BÁO CÁO CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN KHÁNG SINH PEPTID

1/ Dược động học -Trừ một số sulfamid không hấp thu qua đường tiêu hóa và được sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột (như ftalazon, sulfaguanidin,…), đa số các sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột. Khoảng 70% sulfamid được hấp thu và tìm thấy trong nước tiểu sau 30 phút. Cơ chế của sự hấp thu chưa rõ. Ngoài ruột sulfamid có thể hấp thu qua dạ dày, da, hô hấp,… nhưng hấp thu qua đường ruột là ít tác dụng phụ nhất. -Sulfamid được phân phối khắp các tế bào của cơ thể, nhanh chóng đi vào màng phổi, hoạt dịch mắt và các dịch tương tự. -Sulfamid có thể đi vào màng não. Khả năng thấm vào màng não của các sulfamid rất khác nhau và phụ thuộc vào nhiều yếu tố như mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương của màng não. Thí dụ: sulfadiazin vào màng não 17% trên người thường nhưng trên người bị viêm não có thể tới 66%. Cơ chế hấp thu cũng chưa rõ. -Ngoài ra, sulfamid còn có thể đi qua nhau thai đến bào thai. Sulfamid thường xuất hiện trong máu bào thai sau khoảng 3 giờ và đạt từ 50-90% nồng độ trong huyết tương mẹ. Trong cơ thể sulfamid có thể tham gia một số chuyển hóa sau: + Gắn protein: Nói chung tất cả sulfamid vào máu đều gắn với protein nhưng ở những mức độ khác nhau tùy thuộc tính thấm nước, pKa của thuốc (pKa càng cao thì khả năng gắn protein càng thấp). Khi gắn với protein thuốc mất tác dụng, tuy nhiên thuốc sẽ được giải phóng dần dần nên về mặt lý thuyết dạng liên hợp với protein có thể coi như là một cái kho ngăn cản sự tăng đột ngột sulfamid trong huyết tương và có tác dụng kéo dài tác dụng thuốc. + Acetyl hóa: Quá trình acetyl hóa sulfamid xảy ra ở gan với mức độ khác nhau tùy vào mỗi loại sulfamid và tùy vào cơ thể mỗi người. Các dẫn chất acetyl hóa không có tác dụng, hơn nữa những dẫn chất này thường khó tan, dễ gây kết tinh ở thận. Tuy nhiên hiện nay vấn đề này không còn nghiêm trọng vì người ta đã tạo ra nhiều sulfamid ít acetyl hóa thấp (sulfamethoxypiridazin acetyl hóa 10%), hoặc có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan (sulfadiazin). + Liên hợp glucuronic: Ở gan các sulfamid có thể liên hợp với các acid glucuronic. Các dẫn chất liên hợp này vẫn còn tác dụng và dễ tan nên những sulfamid liên hợp glucuronic thường được dùng làm thuốc kháng khuẩn đường tiêu. -Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiểu dưới dạng tự do, acetyl hóa, hay liên hợp glucuronic. Độ tan sulfamid ảnh hưởng đến việc thải trừ. Dạng acetyl hóa dễ kết tinh ở thận. Độ tan acetyl sulfamid tăng khi pH nước tiểu kiềm, bởi vậy nên khi dùng sulfamid nên uống nhiều nước và uống kèm NaHCO3. 2/ Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) như: tụ cầu (Staphylococus), liên cầu (Streptococus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực khuẩn lỵ (Shigella), thương hàn (Samonella), E.Coli,… -Xạ khuẩn: Actinomyces. -Virus mắt hột. Sulfamid không có tác dụng trên: M. Tubeculosis, M. Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… c) Cơ chế tác động của sulfamid 1938, người ta thấy khi sử dụng sulfamid trên những vết thương chưa rửa sạch thường mất tác dụng, sau này người ta còn thấy men bia, gan tụy,… cũng làm mất tác dụng sulfamid. 1940, Wood và Filder đã tách ra một chất là p-aminobenzoic (PAB) có tác dụng ức chế tác dụng sulfamid. PAB là thành phần cấu tạo của acid folic, rất cần cho sự phát triển của tế bào vi khuẩn, thiếu PAB vi khuẩn không thể nhân đôi. Từ kết quả này Wood- Fild đưa ra thuyết đối kháng tương tranh. Nội dung của thuyết này là: sulfamid và PAB cạnh tranh nhau theo qui luật khối lượng. Theo Wood, khi đưa sulfamid vào nó sẽ nó chiếm lấy chỗ của PAB trong quá trình tổng hợp acid folic. Vi khuẩn không thể sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa và kết quả vi khuẩn sẽ bị tiêu diệt. Sở dĩ có hiện tượng đối kháng tương tranh là vì cấu trúc sulfamid gần giống cấu trúc PAB: PAB Sulfamid -Theo các tác giả Liên Xô (cũ) thì PAB không phải là yếu tố phát triển trực