BÀI 18 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG1 THUỐC KHÁNG LAO 1.1 Sơ lược về bệnh laoLà một bệnh xã hội gây ra bởi mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 cho đó còn gọi là vi trùng koch hay BK. Hầu hết các bộ phận trong cơ thể đều có thể bị lao: lao xương, lao hạch, lao màng não, lao phổi……. trong đó lao phổi chiếm cao nhất 70% . Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu cùng với sự hổ trợ của các phương tiện chuẩn đoán và điều trị hiện đại, bệnh lao có thể được điều trị một cách dễ dàng bệnh nhân có thể khỏi hẳn sau thời gian điều trị. Tuy nhiên theo thống kê của OMS (1993) hiện nay có khoảng 16 triệu người mắc bệnh lao, 8 triệu người mắc mới và hàng năm có 3 triệu người chết vì lao.Nguyên nhân•Bệnh lao thường tập trung ở những nước nghèo và những nước các điều kiện kinh tế thấp, các phương tiện phòng chữa bệnh kém.•Hiểu biết về bệnh lao trong nhân dân còn ít do đó việc sử dụng thuốc không đúng dẫn đến kháng thuốc•Do sự phát triển hóa trị liệu nên một thời gian bệnh lao đã giảm đi rõ rệt tưởng chừng có thể tiêu diệt được bệnh lao nhưng những năm gần đây bệnh lao lại phát triển mạnh mẽ. nguyên nhân trở lại của Bệnh lao là sự phát triển của đại dịch thế kỷ HIV. HIV làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể dẫn tới làm nặng hơn bệnh lao.1.2 Hóa trị liệu laoTrước kia do không hiểu biết đầy đủ về BK nên các phác đồ điều trị thường là đơn thuốc và dài ngày. Điều này dẫn đến sự tốn kém, tỷ lệ tái phát cao, đề kháng thuốc lớn.Ngày nay các phác đồ điều trị đã thay đổi nhiều như: 1 ngày uống thuốc một lần, uống cách quãng, và ngắn ngày... Tuy nhiên để điều trị lao có hiệu quả cần biết. Những đặc điểm trực khuẩn lao:•Hiếu khí tuyệt đối: Trực khuẩn lao rất cần oxy để phát triển. khi thiếu oxy BK sẽ ngừng phát triển và ở trạng thái ngủ. Dạng này không nhạy cảm với thuốc.•Sinh sản chậm 20 giờ lần và thuốc chỉ có tác dụng vào lúc này. Điều này rất quan trọng vì chỉ cần uống thuốc 1 lầnngày và phải dùng trong nhiều ngày.•Sau khi tiếp xúc với thuốc một số BK bị tiêu diệt số còn lại ở trạng thái ngủ. lúc này thuốc kém tác dụng do đó nên dùng thuốc cách quãng (2 3 lần tuần )• Đột biến đề kháng thuốc khá cao. Trong 106 trực khuẩn có:40 kháng sinh streptomycin5 kháng INH0,1 kháng Rifampicin Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc : streptomycin35% INH 19,5% Rifampicin 4,5% Ethambutol 2,6%•Trực khuẩn lao tồn tại ở cơ thể với 3 dạng:Dạng 1 : trực khuẩn lao sống trong hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vi khuẩn phát triển nhanh. Số lượng vi khuẩn ở 1 hang lao là 108 và đây là nguồn lây truyền nhưng cũng dễ bị tiêu diệt bởi thuốc .Dạng 2 : sống trong đại thực bào nhưng không bị tiêu diệt bởi men trong đại thực bào vì tạo ra lớp võ dày hơn ( 4 lớp ) so với BK bình thường ( 3 lớp ) sinh sản chậm tổng số không quá 105 nhưng có thể phá vỡ đại thực bào thoát ra ngoài. Đây là nguyên nhân gây tái phát.Dạng 3 sống trong bả đậu, sinh sản chậm thiếu oxy tổng số không quá 105 là nguyên nhân tái phát. Các thuốc chóng lao chỉ có thể tác dụng trên dạng này mà không tác dụng trên dạng khác.Tên thuốcDạng trực khuẩn lao nhậy cảmStreptomycin (S)1 ( trực khuẩn hang lao )INH ( H )1,3 ( trực khuẩn trong hang lao và đại thực bào )Pyrazinamid ( Z )2 ( trực khuẩn trong đai thực bào )Rifampycin ( R )Tác dụng trên cả 3 nhưng kém trên 2EthambutatolKìm khuẩnPASKìm khuẩnQua bảng trên ta thấy đễ chóng đề kháng và chóng tái phát phải biết phối hợp sử dụng thuốc 1 cách hợp lý •Các phát đồ trị liệu lao : hiện nay có rất nhiều phác đồ điều trị lao tùy điều kiện mổi nước hay từng vùng nhưng tất cả nhầm 1 đích:Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm Ngăn ngừa sự chọn lọc đột biến kháng thuốc Tiêu diệt hết các vi trùng trong các sang thương chống tái phátNgoài ra nhiều phác đồ được hiệp hội chống lao quốc tế đề nghị thử nghiệm ở một số nước. Tất cả các phác đồ đều gồm 2 giai đoạn:Giai đoạn tấn công Giai đoạn cùng cố chống tái phát. Một số phác đồ điều trị lao:12 tháng: 2R,H,S10 R,H hay 2R,H,E10 R,H (Anh) không tái phát 3R,H,,HS9 R,H hay 3R,H,E9 R,H (pháp) không tái phát9 tháng : 3R,H,Z6R ( nam phi ) không tái phát8 tháng : 2R,H,S,Z6H,T( nam phi ) không tái phát6 tháng : 2R,H,S,Z4R,H,Z(Singapo ) không tái phát5 tháng : 2R,H,S,Z3R,S,Z( ấn độ ) 6% tái phát4,5 tháng : 3R,S,H,Z1,5R,H( ấn độ ) 3% tái phátViệt nam ( bệnh viện Phạm Ngọc Thạch )12 tháng :3S,H6S2,H23II9 tháng : 3S,H,Z6S,H8 tháng : 2R,S,H,Z6H,E hay 2R,S,H,,Z6H,T6 tháng : 2R,H,Z4R,H ( dùng cho trẻ em)Một điều rất quan trọng trong hóa trị liệu lao tránh những thất bại chính là sự tuân thủ một cách đầy đủ những phác đồ điều trị.2: MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LAO THÔNG DỤNG ISONIAZIDC6H7ON3Tên khoa học: isonicotinoylhydrazinMayer và Maly đã tổng hợp INH từ 1912 nhưng không biết tác dụng dược lý của nó. 1945 chorin đã thấy rằng vitamin PP ( amid của acid nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu .1946 người ta lại thấy tác dụng kháng lao của hydrazin . Cũng trong năm 1946 Domagk thấy thisemicarbazon của aldehyd benzoic có tác dụng kháng lao. Ông đề nghị thay thế aldehyd benzoic bằng nicotinic và aldehyd isonicotinic cho thấy có tác dụng mạnh hơn nhiều. Nhưng để điều chế andehyd isonicotinic phải qua isoniazid. Domagk nghĩ tới INH và quyết định thử tác dụng kháng lao của chất này. Kết quả thật khả quan. Isoniazid đã được FDA cho phép sử dụng 1952. Cho đến bây giờ INH vẫn là một trong những thuốc kháng lao tốt nhất.Tính chất:Lý tính: bột kết tinh trắng hay hơi có ánh vàng hoặc tinh thể không màu, không mùi vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng. Dễ tan trong nước , khó tan trong ether và chlorofom Hóa tính của nhân: Nhân pyridin khá bền vững : khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giải phóng pyridin cho mùi đặc biệt.Phản ứng thế: Do trong nhân có chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang tính chất giống như alcaloid và cũng như những phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid , thí dụ : với thuốc thử dragendoc cho tủa nâu.N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim loại nặng ( Fe, Cu, Zn, Al ).Hóa tính hydrazidTính khử : nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia vào nhiều phản ứng khử:Ngoài ra INH có thể khử thuốc thử Fehling giải phóng Cu2OPhản ứng với PDAB :Phản ứng với vanilin:Kiểm nghiệm:Định tínhDùng các phản ứng trênThử tinh khiếtCl, SO42, tro sulfat, AsĐịnh lượngThủy phân INH bằng acid hay kiềm giải phóng hidrazin. Định lượng hydrazin
