Tranexamic acid trong điều trị lão hóa da

Bài viết Tranexamic acid trong điều trị lão hóa da trình bày đại cương về lão hóa da, tế bào mast và tái cấu trúc chất nền ngoại bào (extracellular matrix - ECM), dược học của tranexamic, tác dụng TXA trong điều trị lão hóa da.

I N N TRANEXAMIC ACID TRONG ĐIỀU TRỊ LÃO HÓA DA Vũ Nguyệt Minh* ĐẠI CƯƠNG VỀ LÃO HÓA DA 1.1 Cơ chế lão hóa da Hàng ngày, người tiếp xúc liên tục với cực tím (ultraviolet - UV) từ ánh nắng mặt trời Tiếp xúc tia UV thời gian ngắn gây bỏng nắng, rám nắng, ức chế miễn dịch da Phơi nhiễm thời gian dài gây lão hóa da ánh sáng ung thư da Có hai loại lão hóa da: lão hóa da tự nhiên lão hóa da ánh sáng Lão hóa da tự nhiên đặc trưng suy giảm chức cấu trúc da theo tuổi, teo thượng bì, phẳng cầu nối thượng bì - trung bì Mặt khác, lão hóa da ánh sáng có triệu chứng lâm sàng đa dạng hơn, hậu việc phơi nhiễm với ánh sáng thời gian dài, đặc biệt thành phần tia UV ánh nắng Vùng da phơi nhiễm với ánh sáng nhiều, mặt cổ, thể rõ lão hóa sớm so với da thân mình, đùi, đặc trưng dấu hiệu lâm sàng dày sừng tăng sắc tố, nếp nhăn, chảy xệ, giãn mạch Đặc điểm mô bệnh học phẳng cầu nối thượng bì - trung bì, xuất tế bào bất thường, tăng sắc tố, giảm collagen, thối hóa sợi chun Cơ chế lão hóa ánh sáng, UVA (400 - 315 nm) tác động sâu xuống trung bì, làm tổn thương da thông qua sinh gốc tự (ROS) UVB động lên tế bào sừng nguyên bào sợi gây oxy hóa bất hoạt men tyrosine phosphatase, làm rối loạn chức chuyển hóa tế bào, kích hoạt men tiêu hủy cấu trúc cấu trúc (matrix metalloproteinase – MMP), tiết MMP-1, MMP3, MMP-4 làm giáng hóa sợi collagen, sợi chun (elastin) trung bì Tia UV cịn phá hủy DNA trực tiếp gián tiếp thông qua gốc tự do, từ tế bào có DNA bị phá hủy tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor - VEGF), cytokin viêm, IL-1, IL-6, yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor - TNF-α), làm giáng hóa collagen Một đặc trưng quan trọng khác lão hóa da ánh sáng hình thành đốm da, cịn gọi đốm sắc tố lão hóa, ban đầu màu nâu dần thành màu đen Các tế bào gai tiếp nhận tín hiệu từ tia UV, tương tác với tế bào hắc tố làm kích thích hình thành melanin Sau thời gian dài tiếp xúc với tia UV, melanin hình thành nhiều hơn, tạo đốm da tối màu Ngoài ra, tia UV cịn gây rối loạn chuyển hóa lớp sừng, khiến lớp sừng không bong theo chu kì, tích luỹ melanin nhiều lớp da 1.2 MMP lão hóa da Như trình bày trên, MMP có liên quan (315 - 280 nm) tác động tác động đến nhú trung đến lão hóa da ánh sáng Trong thí nghiệm bì, làm thương tổn da trực tiếp thông qua gây tổn chiếu tia UV lên nguyên bào sợi da người, thương DNA tế bào thượng bì Tia UV tác nồng độ MMP 1, 2, tăng lên Fisher cộng Phản biện khoa học: GS.TS Trần Hậu Khang *Trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Da liễu Trung Ương chứng minh rằng, phơi nhiễm với tia UV, chí UVB cường độ nhỏ làm tăng MMPs Số 28 (Tháng 05/2019) A H 63 I N N Nhiều nghiên cứu gần dùng mơ hình suy yếu cấu trúc màng đáy cầu nối thượng tương đương da (skin equivalent - SE) có gián - trung bì đoạn màng đáy cho thấy mẫu SE tương tự với 1.4 Tế bào mast lão hóa da q trình lão hóa da ánh sáng thiếu cấu trúc màng đáy cầu nối thượng - trung bì tồn số lượng lớn MMP (chủ yếu MMP-2, MMP-9) Một chất ức chế MMP CGS27023A, có tác dụng củng cố cấu trúc màng đáy cầu nối thượng - trung bì mẫu