tiếp của vi khuẩn. PAB có tác dụng hoạt hóa một số enzym cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn: PAB + enzym không hoạt ↔ enzym hoạt. -Do cấu trúc tương tự nên sulfamid cũng có tác dụng với enzym: SULFAMID + enzym ↔ phức không có tác dụng. -Tuy chỉ là giả thiết nhưng cho đến nay vẫn chưa có thuyết khác có thể thay thế. Nó giải thích cơ chế không những của các sulfamid mà có thể mở rộng cho các thuốc khác trên cơ sở thuyết đối kháng tương tranh và giải thích nguyên nhân có sự tương kị về dược lý giữa sulfamid và một số thuốc dẫn chất PAB, thí dụ các thuốc tê loại procain: -Hệ quả của giả thuyết Wood là ra đời một khái niệm về các chất kháng vitamin hay rộng hơn là các chất chống chuyển hóa. Đáng lưu ý là các chất kháng acid folic (vitamin Bc). Acid folic tham gia vào tạo các acid nhân trong quá trình phân chia tế bào nên người ta tổng hợp những chất kháng acid folic bằng cách thay đổi cấu trúc acid folic. -Tuy nhiên thuyết trên cũng có nhiều hạn chế: + Không giải thích được sự đối kháng giữa sulfamid với một số chất không có cấu trúc giống sulfamid: + Thuyết trên quá đơn giản trong khi quá trình chuyển hóa trong vi khuẩn rất phức tạp và không chỉ có thay thế PAB là có thể hoàn toàn ức chế việc chuyển hóa. Nếu có thể thì có lẽ tác dụng của các loại sulfamid không khác nhau mấy. Nhưng thực tế tác dụng của các sulfamid khác nhau, thí dụ các sulfamid có dị vòng tác dụng tốt hơn các sulfamid mạch thẳng. Theo một số tác giả ngoài tác dụng cạnh tranh với PAB, các dị vòng còn ức chế một số men cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn, vì vậy sulfamid có tác dụng chọn lọc trên một số vi khuẩn. -Chúng ta cũng cần chú ý rằng sulfamid chỉ tác động trên những vi khuẩn tự tổng hợp lấy acid folic, còn những vi khuẩn không tự tổng hợp acid folic hoặc có khả năng lấy acid folic từ môi trường thì không chịu tác động bởi sulfamid. Điều này giải thích vì sao tế bào của người không bị sulfamid tác động. -Tác dụng ức chế vi khuẩn đạt mức tối đa khi pKa của sulfamid gần với pH của môi trường (khoảng 7), thí dụ: Sulfathiazon (pKa= 6,8) > Sunfadiazin (6,4) > sulfanilamid (10,5) -Một phân tử PAB có thể ức chế tác dụng nhiều phân tử sulfamid, vì vậy muốn sulfamid thay thế được PAB phải dùng một liều có khả năng đẩy được PAB theo qui luật tác dụng khối lượng. Nên cần khởi đầu bằng một liều tấn công, sau đó dùng sulfamid với liều ít hơn nhưng đảm bảo giữ được thường xuyên nồng độ có hiệu quả. -Sự đề kháng sulfamid: Khi sử dụng sulfamid nhiều có thể dẫn tới sự đề kháng, có thể xảy ra theo nhiều cách: + Vi khuẩn tạo ra nhiều PAB hơn. + Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu quả hơn. + Vi khuẩn có thể tự thích ứng với hoàn cảnh mới như tìm cách giải quyết con đường sinh chuyển hóa khi sulfamid chiếm chỗ PAB. + Làm mất tác dụng sulfamid bằng cách kết hợp với sulfamid thành chất không có tác dụng. 4/ Độc tính sulfamid Tác dụng phụ khi sử dụng sulfamid là khoảng 5% khác nhau đối với mỗi cá thể và đối với mỗi loại sulfamid. -Rối loạn hệ thống tọa máu: Cơ chết tác động rất khác nhau, có trường hợp là do hiện tượng mẫn cảm, trường hợp khác là do sự tan huyết liên quan tới sự hoạt hóa glucose- 6 phosphat dehydrogenase. Phản ứng này không phụ thuộc vào nồng độ sulfamid mà vào từng cá thể và từng sắc dân, thường xảy ra trong tuần đầu dùng thuốc. Triệu chứng có thể là: buồn nôn, sốt, chóng mặt, vàng da, xanh xao, trong trường hợp nặng có thể là thiếu máu bất sản. Một số trường hợp có thể tím tái do tạo methemoglobin. -Thận: đây là tác dụng không mong muốn thường gặp nhất khi dùng sulfamid. Sulfamid có thể kết tinh ở thận gây tổn thương tận, viêm thận, sỏi thận, đái ra máu. Nhược điểm này đã được khắc phục dần do tìm được những sulfamid ít acetyl hóa, ít kết tinh,… -Phản ứng tăng nhạy cảm: Phản ứng này rất khác nhau đối với từng sulfamid và với từng người, thường hay xuất hiện khi dùng sulfamid có tác dụng chậm. Triệu chứng có thể là nổi ban đỏ, xuất huyết,… Khi dùng ngoài có thể gây nám da do kích thích sự nhạy cảm của da với tia tử