CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN KHÁNG SINH PEPTID

I. ĐẠI CƯƠNG1. LỊCH SỬ Những năm đầu thế kỷ các nhà khoa học nhận thấy phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn ( thường rất độc). Năm 1913, tìm thấy phẩm azoic cryzoidin tác dụng diệt khuẩn, tương đối ít độc: Thêm nhóm –SO2NH2 => phẩm nhuộm bền ( gắn chặt vào protein). Vì vậy ta gắn thêm vào cryzoidin nhóm sulfamido cho một chất có tác dụng chống tụ cầu và liên cầu là prontosil: Là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Prontosil khó tan trong nước, thêm nhóm COOH tạo muối dễ tan: Rubiazol Prontosil có tác dụng tốt trên liên cầu trên invivo nhưng không có tác dụng trên invivo, khi vào cơ thể prontosil chuyển hóa thành chất có tác dụng kháng khuẩn. Phân tích công thức prontosil thấy là azoic được điều chế cách diazo hóa paminobenzensulfonamid ( sulfanilamid ) ngưng tụ với mphenylendiamin: Thay m phenylendiamin bằng các amin hoặc các phenol khác thu được các dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn nhưng khi thay sulfanilamid bằng các anilin khác nhau thu được các chất không có tác dụng kháng khuẩn. Có thể sulfanilamid cho thấy có tác dụng kháng khuẩn tốt. Kiểm tra nước tiểu người uống prontozin thấy có sulfanilamid dưới dạng acetyl hóa. Sulfanilamid thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử. Phát hiện prontosil và sulfanilamid mở ra kỷ nguyên mới trong hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn. Dựa cấu trúc sulfanilamid tổng hợp rất nhiều sulfamid (khoảng 40 loại làm thuốc ). Ưu điểm sulfamid :Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻCó tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyếtCác tác dụng phụ của sulfamid đã được khắc phục tốt.2. LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC HỌCCông thức chung sulfamid: 2.1 N ở vị trí 4 ( N4) Nhóm R1NH ở vị trí para với nhóm sulfamid mới có tác dụng N4 phải tự do là ở dạng NH2, thế trên NH2 đều mất tác dụng. Thực tế gặp nhiều sulfamid có nhóm thế trên NH2: Ftalazon không có tác dụng trên invitro nhưng khi vào cơ thể nhờ tác dụng một số men trong ruột và do vi khuẩn tiết ra ftalazon bị thủy phân giải phóng sulfathiazon có tác dụng ( chỉ tác dụng tại chổ và làm thuốc kháng khuẩn đường ruột). N4 phải gắn trực tiếp trên nhân thơm trừ sulfamilon: Thay nhóm NH2 bằng nhóm khác => không tác dụng kháng khuẩn. Một số dẫn chất sulfamid không có nhóm NH2 vẫn có tác dụng: Cloramin T Cloramin B Nhưng cơ chế tác động hoàn toàn khác sulfamid.2.2 Nhân benzen Thế nhân benzen bằng các nhân khác => giảm hoặc mất tác dụng nhưng có thể tạo ra tác động khác2.3 Nhóm sulfamid Thay nhóm sulfamid bằng nhóm khác => giảm hay mất tác dụng Thế H bằng nhóm thế khác => giảm tác dụng, thế bằng dị vòng => tác dụng tốt.Bảng 16.1 Một số sulfamid chính R1R2Tên quốc tếHNH2SulfanilamidH SulfapyridinH SulfathiazolH SulfadiazinH SulfamerazinH SulfadimerazinH SulfadimethoxinH SulfamethoxypyridazinH SulfadoxinH SulfamethoxazolHNHCOCH3SulfacetamidH Sulfaguanidin FtalylsulfathiazolHOOCCH2CH2CO Suxinyl sulfathiazol3. TÍNH CHẤTSulfamid:Ở dạng tinh thể trắng hoặc hơi vàng nhạt trừ prontosil, không mùi, vị đắng.Ít tan trong nước, benzen, cloroform. Tan trong alcol, glycerin, aceton.Là những chất lưỡng tính.Tan trong kiềm loãng ( tính acid): Là dẫn chất kim loại do thay thế nguyên tử H bằng kim loại vì nhóm –SO2 la,f tăng tính linh động của H. Ngoài Na có thể thay thế H bằng kim loại khác Cu, Co, Ag,…Tính base: có nhóm NH2 tự do nên các sulfamid cho muối với các acid.oPhản ứng đặc trưng:Đốt các sulfamid trong ống nghiệm cho những cặn có màu khác nhau.Nhân benzen cho các phản ứng thế có thể áp dụng định tính hay định lượng. Nhóm NH2 phản ứng với paminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu dùng để định tính và định lượng: Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa dùng để định tính và định lượng: 4. KIỂM NGHIỆMĐịnh tính Dùng tất cả các phản ứng trên ngoài ra có thể dùng phương pháp vật lý: sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại,…Định lượng Dùng phương pháp đo nitrit hoặc tạo màu với PDAB để so màu. Phương pháp acidbase. Sulfamid nhóm acid đủ mạnh để định lượng bằng NAOH 0,1N trong môi trường nước: sulfadiazin, sulfacetamid,… Đa số sulfamid là những acid yếu phải định lượng trong môi trường khan ( dung môi thường dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, chỉ thị xanh thymol) Nhóm NH2 có tính base yếu định lượng bằng HCLO4 trong acid acetic khan với chỉ thị tím tinh thể.5. TÁC DỤNG DƯỢC LÝ5.1 Dược động học Trừ sulfamid không hấp thu ua đường tiêu hóa và sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột: ftalazon, sulfaguanidin,… Đa số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột. 70% sulfamid hấp thu và tìm thấy trong nước tiểu. Cơ chế hấp thu chưa rõ. Sulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,…hấp thu qua đường ruột ít tác dụng phụ nhất. Được phân phối khắp các tế bào cơ thể, nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự. Có thể đi vào màng não. Khả năng thấm vào màng não khác nhau và phun thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não. Có thể đi qua nhau thai đến bào thai. Sulfamid thường xuất hiệm trong máu bào thai khoảng 3 giờ, đạt 5090% nồng độ trong huyết tương mẹ. Trong cơ thể tham gia các chuyển hóa:Gắn proteinAcetyl hóaLiên hợp glucuronic5.2 Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên vi khuẩn Gram(+) và Gram() : tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus),… Xạ khuẩn: Actinomyces Virus mắt hột Sulfamid không có tác dụng trên: M. Tubeculosis, M. Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… 5.3 Cơ chế tác động của Sulfamid 1938 sulfamid trên vết thương chưa rửa sạch thường mất tác dụng. Men bia, gan tụy,… cũng làm mất tác dụng sulfamid. 1940 Wood và Filder tách paminobenzoic (PAB) ức chế tác dụng sulfamid. Từ kết quả đưa ea thuyết đối kháng tương tranh: sulfamid và PAB cạnh tranh theo quy luật khối lượng, khi đưa sulfamid vào sẽ chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trình tổng hợp acid folic. Vi khuẩn không sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa và vi khuẩn bị tiêu diệt. Có hiện tượng đối kháng tương tranh vì cấu trúc sulfamid gần giống PAB: PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn: Sulfamid có tác dụng với enzym: Giải thích cơ chế không những của sulfamid có thể mở rộng cho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh.Giải thích nguyên nhân của sự tương kị dược lý giữa sulfamid và một số thuốc dẫn chất PAB, ví dụ thuốc tê loại procain: ProcainHệ quả: ra đời khái niệm các chất kháng vitamin hay các chất chống chuyển hóa, lưu ý là chất kháng acid folic. Acid folic tham gia vào tạo các scid nhân trong quá trình phân chia tế bào, tổng hợp chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic một chút. MetopterinHạn chế: Không giải thích sự đối kháng giữa sulfamid và 1 số chất không có cấu trúc giống sulfamid Ngoài tác dụng cạnh tranh với PAB các dị vòng ức chế một số men cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn  sulfamid có tác dụng chọn lọc trên các vi khuẩn. Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH của môi trường (khoảng 7):Sulfathiazon (pKa6,8) > sulfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5) Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn đến sự đề kháng. Sự đề kháng có thể xảy ra theo nhiều cách:Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn.Vi khuẩn sử dụng PAB hiệu quả hơn.Vi khuẩn tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh chuyển hóa kh sulfamid chiếm chổ PAB.Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chất không có tác dụng.5.4 Độc tính sulfamidTác dụng phụ khi sử dụng sulfamid:Rối loạn hệ thống tạo máuThậnPhản ứng tăng nhạy cảmII. MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNHDựa trên tác dụng chia 2 nhóm:•Sulfamid tác động toàn thân•Sulfamid tác động tại chổ Sulfamid tác động toàn thân hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, khuếch tán tốt tới các tổ chức cơ thể. Nhóm này chia ra:oSulfamid tác động nhanhoSulfamid tác động chậmoSulfamid tác động trung gian1. Sulfamid tác động nhanh Hấp thu nhanh và thải trừ nhanh nên phải uống nhiều lần trong ngày.SULFANILAMID C6H8N2O2STên khoa học: 4Aminobenzenesulfonamid, panilinesulfonamid; psulfamidoanilinTính chất•Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng.•Tan : glycerol, HCl, dung dịch KOH và NaOH. Không tan trong cloroform, ether, benzen.•Nhiệt độ nóng chảy: 164,5166,50C•Trung tính với giấy quỳ, pH : 5,86,1.•UV max: 255, 312nm.Chỉ định•Có tác dụng trên màng não cầu, liên cầu. Hiện nay ít dùng vì độc tính tương đối cao và bị acetyl hóa nhiều.•Chỉ được dùng làm nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác.Dạng dùng•Viên 0,5g•ống tiêm 5ml dung dịch 110Liều dùng•Uống 68gngàySULFASALAZIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG  BÁO CÁO HÓA DƯỢC Năm 2020  CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHỦ ĐỀ SINH PEPTID  KHÁNG 3:(PHẢN A CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN I ĐẠI CƯƠNG LỊCH SỬ - Những năm đầu kỷ nhà khoa học nhận thấy phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn ( thường độc) Năm 1913, tìm thấy phẩm azoic cryzoidin tác dụng diệt khuẩn, tương đối độc: - Thêm nhóm –SO2NH2 => phẩm nhuộm bền ( gắn chặt vào protein) Vì ta gắn thêm vào cryzoidin nhóm sulfamido cho chất có tác dụng chống tụ cầu liên cầu prontosil: - Là chất kháng khuẩn thu phương pháp tổng hợp toàn phần - Prontosil khó tan nước, thêm nhóm COOH tạo muối dễ tan: Rubiazol - Prontosil có tác dụng tốt liên cầu invivo khơng có tác dụng invivo, vào thể prontosil chuyển hóa thành chất có tác dụng kháng khuẩn Phân tích cơng thức prontosil thấy azoic điều chế cách diazo hóa p-aminobenzensulfonamid ( sulfanilamid ) ngưng tụ với mphenylendiamin: - Thay m- phenylendiamin amin phenol khác thu dẫn chất có tác dụng kháng khuẩn thay sulfanilamid anilin khác thu chất khơng có tác dụng kháng khuẩn Có thể sulfanilamid cho thấy có tác dụng kháng khuẩn tốt Kiểm tra nước tiểu người uống prontozin thấy có sulfanilamid dạng acetyl hóa - Sulfanilamid thành sulfamid lịch sử Phát prontosil sulfanilamid mở kỷ nguyên hóa trị liệu bệnh nhiễm khuẩn Dựa cấu trúc sulfanilamid tổng hợp nhiều sulfamid (khoảng 40 loại làm thuốc ) - Ưu điểm sulfamid :  Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻ  Có tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyết  Các tác dụng phụ sulfamid khắc phục tốt LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG DƯỢC HỌC Công thức chung sulfamid: 2.1 N vị trí ( N4) - Nhóm R1NH- vị trí para với nhóm sulfamid có tác dụng - N4 phải tự dạng NH2, NH2 tác dụng Thực tế gặp nhiều sulfamid có nhóm NH2: - Ftalazon khơng có tác dụng invitro vào thể nhờ tác dụng số men ruột vi khuẩn tiết ftalazon bị thủy phân giải phóng sulfathiazon có tác dụng ( tác dụng chổ làm thuốc kháng khuẩn đường ruột) - N4 phải gắn trực tiếp nhân thơm trừ sulfamilon: - Thay nhóm NH2 nhóm khác => khơng tác dụng kháng khuẩn - Một số dẫn chất sulfamid khơng có nhóm NH2 có tác dụng: Cloramin T Cloramin B Nhưng chế tác động hoàn toàn khác sulfamid 2.2 Nhân benzen - Thế nhân benzen nhân khác => giảm tác dụng tạo tác động khác 2.3 Nhóm sulfamid - Thay nhóm sulfamid nhóm khác => giảm hay tác dụng - Thế H nhóm khác => giảm tác dụng, dị vòng => tác dụng tốt Bảng 16.1 Một số sulfamid R1 H H H R2 NH2 Tên quốc tế Sulfanilamid Sulfapyridin Sulfathiazol H Sulfadiazin H Sulfamerazin H Sulfadimerazin H Sulfadimethoxin H Sulfamethoxypyridazi n H Sulfadoxin H Sulfamethoxazol H H -NHCOCH3 Sulfacetamid Sulfaguanidin Ftalylsulfathiazol HOOC-CH2-CH2CO- Suxinyl sulfathiazol TÍNH CHẤT Sulfamid:  Ở dạng tinh thể trắng vàng nhạt trừ prontosil, khơng mùi, vị đắng  Ít tan nước, benzen, cloroform Tan alcol, glycerin, aceton  Là chất lưỡng tính  Tan kiềm lỗng ( tính acid): - Là dẫn chất kim loại thay nguyên tử H kim loại nhóm –SO2 la,f tăng tính linh động H Ngồi Na thay H kim loại khác Cu, Co, Ag,…  Tính base: có nhóm NH2 tự nên sulfamid cho muối với acid o Phản ứng đặc trưng: Đốt sulfamid ống nghiệm cho cặn có màu khác Nhân benzen cho phản ứng áp dụng định tính hay định lượng - Nhóm NH2 phản ứng với p-aminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu dùng để định tính định lượng: - Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa dùng để định tính định lượng: KIỂM NGHIỆM Định tính - Dùng tất phản ứng ngồi dùng phương pháp vật lý: sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại,… Định lượng - Dùng phương pháp đo nitrit tạo màu với PDAB để so màu - Phương pháp acid-base Sulfamid nhóm acid đủ mạnh để định lượng NAOH 0,1N môi trường nước: sulfadiazin, sulfacetamid,… Đa số sulfamid acid yếu phải định lượng môi trường khan ( dung môi thường dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, thị xanh thymol) - Nhóm NH2 có tính base yếu định lượng HCLO4 acid acetic khan với thị tím tinh thể TÁC DỤNG DƯỢC LÝ 5.1 Dược động học - Trừ sulfamid không hấp thu ua đường tiêu hóa sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột: ftalazon, sulfaguanidin,… Đa số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột 70% sulfamid hấp thu tìm thấy nước tiểu Cơ chế hấp thu chưa rõ Sulfamid hấp thu qua dày, da, hô hấp,…hấp thu qua đường ruột tác dụng phụ - Được phân phối khắp tế bào thể, nhanh chóng vào màng phổi, hoạt dịch mắt dịch tương tự - Có thể vào màng não Khả thấm vào màng não khác phun thuộc vào nhiều yếu tố: mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương màng não - Có thể qua thai đến bào thai Sulfamid thường xuất hiệm máu bào thai khoảng giờ, đạt 50-90% nồng độ huyết tương mẹ - Trong thể tham gia chuyển hóa:  Gắn protein  Acetyl hóa  Liên hợp glucuronic 5.2 Phổ kháng khuẩn - Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng vi khuẩn Gram(+) Gram(-) : tụ cầu (Staphylococcus), liên cầu (Streptococcus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus),… - Xạ khuẩn: Actinomyces - Virus mắt hột - Sulfamid tác dụng trên: M Tubeculosis, M Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… 5.3 Cơ chế tác động Sulfamid - 1938 sulfamid vết thương chưa rửa thường tác dụng Men bia, gan tụy,… làm tác dụng sulfamid - 1940 Wood Filder tách p-aminobenzoic (PAB) ức chế tác dụng sulfamid Từ kết đưa ea thuyết đối kháng tương tranh: sulfamid PAB cạnh tranh theo quy luật khối lượng, đưa sulfamid vào chiếm lấy chỗ PAB trình tổng hợp acid folic Vi khuẩn không sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa vi khuẩn bị tiêu diệt Có tượng đối kháng tương tranh cấu trúc sulfamid gần giống PAB: PAB có tác dụng hoạt hóa số enzym