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ TAY DO UNIVERSITY -0O0 - BÁO CÁO HÓA DƯỢC - CHỦ ĐỀ CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG VÀ THUỐC KHÁNG NẤM BÀI 18 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG THUỐC KHÁNG LAO 1.1 Sơ lược bệnh lao Là bệnh xã hội gây mycobacterium tuberculosis Robert Koch tìm năm 1882 cho cịn gọi vi trùng koch hay BK Hầu hết phận thể bị lao: lao xương, lao hạch, lao màng não, lao phổi…… lao phổi chiếm cao 70% Hiện với tiến hóa trị liệu với hổ trợ phương tiện chuẩn đoán điều trị đại, bệnh lao điều trị cách dễ dàng bệnh nhân khỏi hẳn sau thời gian điều trị Tuy nhiên theo thống kê OMS (1993) có khoảng 16 triệu người mắc bệnh lao, triệu người mắc hàng năm có triệu người chết lao Ngun nhân • Bệnh lao thường tập trung nước nghèo nước điều kiện kinh tế thấp, phương tiện phịng chữa bệnh • Hiểu biết bệnh lao nhân dân cịn việc sử dụng thuốc khơng dẫn đến kháng thuốc • Do phát triển hóa trị liệu nên thời gian bệnh lao giảm rõ rệt tưởng chừng tiêu diệt bệnh lao năm gần bệnh lao lại phát triển mạnh mẽ nguyên nhân trở lại Bệnh lao phát triển đại dịch kỷ HIV HIV làm giảm khả miễn dịch thể dẫn tới làm nặng bệnh lao 1.2 Hóa trị liệu lao Trước không hiểu biết đầy đủ BK nên phác đồ điều trị thường đơn thuốc dài ngày Điều dẫn đến tốn kém, tỷ lệ tái phát cao, đề kháng thuốc lớn Ngày phác đồ điều trị thay đổi nhiều như: ngày uống thuốc lần, uống cách quãng, ngắn ngày Tuy nhiên để điều trị lao có hiệu cần biết Những đặc điểm trực khuẩn lao: • Hiếu khí tuyệt đối: Trực khuẩn lao cần oxy để phát triển thiếu oxy BK ngừng phát triển trạng thái ngủ Dạng không nhạy cảm với thuốc • Sinh sản chậm 20 giờ/ lần thuốc có tác dụng vào lúc Điều quan trọng cần uống thuốc lần/ngày phải dùng nhiều ngày • • Sau tiếp xúc với thuốc số BK bị tiêu diệt số lại trạng thái ngủ lúc thuốc tác dụng nên dùng thuốc cách quãng (2 - lần / tuần ) Đột biến đề kháng thuốc cao Trong 106 trực khuẩn có: 40 kháng sinh streptomycin kháng INH 0,1 kháng Rifampicin Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh nhân đề kháng thuốc : streptomycin 35% INH 19,5% Rifampicin 4,5% Ethambutol 2,6% • Trực khuẩn lao tồn thể với dạng: Dạng : trực khuẩn lao sống hang lao nhiều oxy, pH trung hòa nên vi khuẩn phát triển nhanh Số lượng vi khuẩn hang lao 108 nguồn lây truyền dễ bị tiêu diệt thuốc Dạng : sống đại thực bào không bị tiêu diệt men đại thực bào tạo lớp võ dày ( lớp ) so với BK bình thường ( lớp ) sinh sản chậm tổng số khơng q 105 phá vỡ đại thực bào ngồi Đây ngun nhân gây tái phát Dạng sống bả đậu, sinh sản chậm thiếu oxy tổng số không 105 nguyên nhân tái phát Các thuốc chóng lao tác dụng dạng mà khơng tác dụng dạng khác Tên thuốc Streptomycin (S) Dạng trực khuẩn lao nhậy cảm ( trực khuẩn hang lao ) INH ( H ) Pyrazinamid ( Z ) 1,3 ( trực khuẩn hang lao đại thực bào ) ( trực khuẩn đai thực bào ) Rifampycin ( R ) Tác dụng trên Ethambutatol Kìm khuẩn PAS Kìm khuẩn Qua bảng ta thấy đễ chóng đề kháng chóng tái phát phải biết phối hợp sử dụng thuốc cách hợp lý • Các phát đồ trị liệu lao : có nhiều phác đồ điều trị lao tùy điều kiện mổi nước hay vùng