ngoại. B.MỘT SỐ SULFAMID KHÁNG KHUẨN CHÍNH Dựa trên tác dụng có thể chia các sulfamid thành 2 nhóm: -Sulfamid tác động toàn thân: hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán tốt tới các tổ chức trong cơ thể (gồm 3 loại: tác động nhanh, tác động chậm và tác động trung gian). -Sulfamid tác động tại chỗ I.Sulfamid tác động nhanh 1/ SULFANILAMID: C6H8N2O2S P. t. l: 172, 2. Tên khoa học: 4- Aminobenzenesulfonamid, p- anilinesulfonamid; p- sulfamidoanilin. Tính chất -Bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng. 1 g tan trong 37 ml alcol; 5 ml aceton, 2 ml nước sôi. Tan trong glycerol, HCl, KOH và NaOH. Không tan trong cloroform, ether, benzene. -Nhiệt độ nóng chảy 164,5- 166,5 ºC. -Trung tính với giấy quỳ, pH (0.5% trong nước): 5,8- 6,1. - UV max: 255; 312nm. Chỉ định Là sulfamid đầu tiên trong lịch sử, trước kia được xem là thần dược vì có tác dụng lên màng não cầu, hiện nay ít dùng vì độc tính tương đối cao và bị acetyl hóa nhiều (80%) nên chỉ dung làm nguyên liệu tổng hợp sulfamid khác. Dạng dùng: Viên 0,5 g; Ống tiêm (Deseptyl) 5 ml dung duijch 1/ 10. Liều dùng: uống 6- 8 g/ ngày. 2/ SULFASALAZIN: C18H14N4O5S. P. t. l: 398, 40.. Tên khoa học: acid 2- hydroxyl- 5- {4- [(pyridine- 2- yl) amino] sulphonyl] phenyl] azo] benzoic. Tính chất Bột mịn màu vàng sáng hay vàng nâu không tan trong nước, methylene clorid rất ít tan trong ethanol, tan trong dung dịch hydroxyd kiềm loãng. Kiểm nghiệm Định tính: phổ IR. Thử tinh khiết: -Tạp chất liên quan: sắc ký lỏng. -Salicylic acid và sulfapyridin: sắc ký lỏng.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG BÁO CÁO CÁC SULFAMID KHÁNG KHUẨN KHÁNG SINH PEPTID MÔN: HÓA DƯỢC Cần Thơ 2020  * A ĐẠI CƯƠNG I Lịch sử Các nhà khoa học nhận phẩm nhuộm có tính kháng khuẩn, sở thuốc nhuộm năm 1913, người ta tìm thấy phẩm azoic cryzoidin có tác dụng diệt khuẩn tương đối độc Đồng thời thêm nhóm -SO 2NH2 phẩm nhuộm thường bền (vì gắn chặt vào protein), người ta gắn thêm vào phân tử cryzoidin nhóm sulfamido cho chất có tác dụng chống tụ cầu liên cầu prontosil Đây chất kháng khuẩn thu từ phương pháp tổng hợp tồn phần, khó tan nước nên thêm vào nhóm –COOH tạo muối dễ tan 1935, Domagk, Trefouel, Levaditi nhận thấy prontosil có tác dụng tốt invivo không invitro, vào thể prontosil chuyển hóa thành chất khác có tác dụng kháng khuẩn Khi phân tích cơng thức, ta thấy azoic điều chế cách diazo hóa p-aminobenzensulfomid (sulfanilamid) ngưng tụ với m-phenylendiamin Sulfanilamid trở thành sulfamid lịch sử, việc phát prontosil sulfanilamid mở kỷ nguyên cho việc hóa trị liệu bệnh nhiễm khuẩn Ưu điểm Sulfamid: - Có thể sản xuất lớn, giá thành rẻ - Nhiều sulfamid có tác dụng khác: lợi tiểu, hạ đường huyết, - Các tác dụng phụ khác sulfamid khắc phục tốt II Liên quan cấu trúc tác động dược lực Công thức chung: 1/ N vị trí (N4) - Nhóm R1NH- phải vị trí para với nhóm sulfamid có tác dụng, dạng NH2 tác dụng, có nhiều sulfamid có nhóm NH2 Ví dụ Ftalazon khơng có tác dụng invitro vào thể nhờ tác dụng số men ruột vi khuẩn tiết thủy phân giải phóng sulfathiazon, ftalazon có tác dụng chỗ dùng làm thuốc kháng khuẩn đường ruột Ftalazon - N4 phải gắn trực tiếp nhân thơm trừ trường hợp sulfamilon - Thay nhóm NH2 nhóm khác khơng có tác dụng kháng khuẩn - Một số dẫn chất sulfamid khơng có nhóm NH2 có tác dụng (như cloramin T cloramin B) với chế tác dụng khác sulfamid 2/ Nhân benzen Thay nhân benzen nhân khác nhân làm giảm tác dụng, tạo tác động khác 3/ Nhóm sulfamid - Thay nhóm sulfamid nhóm khác làm giảm tác dụng - Thế H dị vòng cho tác dụng tốt nhóm khác * Một số Sulfamid chính: R1 R2 Tên quốc tế H NH2 Sulfanilamid H Sulfapyridin H Sulfathiazol H Sulfadiazin H Sulfamerazin H Sulfadimerazin H Sulfadimethoxin H Sulfamethoxypyridazin H Sulfadoxin H Sulfamethoxazol H H -NHCOCH3 Sulfacetamid Sulfaguanidin Ftalysulfathiazol HOOC-CH2-CH2-CO- Suxinyl Sulfathiazol III Tính chất - Các sulfamid thường dạng tinh thể trắng vàng nhạt (trừ prontosil) - Không mùi, vị đắng - Ít tan nước, benzen, cloroform - Tan alcol, glycerin, aceton - Là