây nhiễm khác là: tiếp xúc khơng an tồn với kim tiêm cán y tế, dùng chung dao cạo, bàn chải đánh răng, xăm mình, xỏ lỗ tai, phẫu thuật lớn phụ khoa tim mạch Tỉ lệ HCV lây truyền trực tiếp từ người mẹ sang trẻ sơ sinh 5%, nhiên tỉ lệ tăng đáng kể 19,4% người mẹ mắc kèm HIV (human immunodeficiency virus ) 1.2 Chẩn đoán bệnh viêm gan virus C 1.2.1 Diễn tiến tự nhiên viêm gan virus C Ngày hiểu biết viêm gan C cấp mạn chưa đầy đủ, nhiều trường hợp bệnh không biểu triệu chứng thường bệnh nhân phát bệnh giai đoạn muộn Có bệnh lại kéo dài 10 năm, sau vài chục năm dẫn đến di chứng mạn tính nghiêm trọng Do vậy, kết lâm sàng viêm gan C đa dạng việc đánh giá tiên lượng bệnh lâu dài cần thiết 1.2.1.1 Nhiễm virus viêm gan C cấp tính Thời kỳ ủ bệnh trung bình viêm gan virus C cấp - tuần Nhiễm HCV máu phát tuần đầu sau phơi nhiễm phương pháp PCR (polymerase chain reaction) nhạy Nhiễm virus tiềm tàng máu chưa có đáp ứng miễn dịch giai đoạn cửa sở, lúc chưa có xuất Anti-HCV huyết Những biểu giai đoạn viêm gan C cấp tăng hoạt độ enzym ALT mức nhẹ trung bình, khoảng hai phần ba trường hợp khơng có triệu chứng khơng có vàng da Diễn tiến tự nhiên nhiễm HCV cấp là: • Phục hồi virus: xảy 20 - 50% trường hợp, thường xảy chất lây nhiễm Trong trường hợp ALT bình thường xét nghiệm HCV RNA nhiều lần âm tính Anti-HCV dương tính nhiều năm • Diễn tiến thành viêm gan mạn tính có biểu mặt sinh hóa với tăng biến đởi enzym ALT • Diễn tiến thành bệnh nhân mang HCV khơng triệu chứng với enzym ALT trì mức bình thường thời gian dài 16 Mặc dù đo lượng virus HCV RNA kỹ thuật PCR khơng định thời gian điều trị cịn hữu ích, với bệnh nhân nhiễm HCV genotype mà có lượng virus thấp, người ta hy vọng có đáp ứng virus sớm, điều dấu hiệu tốt tiên đốn có SVR Sinh thiết gan tiêu chuẩn vàng đánh giá tình trạng xơ hóa mức độ tởn thương gan Đây xét nghiệm có xâm lấn chảy máu nên cần cân nhắc thực Với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 2, đối tượng có đáp ứng tốt sử dụng IFN, có hiệu điều trị đặc biệt cao Do số tác giả gợi ý không cần thiết phải làm sinh thiết gan trước điều trị với bệnh nhân nhiễm genotype 2, Mặc dù không cần tiến hành sinh thiết cho tất trường hợp cơng cụ hữu ích thước đo đánh giá tình trạng thời gan cung cấp thơng tin tiên lượng diễn tiến bệnh 1.3.6 Chống định tác dụng không mong muốn 1.3.6.1 Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn Peginterferon - Các rối loạn dinh dưỡng chuyển hóa: chán ăn, giảm cân - Các rối loạn về tâm thần: ngủ, dễ bị kích thích, trầm cảm, giảm độ tập trung - Các rối loạn hệ thần kinh: đau đầu, chóng mặt - Các rối loạn hô hấp, ngực trung thất: khó thở, ho - Các rối loạn đường tiêu hóa: buồn nơn, tiêu chảy, đau bụng - Các rối loạn da mơ da: rụng tóc, ngứa, viêm da, da khô - Các rối loạn hệ xương khớp, mô liên kết xương:đau cơ, đau khớp 17 - Các rối loạn toàn thân tại chỗ dùng thuốc: mệt mỏi, đau, sốt, rét run, phản ứng nơi tiêm, suy nhược IFN gây sẩy thai nghiên cứu động vật, khơng nên sử dụng trình mang thai Ribavirin gây độc cho phôi quái thai, ảnh hưởng đến chất lượng tinh trùng Cần theo dõi chặt chẽ kiểm sốt q trình có đàn ơng phụ nữ suốt trình điều trị nhiều tháng sau chấm dứt điều trị 1.3.6.2 Chống định - Chống định tuyệt đối: Bệnh trầm cảm nặng, khơng kiểm sốt, viêm gan tự miễn tình trạng khác biết xác interferon ribavirin, cường tuyến giáp không điều trị, phụ nữ mang thai phụ nữ dùng phương pháp tránh thai đầy đủ, bệnh đồng thời nguy hiểm khác tăng huyết áp nghiêm trọng, suy tim, dấu hiệu bệnh mạch vành, đái tháo đường kiểm sốt kém, bệnh phởi tắc nghẽn, t̉i, tăng mẫn cảm với thuốc điều trị HCV - Chống định tương đối: Bệnh gan giai đoạn bù; ghép tạng (khơng phải gan); có mắc bệnh: thiếu máu nặng (hemoglobin < 100 g/L), thiếu bạch cầu trung tính (số bạch cầu trung tính < 0,75 G/L), thiếu tiểu cầu (tiểu cầu < 75 G/L), bệnh lý hồng cầu, bệnh tim mạch khơng kiểm sốt ( suy tim sung huyết, dấu hiệu loạn nhịp), bệnh mạch não, suy thận tiến triển (độ thải creatinine < 50 mL/phút) 1.4 Các yếu tố tiên lượng điều trị viêm gan C 1.4.1 Vai trò vật chủ + Yếu tố t̉i, giới tính ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị ghi nhận Giới tính nữ tiêu chí dự đốn SVR nghiên cứu sử dụng IFN dạng điều trị, khơng có nghiên cứu sử 18 dụng PegIFN – Ribavirin Những người trẻ (< 40 t̉i) có tỉ lệ SVR cao sử dụng PegIFN – Ribavirin điều trị + Béo phì tình trạng kháng Insulin: Dữ liệu thu từ thử nghiệm lâm sàng chứng minh rõ ràng tỷ lệ SVR thấp trường hợp nhiễm HCV có tương quan với BMI, kháng insulin và/hoặc tình trạng gan nhiễm mỡ Cơ sở sinh lý học suy giảm đáp ứng với interferon trường hợp có tình trạng chưa hiểu đầy đủ dường mối tương quan lớn với tình trạng béo phì Nhiều nghiên cứu chứng minh bệnh nhân béo phì (BMI>30), không mắc gan nhiễm mỡ, thu thấp 80% tỷ lệ có SVR q trình điều trị HCV so với nhóm khơng bị béo phì Ảnh hưởng tình trạng béo phì đến đáp ứng điều trị giảm hoạt động sinh hóa thuốc, tăng cường oxi hóa ức chế q trình truyền tín hiệu tải nạp interferon kết giảm hiệu dịng gen cảm ứng Ngồi ra, tình trạng kháng insulin có liên quan với béo phì dẫn đến gan nhiễm mỡ xơ hóa phát triển, bệnh nhân có bệnh gan tiến triển ghi nhận có đáp ứng điều trị interferon Cũng có khả kháng insulin có liên quan tới tăng tái phát virus Mặc dù chế chưa biết đầy đủ can thiệp làm cải thiện giảm BMI và/hoặc cải thiện tình trạng kháng insulin tạo kết điều trị tốt + Đa hình thái di truyền kiểu gen IL28B, mã hóa interferon-lambda-3 (IFN-lambda-3) có liên quan đến thay đởi với đáp ứng điều trị Vì kiểu gen dẫn đến khả đáp ứng điều trị tốt có tần số lớn đáng kể dân số châu Âu so với dân số châu Phi, đa hình di truyền giải thích khác biệt tỷ lệ đáp ứng người Mỹ gốc Phi bệnh nhân