cần thiết cho phát triển vi khuẩn: Sulfamid có tác dụng với enzym:  Giải thích chế khơng sulfamid mở rộng cho thuốc khác sở thuyết đối kháng tương tranh  Giải thích nguyên nhân tương kị dược lý sulfamid số thuốc dẫn chất PAB, ví dụ thuốc tê loại procain:  Thuốc diệt khuẩn có tác dụng chất mang ion làm thay đổi tính thấm cation qua màng tế bào vi khuẩn Gramicidin Công thức Phân tử lượng A1 C99H140H20O17 1882 A2 C100H142H20O17 1896 C1 C97H139H19O18 1859 C2 C98H141H19O18 1873 X L-Val L-Ile L-Val L-Ile Y L-Trp L-Trp L-Tyr L-Tyr 13.2 Trình tự acid amin phân tử gramicidin  Tyrothricin có tác dụng cầu khuẩn trực khuẩn gram dương số cầu khuẩn gram âm  Hiện dùng trị nhiễm trùng màng nhầy xoang miệng, họng, viêm họng amygdal, viêm lợi, lưỡi  Dạng dùng: viên ngậm VANCOMYCIN HYDROCLORID - Là phức hợp glycopeptid vòng với phân tử lượng khoảng 1448 Phân tử mang gốc đường disaccharid, thành phần carbohydrat khơng có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Vancomycin kết hợp chặt với phân tử acylD-alanyl-D-alanin, trạm cuối đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn, làm cho tế bào bị ly giải - Được sản xuất từ trình lên men vi khuẩn Nocardia orientalis Chất có thời gian sử dụng gần 40 năm thật trở nên có ý nghĩa điều trị nhiễm khuẩn vòng 10 năm gần Hiện dùng để điều trị trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus đề kháng methicillin dòng tụ cầu khác (Staphylococi negative coagulation) đa đề kháng - Vancomycin có quan tâm đặc biệt yếu tố sau:  Có gia tăng song song với tiến trị liệu nhiễm trùng mắc phải bệnh viện cầu khuẩn gram dương  Sự xuất cầu khuẩn gram dương đề kháng với kháng sinh đầu bảng số tụ cầu  Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa vancomycin kiến thức dược động học làm cho kháng sinh sử dụng dễ dàng - Sự không tinh khiết trình điều chế (những sản phẩm đồng lên men) có ảnh hưởng đến phần lớn dung nạp khơng tốt độc tính chúng Cấu trúc C66H75Cl2N9O24,HCl P.t.l: 1486 Tên khoa học (S)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[2-O-(3-amino-2,3,6-trideoxy-3-C-methyl-a-L-lyxo-hexo-pyranosyl)-ß-D-glucopyranosyl]oxy-3(carbamoylmethyl)-10,19-dichloro-2,3,4, 5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38atetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-[(2R)-4-methyl-2(methylamino)valeramido]-2,5,24,38,39pentaoxo-22H-8,11:18,21dietheno-23 ,36-(iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1-H,16H[1,6,9]-oxadiazacyclohexadecino-[4,5-m]-[10,2,16]benzoxadiazacyclotetracosin-26-carboxylic acid, monohydroclorid Điều chế  Có từ lên men Streptomyces orientalis Hiện việc tinh chế sắc ký lỏng cho phép có hoạt chất tinh khiết 92 % Nhưng mức độ tinh khiết tùy theo biệt dược thương mại Tính chất lý hóa  Vancomycin HCl: Bột trắng, không mùi, tan nước pH acid hay trung tính, khơng bền dung dịch kiềm  Phân tử mang tính base, điểm đẳng điện 8, kích ứng tĩnh mạch Đường tiêm bắp gây đau, khơng sử dụng người Tương kị vật lý (kết tủa, bất hoạt) tiêm truyền tĩnh mạch lúc với barbituric, natri bicarbonat, nồng độ cao heparin hydrocortison succinat, cloramphenicol, methicillin Kiểm nghiệm Định tính  Phương pháp sắc ký lỏng: so sánh thời gian lưu chất thử với thời gian lưu chất đối chiếu  Phản ứng ion ClThử tinh khiết  pH, hàm lượng thành phần vancomycin B, tạp chất liên quan, tro sulfat, kim loại nặng, độc tố vi khuẩn Định lượng  Phương pháp vi sinh vật  Phương pháp miễn dịch  Phương pháp HPLC Liên quan cấu trúc – tác động  Vancomycin có cấu trúc phức tạp, khối lượng phân tử khoảng 1450 Da, bao gồm heptapeptid thẳng Năm acid amin vị trí 2, 4, 6, chứa vòng thơm; acid amin acid amin béo: N-methyl leucin acid amino