chất lưỡng tính + Tính acid: tan kiềm lỗng Đây khơng phải muối mà dẫn chất kim loại thay ngun tử H kim loại nhóm –SO2 làm tăng tính linh động H Ngồi Na thay H kim loại khác: Cu, Co, Ag,… + Tính base: Cho muối với acid (có nhóm NH2 tự do) - Các phản ứng đặc trưng: + Khi đốt sulfamid ống nghiệm cho cặn có màu khác + Nhóm NH2 phản ứng với p-aminobenzaldehyd (PDAB) cho sản phẩm có màu nhân benzen cho phản ứng nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa áp dụng định tính hay định lượng IV Kiểm nghiệm Định tính: Có thể dùng tất phản ứng để định tính ngồi dùng phương pháp vật lý sắc ký, phổ hồng ngoại, tử ngoại,… Định lượng: Có nhiều phương pháp định lượng sulfamid: - Trên nhóm NH2: phương pháp đo nitrit phương pháp tạo màu với PDAB để so màu phương pháp acid-base Một số sulfamid nhóm acid đủ mạnh để định lượng NaOH 0,1N môi trường nước sulfadiazin, sulfacetamid, đa số sulfamid acid yếu nên phải định lượng môi trường khan Dung môi thường dùng dimethylformamid, chất chuẩn độ natrimethylat, thị xanh thymol - Nhóm NH2 có tính chất base yếu định lượng HClO4 acid acetic khan với thị tím tinh thể - Nhiều sulfamid cho tủa với Ag nên áp dụng để định lượng V Tác dụng dược lý 1/ Dược động học - Trừ số sulfamid khơng hấp thu qua đường tiêu hóa sử dụng trị nhiễm khuẩn đường ruột (như ftalazon, sulfaguanidin,…), đa số sulfamid hấp thu nhanh qua đường ruột Khoảng 70% sulfamid hấp thu tìm thấy nước tiểu sau 30 phút Cơ chế hấp thu chưa rõ Ngồi ruột sulfamid hấp thu qua dày, da, hô hấp,… hấp thu qua đường ruột tác dụng phụ - Sulfamid phân phối khắp tế bào thể, nhanh chóng vào màng phổi, hoạt dịch mắt dịch tương tự - Sulfamid vào màng não Khả thấm vào màng não sulfamid khác phụ thuộc vào nhiều yếu tố mức độ gắn protein, mức độ acetyl hóa, mức độ tổn thương màng não Thí dụ: sulfadiazin vào màng não 17% người thường người bị viêm não tới 66% Cơ chế hấp thu chưa rõ - Ngồi ra, sulfamid cịn qua thai đến bào thai Sulfamid thường xuất máu bào thai sau khoảng đạt từ 50-90% nồng độ huyết tương mẹ Trong thể sulfamid tham gia số chuyển hóa sau: + Gắn protein: Nói chung tất sulfamid vào máu gắn với protein mức độ khác tùy thuộc tính thấm nước, pKa thuốc (pKa cao khả gắn protein thấp) Khi gắn với protein thuốc tác dụng, nhiên thuốc giải phóng nên mặt lý thuyết dạng liên hợp với protein coi kho ngăn cản tăng đột ngột sulfamid huyết tương có tác dụng kéo dài tác dụng thuốc + Acetyl hóa: Q trình acetyl hóa sulfamid xảy gan với mức độ khác tùy vào loại sulfamid tùy vào thể người Các dẫn chất acetyl hóa khơng có tác dụng, dẫn chất thường khó tan, dễ gây kết tinh thận Tuy nhiên vấn đề khơng cịn nghiêm trọng người ta tạo nhiều sulfamid acetyl hóa thấp (sulfamethoxypiridazin acetyl hóa 10%), có dẫn chất acetyl hóa tương đối dễ tan (sulfadiazin) + Liên hợp glucuronic: Ở gan sulfamid liên hợp với acid glucuronic Các dẫn chất liên hợp tác dụng dễ tan nên sulfamid liên hợp glucuronic thường dùng làm thuốc kháng khuẩn đường tiêu - Sulfamid thải trừ chủ yếu qua đường tiểu dạng tự do, acetyl hóa, hay liên hợp glucuronic Độ tan sulfamid ảnh hưởng đến việc thải trừ Dạng acetyl hóa dễ kết tinh thận Độ tan acetyl sulfamid tăng pH nước tiểu kiềm, nên dùng sulfamid nên uống nhiều nước uống kèm NaHCO3 2/ Phổ kháng khuẩn Sulfamid có phổ kháng khuẩn rộng: tác dụng vi khuẩn Gram (+) Gram (-) như: tụ cầu (Staphylococus), liên cầu (Streptococus), phế cầu (Pneumococcus), màng não cầu (Menigococcus), lậu cầu (Gonococcus), trực khuẩn lỵ (Shigella), thương hàn (Samonella), E.Coli,… - Xạ khuẩn: Actinomyces - Virus mắt hột Sulfamid khơng có tác dụng trên: M Tubeculosis, M Leprea, Ricketsia, Plasmodia, nấm,… c) Cơ chế tác động sulfamid 1938, người ta thấy sử dụng sulfamid vết thương chưa rửa thường tác dụng, sau người ta thấy men bia, gan tụy,… làm tác dụng sulfamid 1940, Wood Filder tách chất p-aminobenzoic (PAB) có tác dụng ức chế tác dụng sulfamid PAB thành phần cấu tạo acid folic, cần cho phát triển tế bào vi khuẩn, thiếu PAB vi khuẩn nhân đôi Từ kết Wood- Fild đưa thuyết đối kháng tương tranh Nội