Bài viết trình bày đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật ung thư trực tràng (UTTT) giai đoạn III có xạ trị trước mổ kết hợp với cappecitabine tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Tạp chí y - dợc học quân số 3-2020 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHẪU THUẬT UNG THƯ TRỰC TRÀNG GIAI ĐOẠN III CÓ HÓA XẠ TRỊ TRƯỚC MỔ Hoàng Văn An1, Hoàng Mạnh An1, Nguyễn Anh Tuấn2 TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá kết điều trị phẫu thuật ung thư trực tràng (UTTT) giai đoạn III có xạ trị trước mổ kết hợp với cappecitabine Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu mô tả tiến cứu hồi cứu 73 bệnh nhân (BN) UTTT giai đoạn III cịn khả phẫu thuật, hóa xạ tiền phẫu liều 50,4 Gy/28fx 5,5 tuần với capecitabine 825 mg/m , lần/ngày, - ngày/tuần BN tiến hành phẫu thuật sau - 12 tuần kết thúc hóa xạ trị Đánh giá độc tính hóa xạ trị, đáp ứng lâm sàng, đáp ứng giải phẫu bệnh sau mổ, khả bảo tồn thắt hậu môn biến chứng sau mổ Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng toàn lâm sàng 78% (57/73 BN), 8,2% (6/73 BN) đáp ứng hoàn toàn Trên giải phẫu bệnh sau mổ, 50,9% (37/73 BN) đáp ứng làm giảm giai đoạn khối u (T), 2,7% (2/73 BN) đáp ứng hồn tồn (pT0) Tất BN dung nạp điều trị tốt, độc tính độ 4, thường gặp viêm trực tràng xạ trị độ - 2: 20/73 BN (27,4%) độ 3: BN (1,3%), viêm da xạ trị độ - 2: 22 BN (30,1%), mệt mỏi độ - 2: 13 BN (17,8%), viêm đường tiết niệu độ 1: BN (8,2%), sút cân: BN (9,6%) Phẫu thuật bảo tồn thắt đạt 84,9% (62/73 BN) Biến chứng gặp BN (6,8%) rò miệng nối Kết luận: Kết điều trị phẫu thuật UTTT giai đoạn III có hóa xạ trị tiền phẫu với capecitabine đạt tỷ lệ cao, giảm giai đoạn sau phẫu thuật, làm tăng khả phẫu thuật bảo tồn thắt * Từ khóa: Hóa xạ tiền phẫu; Ung thư trực tràng ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư trực tràng bệnh ung thư phổ biến nước ta nước giới với 1,8 triệu ca mắc gần 861.000 ca tử vong năm 2018 [2] Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng cao thứ năm sau ung thư phổi, ung thư dày, ung thư vú ung thư vòm họng Tỷ lệ tử vong đứng thứ tư sau ung thư gan, ung thư phổi ung thư dày Phẫu thuật phương pháp điều trị triệt UTTT Tuy nhiên, BN phẫu thuật đơn có tỷ lệ thất bại vùng cao (25 - 50%) [3] Xạ trị có vai trị quan trọng kiểm soát tái phát vùng; tỷ lệ tái phát vùng sau năm nhóm xạ trị sau phẫu thuật thấp nhóm phẫu thuật tương ứng 15% 23% [2] Hóa chất phương pháp điều trị tồn thân, giúp kiểm sốt di xa vi di Hóa chất kết hợp xạ trị giúp tăng nhạy cảm tế bào u với tia xạ Bệnh viện Quân y 103 Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Người phản hồi: Hoàng Văn An (hoangnguyenantam@gmail.com) Ngày nhận bài: 30/12/2019 Ngày bỏo c ng: 6/4/2020 30 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 3-2020 Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh lợi ích an tồn xạ trị tiền phẫu ngắn ngày, làm tăng tỷ lệ kiểm soát vùng thời gian sống thêm [4] Tuy nhiên, hóa xạ tiền phẫu dài ngày cịn làm giảm kích thước u giai đoạn bệnh sau điều trị, qua tăng tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn thắt, nâng cao chất lượng sống cho BN [5] Theo hướng dẫn thực hành mạng lưới ung thư tồn diện Mỹ, có phác đồ hóa chất kết hợp xạ trị điều trị UTTT tiền phẫu thuật, gồm: 