aspartic; disaccarid vị trí tạo thành từ phân tử glucose phân tử vancosamin  Hoạt tính chủ yếu phần peptid phân tử Sự kết hợp vancomycin với chất cần năm cầu hydrogen  Đường vancosamin can thiệp vào kết hợp với chất Cơ chế tác động  Vancomycin có chế tác động riêng biệt, mức độ quan trọng khác nhau, điều làm cho thuốc có tác dụng bảo vệ việc phát triển đề kháng  Cách tác động ức chế tổng hợp thành vi khuẩn gram dương giai đoạn nhân đôi  Hai chế tác động phụ khác gia tăng tính thấm màng tế bào ức chế tổng hợp acid ribonucleic  Kết vancomycin có tác động diệt khuẩn Phổ kháng khuẩn  Vancomycin có phổ kháng khuẩn hẹp, phần lớn giới hạn vi khuẩn gram dương Các vi khuẩn nhạy cảm với glycopeptid bao gồm:  Tụ cầu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase âm  Liên cầu: Streptococcus pyrogenes, S pneumoniae, S viridans, S bovis  Cầu khuẩn đường ruột: Enterococcus faecalis, E faecium  Các Corynebacterie gây bệnh: C diphtheriae  Các Clostridium: C difficile, C perfringens vi khuẩn kỵ khí gram dương khác Peptococcus, Peptostreptococcus Dược động học  Thực tế không hấp thu qua đường uống, dùng uống điều trị viêm ruột màng giả Clostridium difficile, viêm ruột tụ cầu Staphylococcus  Đường tiêm tĩnh mạch dùng điều trị nhiễm trùng vi khuẩn gram dương (đường tiêm bắp gây hoại tử)  Phân phối tốt vào hoạt dịch, dịch màng phổi, dịch màng tim dịch cổ trướng Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm màng não tuổi tác bệnh nhân Phân bố vào mô xương khơng có viêm trung bình trường hợp có diện viêm Tác dụng phụ  Với bào chế phẩm biến đổi tinh khiết hóa nên tác dụng phụ không đáng kể  Tác dụng phụ thường gặp nhất: viêm tĩnh mạch quan sát 13% bệnh nhân Độc tính tai hiếm, thường gặp bệnh nhân bị suy thận điều trị song song với kháng sinh gây độc tai khác, thường aminosid  Độc tính thận gây đơn trị với vancomycin hiếm, gia tăng đáng kể vancomycin dùng kết hợp với aminosid Chỉ định  Dùng điều trị:  Nhiễm trùng nặng Streptococcus aureus Streptococcus coagulase negative đề kháng methicillin nhiễm trùng nhạy cảm với methicillin bệnh nhân dị ứng với beta lactamin Trong hai trường hợp trên, vancomycin dùng đơn trị kết hợp, với aminosid, với rifampicin, với hai để có tác dụng đồng vận  Nhiễm trùng liên cầu (Streptococcus) nặng bệnh nhân dị ứng với beta lactamin, bao gồm viêm màng tim  Nhiễm trùng mầm gram dương đa đề kháng khác vài Corynebacterium đề kháng hay Pneumococcus đề kháng với penicillin  Viêm ruột Clostridium difficile  Ngồi cịn dùng để dự phịng ngăn ngừa viêm màng tim vi khuẩn bệnh nhân dị ứng với beta lactamin ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh nhân bị ung thư Dạng dùng- cách dùng  Tiêm tĩnh mạch 500 mg cách 1g cách 12 TEICOPLANIN Cấu trúc  Là phức hợp nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm phân tử Năm phân tử có cấu trúc chung heptapeptid, hai acid amin vị trí có cấu trúc vịng thơm (phenylglycin) tạo cho chúng cấu trúc vòng  Khung heptapeptid mang đường: manose acid amin 7, acetylglucosamin acid amin acyl-glucosamin acid amin Nhánh bên acyl-glucosamin acid béo cấu tạo từ 9-11 carbon, khác phân tử phân tử teicoplanin Điều chế  Teicoplanin có từ lên men Actinoplanes teichomyceticus Liên quan cấu trúc-tác động  Hai nguyên tử clor aglycol quan trọng tác dụng kháng khuẩn  Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn Tính chất lý hóa  Teicoplanin dạng bột trắng không mùi Đây acid yếu, điểm đẳng điện 5,1  Dung nạp tốt qua đường tĩnh mạch tiêm bắp (50-100 lần so vơí vancomycin) Phổ kháng khuẩn  Phổ kháng khuẩn teicoplanin tương tợ phổ kháng khuẩn vancomycin, diệt khuẩn đa số vi khuẩn gram dương, Staphylococcus trụ khuẩn Enterococcus