dung thuyết là: sulfamid PAB cạnh tranh theo qui luật khối lượng Theo Wood, đưa sulfamid vào chiếm lấy chỗ PAB trình tổng hợp acid folic Vi khuẩn sử dụng sulfamid dẫn đến rối loạn chuyển hóa kết vi khuẩn bị tiêu diệt Sở dĩ có tượng đối kháng tương tranh cấu trúc sulfamid gần giống cấu trúc PAB: 2.3 10-10 6.7 10-10 PAB Sulfamid 2.4 10-10 6.9 10-10 - Theo tác giả Liên Xơ (cũ) PAB yếu tố phát triển trực tiếp vi khuẩn PAB có tác dụng hoạt hóa số enzym cần thiết cho phát triển vi khuẩn: PAB + enzym không hoạt ↔ enzym hoạt - Do cấu trúc tương tự nên sulfamid có tác dụng với enzym: SULFAMID + enzym ↔ phức khơng có tác dụng - Tuy giả thiết chưa có thuyết khác thay Nó giải thích chế khơng sulfamid mà mở rộng cho thuốc khác sở thuyết đối kháng tương tranh giải thích ngun nhân có tương kị dược lý sulfamid số thuốc dẫn chất PAB, thí dụ thuốc tê loại procain: - Hệ giả thuyết Wood đời khái niệm chất kháng vitamin hay rộng chất chống chuyển hóa Đáng lưu ý chất kháng acid folic (vitamin Bc) Acid folic tham gia vào tạo acid nhân Tyrocidin Công thức phân tử Phân tử lượng C66H88N13O13 A 1271 C H N O B 66 89 14 13 1311 C70H90N16O13 C 1350 C71H91N16O12 D 1373 C66H88N13O12 E 1255 X L-Phe L- Trp L- Trp L- Trp L-Phe Y D-Phe D-Phe D- Trp D- Trp D-Phe Z L-Tyr L-Tyr L-Tyr L-Trp LPhe Trình tự acid amin phân tử tyrocidin 2.2 Gramicidin - Gramicin A ly trích lần từ hỗn hợp chất kháng khuẩn sinh bỡi trực khuẩn Bacillus brevis Gramicidin A polypeptide mạch thắng có 15 acid amin , dạng D - dạng L - thay đổi chuỗi cấu tạo - Gramicidin dùng Tác động chủ yếu vi khuẩn gram dương - Thuốc diệt khuẩn có tác dụng chất mang ion làm thay đổi tính thấm cation qua màng tế bào vi khuẩn - Có tác dụng cầu khuẩn gram dương số cầu khuẩn gram âm - Hiện dùng điều trị nhiễm trùng màng nhầy xoang miệng, họng, viêm họng amygdal, viêm lợi,… - Dạng dùng: viêm ngậm,… Gramicidin A1 A2 C1 C2 Công thức phân tử C99H140N20O17 C100H142N20O17 C97H139N19O18 C98H141N19O18 Phân tử lượng X Y 1882 1896 1859 1873 L-Val L-Ile L-Val L-Ile L-Trp L-Trp L-Tyr L-Tyr trình tự acid amin phân tử gramicidin 3/ VANCOMYCIN HYDROCLORID - Vancomycin phức hợp glycopeptid vòng với phân tử lượng khoảng 1448 phân tử mang gốc đường disaccharid , thành phần arbohydrat khơng có ảnh hưởng đến tác dụng thuốc Vancomycin kết hợp chặt với phân tử acy ] - D - alanyl - D - alanin , trạm cuối đơn vị cấu tạo nên thành tế bào vi khuẩn , làm cho tế bào bị ly giải - Vancomycin sản xuất từ trình lên men vi khuẩn Nocardia orientalis Chất có thời gian sử dụng gần 40 năm thật trở nên có ý nghĩa điều trị nhiễm khuẩn vòng 10 năm gần Hiện thuốc dùng để điều trị trường hợp nhiễm khuẩn Staphylococcus aureus đề kháng methicillin dòng tụ cầu khác ( Staphylococi negative coagulation ) đề kháng Vancomycin có quan tâm đặc biệt yếu tố sau : +Có gia tăng song song với tiến trị liệu nhiễm trùng mắc phải bệnh viện cấu khuẩn gram dương +Sự xuất cầu khuẩn gram dương đề kháng với kháng sinh đầu bảng số tụ cầu +Sự cải thiện tiến trình tinh khiết hóa vancomycin kiến thức dược động học làm cho kháng sinh sử dụng dễ dàng - Sự không tinh khiết trình điều chế (những sản phẩm đồng lên men) có ảnh hưởng đến phần lớn dung nạp khơng tốt độc tính chúng Cấu trúc Tên khoa học (S)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[2-O-(3-amino-2,3,6-tri-deoxy-3-C-methyl L- lyxo-hexo-pyranosyl) D-glucopyranosyl]oxy-3(carbamoylmethyl)-10,19-dichloro-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38atetradecahydro-7,22,28,30,32-pentahydroxy-6-[(2R)-4-methyl-2(methylamino)valeramido]-2,5,24,38,39-pentaoxo-22H-8,11:18,21dietheno-23,36-iminomethano)-13,16:31,35-dimetheno-1-H,16H-[1,6,9]oxadiazacyclohexadecino-[4,5-m]-[10,2,16]benzoxadiazacyclotetracosin-26-carboxylic acid,monohydroclorid Điều chế Vancomycin có từ lên men Streptomyces orientalis Hiện việc tinh chế sắc ký lỏng cho phép có hoạt chất tinh khiết 92 % Nhưng mức độ tinh khiết tùy theo biệt dược thương mại Tính chất lý hóa - Vancomycin HCl : Bột trắng , không mùi , tan nước pH acid hay trung tính , không bền dung