SE Từ đây, kết luận rằng, MMP có vai trị quan trọng thối hóa gián đoạn màng đáy Ở da tiếp xúc lâu dài với ánh sáng, quan sát thấy tượng tách màng đáy khỏi tế bào gai, phá hủy đục màng đáy da 1.3 Plasmin lão hóa da Tia UV làm tăng tổng hợp yếu tố hoạt hóa plasminogen, tăng hoạt động plasmin tế bào gai, kích thích tế bào nội mơ giải phóng arachidonic acid thơng qua phospholipase A2 Arachidonic acid tự kích thích sinh tổng hợp melanin thông qua prostaglandin E2 Gần đây, nhà khoa học bắt đầu ý nhiều đến vai trị tế bào mast q trình lão hóa da Tế bào mast tồn chủ yếu mô tiếp xúc trực tiếp với môi trường da, đường hơ hấp, đường tiêu hóa Ở mơ da, tế bào mast cư trú nhú trung bì, quanh mạch máu, tận thần kinh, thấy trung bì sâu khơng thấy thượng bì Tế bào mast giải phóng hạt chứa nhiều thành phần gây độc chất trung gian hoạt động, gồm có chymase, tryptase, TNF-α, histamin Các chất trung gian có vai trị giai đoạn sớm q trình viêm, thay đổi mạch máu phá hủy chất ngoại bào dẫn đến tái cấu trúc da Tế bào mast có nguồn gốc từ tế bào gốc sinh máu vạn tủy xương, biệt hóa phụ thuộc yếu tố môi trường yếu tố tế bào gốc (stem cell factor - SCF) Một nghiên cứu chuột cho Plasmin tăng làm tăng hormon kích thấy chiếu tia UV kéo dài làm tăng sản xuất SCF thích tế bào hắc tố (α-melanocyte stimulating thượng bì, dẫn đến tăng số lượng tế bào mast hormone - α-MSH), tăng tổng hợp melanin trung bì Plasmin cịn làm tăng giải phóng yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (basic fibroblast growth factor - bFGF), yếu tố tăng trưởng tế bào hắc tố Tất trình làm tăng sản xuất melanin da Tế bào mast cư trú trung bì, nơi tia UVB khơng tác động đến Tuy nhiên, có nhiều chứng có tượng tăng thối hóa tế bào mast trung bì tiếp xúc với ánh sáng Điều giải thích rằng, tia UVB không Plasmin chuyển VEGF chất ngoại bào xun sâu xuống trung bì lại kích thích tế thành dạng khuếch tán tự do, tăng hoạt tính bào gai thượng bì giải phóng chất trung VEGF, góp phần làm giãn mạch da gian (SCF, VEGF…), kích thích thần kinh cảm giác Mẫu SE chiếu UVB làm uPA tăng lên, có nhiều trung bì giải phóng peptide thần cho thêm plasminogen vào môi trường nuôi kinh Các chất di chuyển xuống trung bì, kích cấy, thấy tượng tăng thối hóa màng đáy thích làm tăng số lượng tế bào mast đồng thời 64 A H Số 28 (Tháng 05/2019) I N N kích hoạt bước thối hóa tế bào mast giải thích dựa q trình viêm liên tục trung bì phóng chất trung gian suốt đời Các yếu tố bên bên 1.4.1 Tế bào mast tái cấu trúc chất ngoại tia UV, độ ẩm khơng khí, nhiệt độ,… bào (extracellular matrix - ECM) gây vòng xoắn phản ứng viêm tái tái lại, làm Tryptase men phát hiện, giải tăng số lượng tế bào mast phóng từ tế bào mast có vai trị quan trọng Về mơ bệnh học, lão hóa da giống hệt với khởi phát q trình giáng hóa chất phản ứng viêm mạn tính da tăng số trung bì Khác với trypsin khác có khả lượng tế bào mast, lão hóa da khơng có kích hoạt q trình tái cấu trúc mơ, tryptase có triệu chứng viêm da Phản ứng viêm thể kích hoạt MMPs gây giáng hóa ECM, phá hủy yếu tố chìa khóa lão hóa da trực tiếp protein ECM, đặc biệt collagen type I Cơ chế bỏng nắng UVB có liên quan type III, hai thành phần quan trọng ECM trung đến tế bào mast UVB hoạt hóa tế bào mast, giải bì Ngồi ra, tryptase cịn làm giảm lực liên kết phóng tức TNF-α, kích hoạt tăng sinh mạch tế bào gai thượng bì tách