Listeria  Kết hợp với aminosides, imipenem fosfomycin, teicoplanin thể tác động đồng vận in vitro Staphylococcus Streptococcus Chỉ định  Teicoplanin có nhiều ưu điểm vancomycin: thời gian bán hủy dài hơn; hấp thu tốt mơ mềm, đặc biệt xương; dùng đường tiêm bắp; độc tính tai thận vancomycin  Dùng trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương mô mềm, nhiễm trùng thẩm phân màng bụng  Dùng để dự phòng, đặc biệt trước phẫu thuật tim hay chỉnh để phịng ngừa nhiễm trùng viêm màng tim bệnh nhân có nguy  Trị liệu cơng 400 mg tiêm tĩnh mạch cách 12 2.2 Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất  Các peptid thuộc nhóm cịn xếp vào nhóm lipopeptid  Nhóm lipopeptid gồm kháng sinh cấu tạo chuỗi peptid liên kết với chuổi lipid  Có thể phân thành nhóm phụ sau:  Lipopeptid thẳng: amphomycin (dùng thú y)  Lipopeptid vịng: nhóm bao gồm nhiều phân tử dùng điều trị (polymyxin), số phân tử khác phát triển lâm sàng (daptomycin) 2.2.1 Giới thiệu chung polymyxin  Là decapeptid mà chuỗi acid béo gắn nhân peptid, ly trích vào năm 1947 từ lên men Bacillus polymixa Decapeptid mang tính base chứa vòng heptapeptid chuỗi thân dầu vị trí N tận cùng, gồm 8-9 nguyên tử carbon Các decapeptid chứa từ đến acid gamma diamino butyric (Dab)  Vòng heptapeptid gắn kết nhóm alpha amino carboxylic acid gamma diaminobutyric chuỗi acid béo  Có tất polymixin khác A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1 nghiên cứu Do độc tính cao nên sử dụng điều trị Polymixin B (B1 B2), polymycin E2 (Colistin) Polymyxin B sulfat Colistin  Các polymixin có phân tử lượng cao (#1150 Dalton) Các sulfat polymyxin B E muối có sau proton hóa nhóm amin L-Dab  Các polymyxin có dạng bột trắng, khơng mùi, vị đắng, háo ẩm bền tình trạng khơ Vài ion hóa trị (Co, Mg, Mn, Ca), acid mạnh, base mạnh bất hoạt polymyxin B sulfat  Sự proton hóa polymyxin dung dịch nước cho phép phân tử tác động chất tẩy rửa cation, giải thích chủ yếu phần độc tính  Methanesulfonat Na Polymyxin E điều chế từ sulfat colistin cách sulfat methyl hóa nhóm amin diện formaldehyd natribisulfit Tương kỵ lý hóa  Colistin bền dung dịch có pH từ 5,5-8 Polymixin B bền pH trung tính  Tương kỵ dung dịch với nhiều kháng sinh beta lactam, cloramphenicol, novobiocin, kanamycin….và với thuốc khác như: cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital… 2.2.2 Các polymyxin thông dụng POLYMYXIN B SULFAT Cấu trúc thành phần  Là hỗn hợp muối sulfat polypeptide, sinh q trình ni cấy vài dịng Paenibacillus polymyxa, thu từ phương pháp khác, với thành phần polymycin B1 Trong đó:  Hàm lượng tổng cộng B1, B2, B3 B1-I nhiều 80 % (tính chất khan)  Polymycin B3: không nhiều % (tính chất khơ)  Polymycin B1-I: khơng nhiều 15 % (tính chất khan) Polymycin R R’ X Công thức Phân tử lượng B1 B2 B3 B1-1 CH3 H CH3 CH3 CH3 CH3 H CH3 L-Leu L-Leu L-Leu L-Leu C56H98N16O13 C56H96N16O13 C56H96N16O13 C56H98N16O13 1204 1190 1190 1204 Tính chất  Bột màu trắng đến trắng, háo ẩm  Tan nước, tan alcol Kiểm nghiệm Định tính  Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn  Sắc ký lỏng hiệu cao (quá trình định lượng) so sánh chất đối chiếu  Phản ứng màu với thuốc thử dung dịch đồng (II) sulfat: màu tím-đỏ xuất  Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết  pH, suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Định lượng  Phương pháp sắc ký lỏng Phổ kháng khuẩn  Tất polymixin có phổ kháng khuẩn hoạt tính khác Chúng khơng có hoạt tính vi khuẩn gram dương  Tác động Enterobacterie như: E coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp, khơng hoạt tính Proteus spp, serratia marcescen  Có hoạt tính tốt P aeruginosae, Acinetobacter, H influenzae, bị bất hoạt