dịch kiềm - Phân tử mang tính base , điểm đẳng điện , kích ứng tĩnh mạch Đường tiêm bắp gây đau , không sử dụng người Tương kị vật lý ( kết tủa , bất hoạt ) tiêm truyền tĩnh mạch lúc với barbituric , natri bicarbonat , nồng độ cao heparin hydrocortison succinat , cloramphenicol , methicillin Kiếm nghiệm Định tính - Phương pháp sắc ký lỏng : so sánh thời gian lưu chất thử với thời gian lưu chất đối chiếu - Phản ứng ion CIThử tinh khiết pH , hàm lượng thành phần vancomycin B , tạp chất liên quan , tro sulfat, kim loại nặng, độc tố vi khuẩn Định lượng - Phương pháp vi sinh vật - Phương pháp miễn dịch - Phương pháp HPLC Liên quan cấu trúc – tác động - Vancomycin có cấu trúc phức tạp , khối lượng phân tử khoảng 1450 Da , bao gồm heptapeptid thẳng Năm acid amin vị trí , , , , chứa vòng thơm , acid amin acid amin béo : N - methyl leucin acid amino aspartic , disaccarid vị trí tạo thành từ phân tử glucose phân tử vancosamin - Hoạt tính chủ yếu phân peptid phân tử Sự kết hợp vancomycin với chất nên cần năm câu hydrogen - Đường vancosamin can thiệp vào kết hợp với chất nên Cơ chế tác động - Vancomycin có chế tác động riêng biệt , điều làm cho thuốc có tác dụng bảo vệ việc phát triển đề kháng - Cách tác động ức chế tổng hợp thành vi khuẩn gram dương giai đoạn nhân đôi - Hai chế tác động phụ khác gia tăng tính thẩm màng tế bào ức chế tổng hợp acid ribonucleic - Kết vancomycin có tác động diệt khuẩn Phổ kháng khuẩn - Phổ kháng khuẩn hẹp , phần lớn giới hạn vi khuẩn gram dương Các vi khuẩn nhạy cảm với glycopeptid bao gồm : + Tụ cầu : Staphylococcus aureus , Staphylococcus coagulase âm + Liên cầu : Streptococcus pyrogenes , S pneumoniae , S viridas , S bovis + Cầu khuẩn đường ruột : Enterococcus faecalis , E faecium + Các Corynebacterie gây bệnh : C diphtheriae + Các Clostridium : C difficile , C perfringens vi khuẩn kỵ khí gram dương khác Peptococcus , Peptostreptococcus Dược động học - Vancomycin thực tế không hấp thu qua đường uống , dùng uống điều trị viêm ruột màng giả Clostridium difficile , viêm ruột tụ cầu Staphylococcus Đường tiêm tĩnh mạch dùng để điều trị nhiệm trùng vi khuẩn gram dương ( đường tiêm bắp gây hoại tử ) - Vancomycin phân phối tốt vào hoạt dịch , dịch màng phổi , dịch màng tim dịch cổ trướng Thấm qua dịch màng não tùy mức độ viêm màng não tuổi tác bệnh nhân Phân bố vào mô xương Khi Khơng có viêm trung bình trường hợp có diện viêm Tác dụng phụ - Với bào chế phẩm biến đổi tinh khiết hóa nên tác dụng không đáng kể - Tác dụng phụ thường gặp viêm tĩnh mạch quan sát 13 % bệnh nhân Độc tính tai , thường gặp bệnh nhân bị suy thận điều trị song song với kháng sinh gây độc khác , thường aminosid - Độc tính thân gây đơn trị với vancomycin , gia tăng đáng kể vancomycin dùng kết hợp với aminosid Chỉ định - Được dùng để điều trị : Nhiễm trùng nặng Streptococcus aureus Streptococcus coagulase negative đề kháng methicillin nhiễm trùng nhạy cảm với methicillin bệnh nhân dị ứng với beta lactamin Trong hai trường hợp , vancomycin dùng đơn trị kết hợp , với aminosid , với rifampicin , với hai để có tác dụng đồng vận - Nhiễm trùng liên cầu ( Streptococcus ) nặng bệnh nhân dị ứng với beta lactamin , bao gồm viêm màng tim - Nhiễm trùng mầm gram dương đa đề kháng khác vài Corynebacterium để kháng hay Pneumococcus đề kháng với penicillin - Viêm ruột Clostridium difficile - Ngoài vancomycin dùng để dự phòng ngăn ngừa viêm màng tim vi khuẩn bệnh nhân dị ứng với beta lactamin ngăn ngừa nhiễm trùng bệnh nhân bị ung thư Dạng dùng - cách dùng Tiêm tĩnh mạch 500 mg cách 1g cách 12 4/ TEICOPLANIN Cấu trúc - Là phức hợp nhiều phân tử lipoglycopeptid gồm phân tử Năm phân tử có cấu trúc chung heptapeptid , hai acid amin vị trí có cấu trúc vòng thơm ( phenylglycin ) tạo cho chúng cấu trúc vòng - Khung heptapeptid mang đường : manose acid amin , acetyl glucosamin acid amin acyl - glucosamin acid amin Nhánh bên acyl - glucosamin acid béo cấu tạo từ - 10 carbon , khác phân tử phân từ teicoplanin Điều chế - Teicoplanin có từ lên men Actinoplanes teichomyceticus Liên quan