người gốc châu Âu Một số nghiên cứu gần cho thấy vai trò kiểu gen SNP rs 12979860 lên đáp ứng virus bền vững (SVR) điều trị 19 Peginterferon alfa/ribavirin viêm gan siêu vi C xác định Tuy nhiên ảnh hưởng kiểu gen vùng IL28B rs 12979860 điều trị viêm gan C phụ thuộc vào kiểu gen siêu vi viêm gan C Khả đạt đáp ứng virus kéo dài với PegIFN ribavirin khỏi nhiễm HCV cách tự nhiên khác tùy thuộc vào trình tự nucleotide gần gen IL28B lambda interferon nhiễm sắc thể 19 Một đa hình đơn nucleotide dự đoán cao phát alen C T vị trí rs12979860 Genotype CC tìm thấy nhiều hai lần thường gặp người khỏi nhiễm HCV cách tự nhiên so với người tiến triển đến viêm gan C mạn tính Trong số người nhiễm HCV mạn tính genotype điều trị PegIFN ribavirin, đáp ứng virus kéo dài đạt 69%, 33% 27% người da trắng có genotype CC, CT TT tương ứng; số bệnh nhân da đen, tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài 48%, 15% 13% genotype CC, CT TT tương ứng Giá trị dự đoán xét nghiệm genotype IL28B đáp ứng virus kéo dài trội giá trị dự đoán nồng độ HCV RNA trước điều trị, giai đoạn xơ hóa, t̉i, giới cao virus viêm gan C (HCV) genotype so với virus genotype Có đa hình khác gần gen IL28B dự báo đáp ứng virus kéo dài, bao gồm alen G T vị trí rs8099917, T genotype thuận lợi chủ yếu gặp người da trắng C vị trí rs12979860 Trong số nghiên cứu, phân tích sơ liệu đăng ký phase 3, genotype IL28B yếu tố dự đoán đáp ứng virus kéo dài người dùng boceprevir telaprevir Ở bệnh nhân da trắng chọn ngẫu nhiên vào thử nghiệm SPRINT dùng boceprevir 48 tuần, đáp ứng virus kéo dài đạt 80%, 71% 59% bệnh nhân với genotype CC, CT TT tương ứng Ở bệnh nhân da trắng chọn ngẫu nhiên vào thử nghiệm ADVANCE dùng 20 telaprevir 12 tuần, đáp ứng virus kéo dài đạt 90%, 71% 73% bệnh nhân có genotype CC, CT TT tương ứng Genotype IL28B dự đoán khả hội đủ điều kiện cho điều trị theo đáp ứng Ở bệnh nhân da trắng chưa điều trị chọn ngẫu nhiên vào thử nghiệm SPRINT với boceprevir, ngưỡng HCV RNA vào tuần thứ đạt 89% 52% bệnh nhân có genotype CC CT/TT tương ứng Ở bệnh nhân da trắng chưa điều trị chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu ADVANCE với telaprevir, đáp ứng virus nhanh mở rộng đạt 78%, 57% 45% bệnh nhân với genotype CC, CT TT tương ứng Mặc dù genotype IL28B cung cấp thông tin liên quan đến khả đáp ứng virus kéo dài điều trị rút ngắn thời gian quan trọng với nhà cung cấp bệnh nhân, chưa có đủ liệu để hỗ trợ việc ngừng chất ức chế protease người có genotype CC thuận lợi tiềm rút ngắn thời gian điều trị xu hướng tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài cao quan sát thấy nghiên cứu với telaprevir Ngoài ra, giá trị dự đốn âm tính alen T với điều trị bao gồm thuốc ức chế protease không đủ cao để hạn chế điều trị cho tất bệnh nhân, đáp ứng virus kéo dài đạt nửa số người da trắng có genotype TT Tóm lại, liệu cho thấy genotype