tất nhầm đích: - Tiêu diệt nhanh nguồn lây nhiễm - Ngăn ngừa chọn lọc đột biến kháng thuốc - Tiêu diệt hết vi trùng sang thương chống tái phát Ngoài nhiều phác đồ hiệp hội chống lao quốc tế đề nghị thử nghiệm số nước Tất phác đồ gồm giai đoạn: - Giai đoạn công - Giai đoạn cố chống tái phát Một số phác đồ điều trị lao: 12 tháng: R,H,S/10 R,H hay 2R,H,E/10 R,H (Anh) không tái phát 3R,H,,HS/9 R,H hay 3R,H,E/9 R,H (pháp) không tái phát tháng : 3R,H,Z/6R ( nam phi ) không tái phát tháng : 2R,H,S,Z/6H,T ( nam phi ) không tái phát tháng : 2R,H,S,Z/4R,H,Z (Singapo ) không tái phát tháng : 2R,H,S,Z/3R,S,Z ( ấn độ ) 6% tái phát 4,5 tháng : 3R,S,H,Z/1,5R,H ( ấn độ ) 3% tái phát Việt nam ( bệnh viện Phạm Ngọc Thạch ) 12 tháng :3S,H/6S2,H2/3II tháng : 3S,H,Z/6S,H tháng : 2R,S,H,Z/6H,E hay 2R,S,H,,Z/6H,T tháng : 2R,H,Z/4R,H ( dùng cho trẻ em) Một điều quan trọng hóa trị liệu lao tránh thất bại tuân thủ cách đầy đủ phác đồ điều trị 2: MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LAO THÔNG DỤNG ISONIAZID Tên khác: INH, rimifom C6H7ON3 Tên khoa học: isonicotinoylhydrazin Mayer Maly tổng hợp INH từ 1912 khơng biết tác dụng dược lý 1945 chorin thấy vitamin PP ( amid acid nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu 1946 người ta lại thấy tác dụng kháng lao hydrazin Cũng năm 1946 Domagk thấy thisemicarbazon aldehyd benzoic có tác dụng kháng lao Ơng đề nghị thay aldehyd benzoic nicotinic aldehyd isonicotinic cho thấy có tác dụng mạnh nhiều Nhưng để điều chế andehyd isonicotinic phải qua isoniazid Domagk nghĩ tới INH định thử tác dụng kháng lao chất Kết thật khả quan Isoniazid FDA cho phép sử dụng 1952 Cho đến INH thuốc kháng lao tốt Tính chất: Lý tính: bột kết tinh trắng hay có ánh vàng tinh thể khơng màu, khơng mùi vị lúc đầu sau đắng Dễ tan nước , khó tan ether chlorofom Hóa tính nhân: Nhân pyridin bền vững : đốt INH với N2CO3 khan giải phóng pyridin cho mùi đặc biệt - Phản ứng thế: - Do nhân có chứa dị vịng có N bậc ba nên INH mang tính chất giống alcaloid phản ứng với thuốc thử chung alcaloid , thí dụ : với thuốc thử dragendoc cho tủa nâu - N nhân có tính kiềm nên tạo tủa với nhiều kim loại nặng ( Fe, Cu, Zn, Al ) Hóa tính hydrazid - Tính khử : nhóm hydrazid có tính khử mạnh tham gia vào nhiều phản ứng khử: Xanh ngọc - Ngoài INH khử thuốc thử Cu2O Phản ứng với PDAB : Tủa đỏ Fehling giải phóng Kation quinoid màu da cam - Phản ứng với vanilin: Kiểm nghiệm: Định tính Dùng phản ứng Thử tinh khiết Cl-, SO42-, tro sulfat, As Định lượng Thủy phân INH acid hay kiềm giải phóng hidrazin Định lượng hydrazin phương pháp iod Tác động dược lý Isoniazid thường dùng dạng uống dùng tiêm bắp Nó hấp thu qua đường tiêu hóa Nồng độ cực đại huyết tương đạt sau 1-2 uống thuốc Thức ăn làm giảm hập thu Isoniazid khuếch tán tới tất mô dịch thể tập trung cách đáng kể não, phổi, khuếch tán tốt vào bã đậu Isoniazid qua thai sữa Isoniazid chuyển hóa gan sản phẩm chuyển hóa hoạt tính, sản phẩm acetyl hóa Sự acetyl hóa tùy thuộc vào người khơng phụ thuộc vào giới tính tuổi tác có tính di truyền Thời gian bán hủy 1- cờ phụ thuộc vào tốc độ acetyl hóa người ta chia nhóm người: Nhóm người acetyl hóa chậm: thời gian bán hủy >3 Nhóm người acetyl hóa nhanh: thời gian bán hủy