cấu trúc - tác động - Hai nguyên tử clor aglycol quan trọng tác dụng kháng khuẩn - Nhóm diphenyl ether đóng góp vào hoạt tính kháng khuẩn Tính chất lý hóa - Là dạng bột trắng khơng mùi Là acid yếu , điểm đăng điện , Dung nạp tốt qua đường tĩnh mạch tiêm bắp ( 50 - 100 lần so với vancomycin) Phổ kháng khuẩn - Teicoplanin tương tợ phổ kháng khuẩn vancomycin , diệt khuận đa số vi khuẩn gram dương , Staphylococcus tụ khuẩn Enterococcus , Listeria - Kết hợp với aminosides , imipenem fosfomycin , teicoplanin thể tác động đồng vận in vitro Staphylococcus Streptococcus Chỉ định - Về mặt sử dụng , có nhiều ưu điểm vancomycin : thời gian bán hủy dài ; hấp thu tốt mơ mềm , đặc biệt xương , dùng đường tiêm bắp ; độc tính thận vancomycin - Dùng trường hợp nhiễm trùng mãn tính xương mơ mềm , nhiễm trùng thâm phân màng bụng - Một phạm vi ứng dụng khác dùng để dự phòng , đặc biệt trước phẫu thuật tim hay chỉnh để phòng ngừa nhiễm trùng viêm màng tim bệnh nhân có nguy - Trị liệu công 400 mg tiêm tĩnh mạch cách 12 II Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất - Các peptid thuộc nhóm cịn xếp vào nhóm lipopeptid - Nhóm lipopeptid gồm kháng sinh cấu tạo chuỗi peptid liên kết với chuỗi lipid - Có thể phân thành nhóm phụ sau : + Lipopeptid thẳng : anphonycin ( dùng thú y ) + Lipopeptid vịng : nhóm bao gồm nhiều phân tử dùng điều trị ( polymyxin ) , số phân tử khác phát triển lâm sàng ( daptomycin ) 1/ Giới thiệu chung polymyxin - Là decapeptid mà chuỗi acid béo gắn nhân peptid , ly trích vào năm 1947 từ lên men Bacillus polymixa Decapeptid mang tính base chứa vịng heptapeptid chuỗi thần dâu vị trí N tận cùng, gồm - nguyên tử carbon Các decapeptid chứa từ đến acid gamma diamino butyric ( Dab ) - Vịng heptapeptid gắn kết nhóm alpha amino carboxylic acid gamma diaminobutyric chuỗi acid béo Có tất polymixin khác A , B1 , B2 , D1 , E1 , E2 , S , T , nghiên cứu Do đặc tính cao nên sử dụng điều trị Polymixin B ( B1 B , ) polymycin E2 ( Colistin ) Polymyxin B sulfat Colistin - Polymixin có phân tử lượng cao ( # 1150 Dalton ) Các sulfat polymyxin B E muối có sau proton hóa nhóm amin L-Dab - Các polymyxin có dạng bột trắng , không mùi , vị đắng , háo ấm bên tình trạng khơ Vài ion hóa trị ( Co, Mg, Mn, Ca ) , acid mạnh , base mạnh bất hoạt polymyxin B sulfat - Sự proton hóa polymyxin dung dịch nước cho phép phân tử tác động chất tẩy rửa cation , giải thích chủ yếu phần độc tính - Methanesulfonat Na Polymyxin E điều chế từ sulfat colistin cách sulfat methyl hóa nhóm amin diện formaldehyd natribisulfit Tương kỵ lý hóa - Colistin bên dung dịch có pH từ 5, 5-8 Polymixin B bền pH trung tính - Tương kỵ dung dịch với nhiều kháng sinh beta lactam, cloramphenicol, novobiocin, kanamycin… với thuốc khác như: cyanocobalamin , heparin , prednison , phenobarbital… 2/ Các polymyxin thông dụng POLYMYXIN B SULFAT Cấu trúc thành phần - Là hỗn hợp muối sulfat polypeptide , sinh q trình ni cấy vài dịng Paenibacillus polymyxa , thu từ phương pháp khác , với thành phần polymycin B1 Trong : + Hàm lượng tổng cộng B , B2 , B6 B , nhiều 80 % ( tính chất khan ) + Polymycin B3 : khơng nhiều % ( tính chất khô ) + Polymycin B1 - ) : không nhiều 15 % ( tính chất khan ) Polymycin B1 B2 B3 B1-1 R CH3 H CH3 CH3 R’ CH3 CH3 H CH3 X L-Leu L-Leu L-Leu L-Leu Công thức C56H98N16O13 C56H96N16O13 C56H96N16O13 C56H98N16O13 Phân tử lượng 1204 1190 1190 1204 Tính chất - Bột màu trắng đến trắng , háo ẩm - Tan nước , tan alcol Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn - Sắc ký lỏng hiệu cao ( trình định lượng ) so sánh chất đối chiếu - Phản ứng màu với thuốc thử dung dịch đồng ( II ) sulfat : màu tím-đỏ xuất - Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết - pH, suất quay cực riêng, tạp chất liên quan, tro sulfat,sulfat,chí nhiệt tố Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng Phổ kháng khuẩn - Tất polymixin có phổ kháng khuẩn hoạt tính khác Khơng có hoạt tính vi khuẩn gram dương - Tác động Enterobacterie : E coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter , Salmonella