IL28B yếu tố dự báo đáp ứng với điều trị đáng kể trước điều trị Cần xem xét để yêu cầu xét nghiệm có khả ảnh hưởng đến định bác sĩ định bệnh nhân để bắt đầu điều trị Chưa có đủ liệu để xác định có phải xét nghiệm IL28B sử dụng để khuyến cáo lựa chọn điều trị chuẩn theo chế độ điều trị dựa thuốc ức chế protease với genotype thuận lợi (CC) việc định thời gian điều trị với chế độ điều trị hay không 21 + Tình trạng xơ hóa lan tỏa xơ gan cảnh báo dấu hiệu xấu cho tiên lượng hiệu liệu pháp điều trị dựa vào IFN Bệnh nhân mắc bệnh xơ gan thường có đáp ứng với liệu pháp điều trị IFN chuẩn, với tỉ lệ SVR 5% - 20% Tỉ lệ tăng lên sử dụng IFN hay PegIFN kết hợp Ribavirin, kết tỉ lệ SVR: 33 - 44 % 1.4.2 Yếu tố thuộc virus: + Genotype: yếu tố dự đoán quan trọng đáp ứng điều trị xác định thời gian điều trị Tỉ lệ SVR 42% - 60% HCV genotype điều trị 48 tuần Peginterferon kết hợp Ribavirin, so với 76 - 95% HCV genotyp 2, điều trị 48 tuần Khi phân tích đáp ứng bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị liệu pháp kết hợp Peg IFN – alfa RBV vòng 48 tuần, tỉ lệ đáp ứng thu nằm khoảng 42 - 52% Phác đồ kết hợp PegIFN với RBV thu kết tốt phác đồ kết hợp Interferon nguyên gốc với RBV Năm 2004, Hadziyannis nghiên cứu ảnh hưởng thời gian điều trị liều lượng RBV cho khả có SVR bệnh nhân nhiễm HCV genotype Họ thấy SVR bệnh nhân điều trị 48 tuần cao bệnh nhân điều trị 24 tuần (P < 0,001) Họ nhận thấy ảnh hưởng liều RBV dựa theo cân nặng có hiệu so với liều RBV thấp (800 mg/ngày) (P = 0,005) Tỉ lệ SVR bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị Peg IFN alfa RBV 48 tuần nằm khoảng 76 – 82% Khơng có khác biệt tỉ lệ SVR thu nhóm bệnh nhân nhiễm HCV genotype thay đổi thời gian điều trị liều RBV sử dụng (P > 0,2 cho trường hợp) Thực tế, điều trị 24 tuần (với liều RBV 800 mg) thu tỉ lệ SVR cao (84%) Trong nghiên cứu cộng đồng, chế độ liều RBV cố định (800mg/ngày) có hiệu chế độ liều RBV theo cân nặng (800–1400 22 mg/ngày) việc tạo đáp ứng virus bền vững (SVR) bệnh nhân nhiễm HCV genotype (60% so với 62%, P = 0,26) Virus viêm gan C genotype thường gặp châu Phi quốc gia phía đơng khu vực Địa Trung Hải phổ biến 60% dân số Ả rập tới 90% người Ai cập Fried (2001) Hadziyannis (2004) báo cáo tỉ lệ SVR bệnh nhân nhiễm HCV genotype điều trị Peg IFN alfa - 2a RBV vòng 48 tuần 77 - 82 % Các bệnh nhân sử dụng ngẫu nhiên Peg IFN alfa - 2b (1,5 µg/kg/ tuần) RBV (1 – 1,2 g/ngày) 24, 36, 48 tuần Tỉ lệ SVR xuất 24%, 66%, 69% bệnh nhân điều trị 24, 36, 48 tuần tương ứng Rất liệu điều trị bệnh nhân nhiễm HCV genotype Theo nghiên cứu hồi cứu hồ sơ bệnh nhân nhiễm HCV genotype 5, D’Heygere (2005) thông báo tỉ lệ SVR thu 55% Bệnh nhân điều trị vòng 48 tuần Peg IFN alfa - 2a 180µg/tuần RBV (1 – 1,2 g/ngày) Năm 2005, Bonny thông báo tỉ lệ SVR thu nhóm bệnh nhân nhiễm HCV genotype lần đầu điều trị PegIFN alfa - 2b PegIFN alfa - 2a (60%) với RBV giống nhóm bệnh nhân điều trị Interferon nguyên gốc (64%) Cả sử dụng liệu trình điều trị 48 tuần + Lượng HCV RNA trước điều trị: quan trọng yếu tố genotype virus, yếu tố tiên đoán đáp ứng virus bền vững sử dụng liệu pháp điều trị IFN Khi lượng HCV RNA cao cho phép dự đoán tỉ lệ đáp ứng thấp Lượng virus cao (giá trị giới hạn 2.000.000 copies/mL 800.000 IU/mL) ảnh hưởng tới tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân nhiễm HCV genotype (41% 56%) không ảnh hưởng tới bệnh nhân nhiễm HCV genotype (74% 81%) Trong trường hợp phát HCV genotype bệnh nhân viêm gan C, xét nghiệm xác định lượng HCV RNA có giá trị khuyến cáo sử dụng cho trường hợp nhiễm HCV 23 genotype 1; dường không với bệnh nhân nhiễm HCV genotype 1.4.3 Các yếu tố khác: +Tuân thủ điều trị bệnh nhân: Tuân thủ điều trị nghiêm ngặt với pegylated IFN alfa ribavirin kèm với cải thiện tỷ lệ SVR Khuyến cáo EASL 2014 cho việc giảm liều cần xem xét lại liều tối ưu tái tục sớm để đạt trì phơi nhiễm tối đa với loại thuốc Tuân thủ liệu pháp điều trị HCV theo định nghĩa nhận ≥ 80% pegylated IFN alfa theo kế hoạch liều lượng ribavirin nhận ≥ 80% thời gian điều trị, nhiên định nghĩa không phân biệt bỏ lỡ điều trị ngưng điều trị Phơi nhiễm IFN gần tối ưu chủ yếu ngưng điều trị sớm, bỏ lỡ vài liệu trình điều trị Ghi nhận cho thấy bác sĩ đối tượng điều trị đánh giá cao việc tuân thủ liệu pháp điều trị HCV Tuân thủ điều trị đầy đủ với tất thuốc kháng virus nên xem mục tiêu nhằm tối ưu hóa tỷ lệ SVR làm giảm nguy xuất kháng thuốc đặc hiệu +Bệnh nhân nhiễm đồng thời HCV HIV thường có đáp ứng điều trị so với bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc Tiến triển bệnh gan tăng dần bệnh nhân đồng nhiễm HCV-HIV, đặc biệt bệnh nhân với số lượng CD4+ thấp chức miễn dịch Vì lý này, điều trị liệu pháp kháng virus sớm nên xem xét bệnh nhân đồng nhiễm HCV-HIV Nếu bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch nặng nề, với CD4+ 75kg) Peginterferon alfa - 2b tỏ hiệu Peginterferon alfa 2a (52% 18%) Ngược lại số tác giả cho Peginterferon alfa-2a kết hợp Ribavirin cho SVR cao Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin, tác giả Antonio cộng cho thấy SVR nhóm 2a 68,8% nhóm 2b 54,4% Một nghiên cứu báo cáo vai trò mức độ liên quan đa hình di truyền IL-28B mô tả gần kết điều trị PegIFN RBV bệnh nhân nhiễm mạn tính với genotype HCV Nhóm nghiên cứu đánh giá tương tác yếu tố định di truyền đáp ứng điều trị bệnh nhân xem xét thay đổi thời gian điều trị dựa đáp ứng virus tuần điều trị Dữ liệu đa hình IL-28B có liên quan đến kết điều trị, mức độ yếu bệnh nhân châu Âu nhiễm genotype 2/3, so với quan sát ban đầu bệnh nhân Bắc Mỹ bị nhiễm HCV genotype (kiểu gen / 3: OR, 1,76; KTC 95%, 1,16–2,66; so với kiểu gen 1: OR, 5,2; KTC 95%, 4,1–6,714) Sự suy giảm mức độ đáp ứng chung phần lớn tỷ lệ RVR cao nhiều xảy bệnh