fibronectin, máu da TNF-α cytokin xúc tác sinh protein dính quan trọng ECM trung bì khỏi MMP-9, thơng qua điều hịa bộc lộ gen MMP chất gian bào nguyên bào sợi Bởi vậy, TNF-α làm tăng tổng hợp yếu tố phiên mã tryptase có liên quan đến tượng phân tách MMP-9 protein hoạt hóa (activating protein trung bì - thượng bì - dấu hiệu lão hóa da - AP-1), yếu tố nhân kappa B (NF-κB) gắn chuỗi Tuy nhiên, số y văn báo cáo rằng, tăng lên DNA MMP-9, dẫn đến sản MMP-9 MMP-9 hoạt hóa tế bào mast tia UV có vai trị quan trọng trì thăng cấu trúc da, giúp mô da tự phục hồi sau tổn thương ánh sáng Tế bào mast hoạt hóa có khả khởi phát q trình thối hóa tế bào mast xung quanh qua chế cận tiết (paracrine) Tryptase giải phóng từ tế bào mast hoạt hóa, làm tế bào mast chưa hoạt hóa giải phóng histamin Histamin kích thích tế bào gai giải phóng MMP-9, thúc đẩy giáng hóa collagen type IV 1.4.2 Tế bào mast phản ứng viêm Nguyên bào sợi tổng hợp hầu hết tất loại chất ngoại bào collagen, sợi chun, proteoglycan Nguyên bào sợi trung bì giảm số lượng theo tuổi tác, khả đổi da giảm Ngược lại, số lượng tế bào mast da lại tăng lên theo tuổi Hiện tượng giải gây tổn thương da, ức chế trình tự sửa chữa mô 1.4.3 Tế bào mast giãn mạch Chất trung gian bFGF, yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (transforming growth factor TGF-β), TNF-α, tryptase heparin giải phóng từ tế bào mast vào mạch máu đóng vai trị tân tạo mạch máu da Tia UV, tia hồng ngoại, nhiệt,… kích thích tạo mạch máu mới, mạch thường chưa trưởng thành có tính thấm cao Từ đó, tế bào viêm mạch, tạo phản ứng viêm, giáng hóa tái cấu trúc ECM da, chất gây độc thoát từ mạch máu gây tổn thương da lão hóa da Giãn mạch đặc điểm lão hóa da ánh sáng, có liên quan đến việc hình thành nếp nhăn Số 28 (Tháng 05/2019) A H 65 I N N Tia UV làm tăng nồng độ VEGF tế bào Chống định TXA gồm có tình trạng mast Ngồi ra, chất trung gian giải phóng từ tăng đông máu, mẫn với TXA,… Thận trọng tế bào mast hoạt hóa kích thích tế bào gai bệnh nhân có bệnh mạch vành, mạch não, giải phóng số lượng lớn VEGF VEGF làm tăng dùng chất tăng đông Một số xét nghiệm nên mật độ mao mạch trung bì, khiến tế bào mast thực trước bắt đầu điều trị di chuyển tăng khoảng 35% tỷ lệ tế bào mast TXA thời gian prothrombin (PT), thời gian nhú trung bì hoạt hóa thomboplastin phần (APTT) Tác dụng phụ thường gặp chủ yếu đường tiêu TRANEXAMIC ACID hóa (nơn, tiêu chảy, đau bụng), hạn chế 2.1 Lịch sử, dược học tranexamic Tranexamic acid (trans-4-aminomethylcycl ohexanecarboxylic acid - TXA) chất tổng hợp, có cấu trúc tương tự lysin, gắn cạnh tranh với lysin phân tử plasminogen Tranexamic sử dụng thuốc cầm máu, có tác dụng chống tiêu sợi huyết TXA phê duyệt để điều trị rong kinh từ năm 1970 với liều - 4,5 g/ ngày chu kì kinh Chưa có tác dụng phụ nghiêm trọng báo cáo liều dùng lên đến - 4,5g/ngày TXA dạng uống dùng để điều trị dự phòng phù mạch di truyền - 34 tháng liên tục mà không gây tác dụng phụ nghiêm trọng cách uống sau ăn Những tác dụng phụ khác thiểu kinh xảy sau dừng TXA; huyết khối, nhồi máu tim, tắc mạch phổi báo cáo Nguy huyết khối thấp tăng lên có yếu tố khác tuổi cao, liều cao kéo dài TXA, dùng đồng thời nhiều thuốc tăng đông khác… TXA dùng uống, bơi chỗ, tiêm da (liều mg/ml), kết hợp với lăn kim, laser Nd-YAG, IPL Nhiều công thức thuốc bôi sử dụng nhũ tương 2%, kem 3%, dung dịch 5% 