spp , Shigella spp , khơng hoạt tính Proteus spp , serratia marcescen - Có hoạt tính tốt P aeruginosae , Acinetobacter , H influenzae , bị bất hoạt Neisseria…cũng bị Bacteroides fragilis đề kháng - Polymyxin B phân tử có hoạt tính kháng khuẩn tốt Cơ chế tác động - Các polymyxin kết hợp lên phospholipid màng bào tường vi khuẩn làm rối loạn xếp lớp lipoprotein màng bào tường , dẫn đến thay đổi tính thẩm chọn lọc qua màng , thành phần tế bào ngồi vi khuẩn bị tiêu diệt Các polymyxin chất diệt khuẩn Dược động học - Không hấp thu qua ruột - Thuốc xâm nhập vào số mô thể : thận , tim , não , gan không vào dịch não tủy - Thời gian bán thải khoảng , thay đổi đáng kể Khi thời gian Bán thải kéo dài thuốc tích lũy dẫn đến gây độc - Thải trừ qua thận dạng có hoạt tính Khoảng 60 % liều uống tìm thấy nước tiểu Khi suy thận nên giảm liều dùng Chỉ định - Chỉ dùng thuốc khác hiệu Thuốc dùng trường hợp : + Viêm màng não nhiễm Pseudomonas aeruginosa H influenzae, + Nhiễm trùng máu nhiễm Pseudomonas aeruginosa , Enterobacter aerogenes , Klebsiella pneumoniae + Nhiễm trùng đường tiếu nặng Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas khác + Thuốc dùng phòng trị nhiễm trùng mắt nhiễm P aeruginosa , nhiễm trùng chỗ ( thường kết hợp với neomyxin , gramicidin bacitracin ) Đường dùng - liều lượng - Độc tính cao colistin nên chủ yếu dùng chỗ : dung dịch 0,1 - % bôi da , dung dịch nhỏ ( màng nhĩ lành lặn ) , nhỏ mắt % , dung dịch bơm rửa màng phổi , khớp nhiễm trùng Tác dụng phụ - Tác dụng phụ thường gặp viêm thận ống - mô kẽ ( biểu tiểu albumin hồng cầu , bạch cầu ), tình trạng viêm thận ngừng thuốc kịp thời - Các tai biến thần kinh xuất dùng thuốc liều người suy thân tích tụ thuốc Các triệu chứng thường gặp tê đầu chi , tê vùng quanh miệng , chóng mặt , buồn nơn , rối loạn tri giác , nhược toàn thân kèm theo mật phản xạ gân xương , nặng ngưng hô hấp COLISTIN SULFAT Cấu trúc thành phần - Là hỗn hợp muối sulfat polypeptid , sinh q trình ni cấy vài dòng Bacillus polymyxa var colistins , thu từ phương pháp khác Trong : + Hàm lượng tổng cộng E1 , E2 , E E1 - VA E1 - 7MOA : nhiều 77 % ( tính chất khan ) +Colistin E1-1 : không nhiều 10 % ( tính chất khơ ) +Colistin E1-7MOA: khơng nhiều 10 % ( tính chất khan ) +Colistin E3: khơng nhiều 10 % ( tính chất khan ) Colistin R R’ X R3 Công thức Phân tử lượng E1 D-Leu CH3 CH3 H C53H100N16O13 1170 E2 D-Leu CH3 H H C52H98N16O13 1155 E3 D-Leu H CH3 H C52H98N16O13 1155 E1-1 D-Leu CH3 CH3 H C53H100N16O13 1170 E1-7MOA D-Leu H CH3 CH3 C53H100N16O13 1170 Tính chất - Bột màu trắng đến trắng , hút âm mạnh - Tan nước , tan alcol , thực tế không tan aceton Kiểm nghiệm Định tính - Sắc ký lớp mỏng đối chiếu chất chuẩn - Sắc ký lỏng hiệu cao ( trình định lượng ) so sánh chất đối chiếu - Phản ứng màu với thuốc thử dung dịch đồng (II) sulfat: màu tím-đỏ xuất - Phản ứng với dung dịch iod : không màu iod - Cho phản ứng gốc sulfat Thử tinh khiết - pH , suất quay cực riêng , tạp chất liên quan , tro sulfat , sulfat , chí nhiệt tố Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng Tác động dược lý - Phổ kháng khuẩn , chế tác động , dược động học , định : xem polymycin B Liều lượng - cách dùng -Được dùng qua đường tiêm bắp tĩnh mạch ( pha loãng truyền tĩnh mạch vòng ) với liều 50 000 IU / kg / ngày chia - lần - Dùng đường uống với liều 100 000 - 150 000 IU / kg / ngày người lớn ( 250 000 IU / kg / ngày trẻ em ) chia - lần điều trị nhiễm trùng đường ruột ... tiêm tĩnh mạch cách 12 II Kháng sinh peptid tác động lên màng tế bào chất - Các peptid thuộc nhóm cịn xếp vào nhóm lipopeptid - Nhóm lipopeptid gồm kháng sinh cấu tạo chuỗi peptid liên kết... ribonucleic - Kết vancomycin có tác động diệt khuẩn Phổ kháng khuẩn - Phổ kháng khuẩn hẹp , phần lớn giới hạn vi khuẩn gram dương Các vi khuẩn nhạy cảm với glycopeptid bao gồm : + Tụ cầu : Staphylococcus... kháng sulfamid: Khi sử dụng sulfamid nhiều dẫn tới đề kháng, xảy theo nhiều cách: + Vi khuẩn tạo nhiều PAB + Vi khuẩn sử dụng PAB có hiệu + Vi khuẩn tự thích ứng với hồn cảnh tìm cách giải đường sinh