nhân kiểu gen 2/3; Loại IL-28B không ảnh hưởng đến kết đạt đáp ứng virus nhanh Tác động biến thể di truyền bệnh nhân không đạt đáp ứng nhanh vào tuần thứ 4, lúc loại IL-28B có ảnh hưởng mạnh đến tỷ lệ đạt SVR Một điểm tương phản thứ hai nhóm kiểu gen Bắc Mỹ trước báo cáo diện alen đơn C ghi nhận để mang lại lợi ích 28 lâm sàng đáng kể Ngược lại, nhiễm HCV genotype 1, lợi ích lâm sàng bị hạn chế đồng hợp tử IL-28B CC Mặc dù mối liên hệ loại IL-28B tỷ lệ đạt SVR chung, khơng có mối liên quan đáng kể đa hình IL-28B tỷ lệ virus sau tuần, RVR cao bệnh nhân CC CT so với bệnh nhân TT Tuy nhiên, vào tuần thứ 8, tỷ lệ làm virus gặp cao bệnh nhân CC CT Điều giải thích đa hình IL-28B có liên quan đến động học virus mức độ khác nhau, tương tự quan sát kiểu gen 1, tỷ lệ tuần thứ khác biệt, có khác biệt đáng kể tuần Nghiên cứu không hỗ trợ để đánh giá thức vai trị loại IL-28B để đưa định việc lựa chọn bệnh nhân RVR 12 tuần điều trị Hướng dẫn áp dụng phương pháp cho bệnh nhân nhiễm HCV kiểu gen 2/3, đạt RVR tải lượng virus thấp Có thể giả định việc điều trị phù hợp cho bệnh nhân CC Mặc dù liệu thu phù hợp với nhóm bệnh nhân RVR có khả đạt tỷ lệ đáp ứng tương đương, khơng có khác biệt đáng kể nhóm điều trị 12 24 tuần khơng thể đưa kết luận chắn Vai trị tiềm cho kiểu gen IL-28B việc lựa chọn bệnh nhân không dùng RVR để điều trị 24 tuần tiêu chuẩn điều trị kéo dài cần nghiên cứu sâu để giải vấn đề Tóm lại, phát nhấn mạnh tầm quan trọng tương tác kiểu gen HCV yếu tố định di truyền việc tác động đến đáp ứng điều trị Các nghiên cứu biến đổi di truyền IL-28B có liên quan đến đáp ứng điều trị bệnh nhân bị nhiễm HCV kiểu gen 2/3 Hiệu ứng bị suy giảm so với báo cáo trước HCV kiểu gen 1, phù hợp với độ nhạy IFN công nhận kiểu gen này, cho thấy khác biệt khả tránh 29 đáp ứng miễn dịch kháng virus bẩm sinh có khả tồn kiểu gen kiểu gen 2/3 HCV Loại IL-28B đặc biệt quan trọng bệnh nhân không đạt RVR Vì cần nghiên cứu thêm nghiên cứu ngẫu nhiên tiềm để điều tra xem bệnh nhân khơng có RVR mang lại lợi ích kiểu gen không thuộc CC-ILB 28 từ thời gian điều trị kéo dài 30 KẾT LUẬN Bệnh nhân nhiễm HCV mang kiểu gen CC đồng hợp tử có khả đạt SVR cao Ngoài ra, bệnh nhân mang T / T (rs8099917) có hội cao RVR ... c? ??u vai trò kiểu gen IL28B số yếu tố đánh giá tiên lượng điều trị viêm gan virus C mạn tính theo ph? ?c đồ chuẩn’’ với m? ?c tiêu sau: Nghiên c? ?́u sự bô? ?c lộ kiểu gen IL28B ở bệnh nhân viêm gan. .. khoa h? ?c: PGS.TS Trần Ng? ?c Ánh Cho đề tài: “Nghiên c? ??u vai trò kiểu gen IL28B số yếu tố tiên lượng điều trị viêm gan virus C mạn tính theo ph? ?c đồ chuẩn ” Chuyên ngành : Nội tiêu hóa Mã số : 62720143... định kiểu gen, kiểu gen phụ HCV, chất biến đởi gen HCV C? ? kiểu gen HCV x? ?c định C? ?c kiểu gen phân bố kh? ?c tùy theo vùng địa lý tỷ lệ m? ?c kh? ?c tùy theo phân bố dịch tễ h? ?c Vi? ?c x? ?c định kiểu gen