2.2 Tác dụng TXA điều trị lão hóa da TXA ức chế chuyển plasminogen thành plasmin thông qua việc gắn cạnh tranh với lysin TXA dùng để điều trị rám má báo cáo plasminogen tế bào gai Từ làm giảm lần vào năm 1979 Nijo, phát tình giải phóng arachidonic acid, giảm sản xuất cờ qua bệnh nhân điều trị mày đay mạn tính prostaglandin, giảm hoạt động tyrosinase TXA Từ đó, có vài báo cáo điều trị giảm sinh tổng hợp melanin TXA khơng có tác rám má TXA, chủ yếu liều thấp 250 động lên vùng da không tiếp xúc ánh sáng Ngoài mg, lần ngày, 1/6 liều chống chảy TXA ức chế đường Sc-uPA, làm giảm máu Đường bôi chỗ tiêm da tượng gián đoạn màng đáy ứng dụng rộng rãi điều trị rám má TXA dùng chất điều hòa Năm 2016, Hiramoto nghiên cứu mơ hình hormon α-MSH, ACTH, β-endorphin (tiết từ tế bào TXA điều trị lão hóa da chuột chế phân hướng vỏ thượng thận) TXA làm giảm urocortin tử TXA ức chế trình lão hóa da (chất làm tăng giải phóng histamin tế bào mast), ánh sáng giảm methionin-enkephalin, tăng β-endorphin 66 A H Số 28 (Tháng 05/2019) I N N receptor β-endorphin β-endorphin đóng vai trị Satoshi Amano, (2016) Characterization qua trọng đáp ứng miễn dịch, tăng cường and mechanisms of photoageing-related changes hệ miễn dịch cho da β-endorphin làm giảm in skin Damages of basement membrane and sản suất chất P, chất trung gian thần kinh làm dermal structures Experimental Dermatology; 25 tăng sản xuất histamin Từ đó, TXA giám tiếp làm (Suppl 3): 14-19 giảm nồng độ histamin, ngăn ngừa trình lão hóa da ánh sáng TXA làm tăng bộc lộ receptor- estrogen tế bào mast Receptor có vai trò chống Yang-lin Hua, Wei Gao, et al (2016) The Role of the Mast Cell in Skin Aging J Dermatol Res Ther; 2:035 Shital Poojary, Khushboo Minni (2015) viêm, kết hợp với 17β-estradiol ức chế giải phóng Tranexamic histamin từ tế bào mast Tuy nhiên, mối liên quan Pigmentary Disorders; 2:12 Acid in Melasma: A Review H 67 receptor- estrogen tế bào mast chưa rõ ràng cần nghiên cứu thêm TXA ức chế hình thành plasmin, làm giảm bFGF, giảm tân tạo mạch máu giãn mạch TXA không tác động đến TGF-β, ROS, MMPs KẾT LUẬN TXA có tiềm trở thành thuốc chống lão hóa da ánh sáng Thuốc dễ dung nạp, tác dụng phụ, giá thành rẻ Cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm sáng tỏ chế chống lão hóa da ánh sáng TXA TÀI LIỆU THAM KHẢO Keiichi Hiramoto, et al (2018) Tranexamic acid inhibits the plasma and non-irradiated skin markers of photoaging induced by long-term UVA eye irradiation in female mice Biomedicine & Pharmacotherapy; 107: 54-58 Petra Larsson, Eva Andersson et al (2005) Ultraviolet A and B affect human melanocytes and keratinocytes differently A study of oxidative alterations and apoptosis Experimental Dermatology; 14: 117-123 Số 28 (Tháng 05/2019) A ... vai trị quan trọng Về mơ bệnh học, lão hóa da giống hệt với khởi phát q trình giáng hóa chất phản ứng viêm mạn tính da tăng số trung bì Khác với trypsin khác có khả lượng tế bào mast, lão hóa da. .. mạch, tạo phản ứng viêm, giáng hóa tái cấu trúc ECM da, chất gây độc thoát từ mạch máu gây tổn thương da lão hóa da Giãn mạch đặc điểm lão hóa da ánh sáng, có liên quan đến việc hình thành nếp... tiêm da tượng gián đoạn màng đáy ứng dụng rộng rãi điều trị rám má TXA dùng chất điều hòa Năm 2016, Hiramoto nghiên cứu mơ hình hormon α-MSH, ACTH, β-endorphin (tiết từ tế bào TXA điều trị lão hóa