Neisseria… bị Bacteroides fragilis đề kháng  Polymyxin B phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt Cơ chế tác động  Các polymyxin kết hợp lên phospholipid màng bào tương vi khuẩn làm rối loạn xếp lớp lipoprotein màng bào tương, dẫn đến thay đổi tính thấm chọn lọc qua màng, thành phần tế bào vi khuẩn bị tiêu diệt  Các polymyxin chất diệt khuẩn Dược động học  Khơng hấp thu qua ruột  Thuốc xâm nhập vào số mô thể: thận, tim, não, gan cơ, không vào dịch não tủy  Thời gian bán thải khoảng giờ, thay đổi đáng kể Khi thời gian bán thải kéo dài thuốc tích lũy dẫn đến gây độc  Thải trừ qua thận dạng có hoạt tính Khoảng 60 % liều uống tìm thấy nước tiểu Khi suy thận nên giảm liều dùng Chỉ định  Chỉ dùng thuốc khác khơng có hiệu Thuốc dùng trường hợp:  Viêm màng não nhiễm Pseudomonas aeruginosa H influenzae  Nhiễm trùng máu nhiễm Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae  Nhiễm trùng đường tiểu nặng Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas khác  Thuốc dùng phòng trị nhiễm trùng mắt nhiễm P aeruginosa, nhiễm trùng chỗ (thường kết hợp với neomyxin, gramicidin bacitracin) Đường dùng - liều lượng  Polymycin B có độc tính cao colistin nên chủ yếu dùng chỗ: dung dịch 0,1-1 % bôi da, dung dịch nhỏ tai (màng nhĩ lành lặn), nhỏ mắt %, dung dịch bơm rửa màng phổi, ổ khớp nhiễm trùng Tác dụng phụ  Thường gặp viêm thận ống-mô kẽ (biểu tiểu albumin, hồng cầu, bạch cầu), tình trạng viêm thận ngừng thuốc kịp thời  Các tai biến thần kinh xuất dùng thuốc liều người suy thận tích tụ thuốc Các triệu chứng thường găp tê đầu chi, tê vùng quanh miệng, chóng mặt, buồn nơn, rối loạn tri giác, nhược toàn thân kèm theo phản xạ gân xương, nặng ngưng hơ hấp COLISTIN SULFAT Cấu trúc thành phần  Là hỗn hợp muối sulfat polypeptid, sinh q trình ni cấy vài dịng Bacillus polymyxa var colustinus, thu từ phương pháp khác Trong đó:  Hàm lượng tổng cộng E1, E2, E3 E1-I VÀ E1-7MOA: nhiều 77 % (tính chất khan)  Colistin E1-l: khơng nhiều 10 % (tính chất khô)  Colistin E1-7MOA: không nhiều 10 % (tính chất khan)  Colistin E3: khơng nhiều 10 % (tính chất khan) Tính chất  Bột màu trắng đến trắng, hút ẩm mạnh  Tan nước, tan alcol, thực tế không tan aceton Kiểm nghiệm Định tính  Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn  Sắc ký lỏng hiệu cao (quá trình định lượng) so sánh chất đối chiếu  Phản ứng màu với thuốc thử dung dịch đồng (II) sulfat: màu tím- đỏ xuất  Phản ứng với dung dịch iod: không màu iod  Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết  pH, suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat, sulfat, chí nhiệt tố Định lượng  Phương pháp sắc ký lỏng Tác động dược lý  Phổ kháng khuẩn, chế tác động, dược động học, định: xem polymycin B Liều lượng-cách dùng  Colistin dùng qua đường tiêm bắp tĩnh mạch (pha loãng truyền tĩnh mạch vòng giờ) với liều 50 000 IU/kg/ngày chia 2-3 lần  Dùng đường uống với liều 100 000-150 000 IU/kg/ngày người lớn (250 000 IU/kg/ngày trẻ em) chia 3-4 lần điều trị nhiễm trùng đường ruột THE END ... CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHỦ ĐỀ SINH PEPTID  KHÁNG 3:(PHẢN A CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN I ĐẠI CƯƠNG LỊCH SỬ - Những năm đầu kỷ nhà khoa học nhận thấy phẩm nhuộm có tác dụng kháng khuẩn (... thích hợp CÁC KHÁNG SINH PEPTID THƠNG DỤNG  Căn vào vị trí tác động chia thành nhóm:  Kháng sinh peptid tác động lên thành tế bào  Kháng sinh petid tác động lên màng sinh chất 2.1 Nhóm peptid. .. mg tiêm tĩnh mạch cách 12 2.2 Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất  Các peptid thuộc nhóm cịn xếp vào nhóm lipopeptid  Nhóm lipopeptid gồm kháng sinh cấu tạo chuỗi peptid liên kết