5-FU truyền liên tục, capecitabine uống (khuyến cáo mức 1) 5-FU/Leucovorin truyền (khuyến cáo mức 2A) Capecitabine dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate, chuyển hóa thành 5-FU ưu chọn lọc mô khối u, hạn chế tác dụng độc tính tế bào lành [6] Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, áp dụng phác đồ hóa xạ tiền phẫu với capecitabine cho BN UTTT giai đoạn III khả phẫu thuật từ năm 2016, bước đầu cho kết khả quan Vì vậy, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá kết bước đầu điều trị phẫu thuật UTTT giai đoạn III có hóa xạ trị trước mổ - Bệnh nhân định hóa xạ trị trước mổ kết hợp phẫu thuật cắt bỏ trực tràng sau hóa xạ trị, có khơng bảo tồn thắt - Điểm toàn trạng ECOG - điểm - Bệnh nhân khơng có chống định hóa xạ trị: Chức tuỷ xương, gan, thận giới hạn bình thường - Đồng ý tham gia vào nghiên cứu * Tiêu chuẩn loại trừ: - Kết giải phẫu bệnh sau mổ ung thư biểu mô tuyến trực tràng - Bệnh nhân UTTT giai đoạn III có biến chứng: Tắc ruột, chảy máu cấp tính, thủng phải mổ cấp cứu cắt trực tràng - Điểm toàn trạng ECOG > điểm - Bệnh nhân có chống định với hóa xạ trị theo tiêu chuẩn: Bệnh lý nặng kết hợp, khơng có khả phối hợp hóa xạ trị phẫu thuật, thiếu máu, bạch cầu tiểu cầu giảm mức độ nặng, phụ nữ mang thai - Bệnh nhân không thực đầy đủ quy trình hóa xạ trị, phẫu thuật theo dõi sau mổ - Ung thư ống hậu môn - Không đồng ý tham gia vào nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 73 BN UTTT giai đoạn III khả phẫu thuật từ năm 2016 - 2019 Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 * Tiêu chuẩn lựa chọn: - Bệnh nhân chẩn đốn ung thư biểu mơ tuyến trực tràng giai đoạn III Nghiên cứu mô tả tiến cứu, hồi cứu * Quy trình điều trị: - Đánh giá trước điều trị: Các BN xét nghiệm chẩn đoán giai đoạn nội soi đại trực tràng sinh thiết, chụp CT/MRI bụng chậu, X quang phổi, xét nghiệm máu, CEA Chẩn đoán giai đoạn bệnh dựa vào phân loại giai đoạn năm 2010 Hội Ung thư Mỹ Hội chẩn điều trị thông qua Hội đồng Ung thư 31 Tạp chí y - dợc học quân số 3-2020 - Xạ trị: Xạ trị tiền phẫu với cách phân liều 45 Gy/25 fx cho phần sau khung chậu bao gồm: khối u, cân quanh trực tràng, hạch chậu hai bên, hạch trước xương hạch bịt hai bên Nếu tổn thương xâm lấn tạng phía trước bàng quang, tử cung, tiền liệt tuyến bao gồm hạch chậu ngồi hai bên Sau đó, nâng liều u (mở rộng biên cm quanh u) cân trực tràng tương ứng, đạt tổng liều 50,4 Gy Phân liều quy ước: 1,8 Gy/ngày, ngày/tuần x 5,5 tuần - Hóa chất: Capecitabine 825 mg/m2, lần/ngày x - ngày/tuần x tuần xạ - Phẫu thuật: Tiến hành sau - 12 tuần kết thúc hóa xạ trị Phẫu thuật theo nguyên tắc cắt toàn cân trực tràng (TME) Phẫu thuật cắt trước thấp cắt qua đường bụng tầng sinh môn, tùy vào trường hợp - Đánh giá độc tính đáp ứng điều trị: Đánh giá hàng tuần theo tiêu chuẩn Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (CTCAE 4.0), đáp ứng điều trị sau hóa xạ tháng (hoặc trước phẫu thuật) sau phẫu thuật chụp CT/MRI khung chậu nội soi Đánh giá đáp ứng lâm sàng giải phẫu bệnh sau mổ phần ung thư biểu mơ tuyến biệt hóa vừa (84,9%), tốt (8,2%), (6,9%) Về vị trí giải phẫu, tỷ lệ UTTT đoạn 1/3 trên, giữa, 10,9%, 31,5% 57,6% Khoảng cách trung bình từ cực u đến mép hậu môn 6,59 ± 3,25 cm U trước hóa xạ: cT3: 48 BN (65,7%); cT4: 25 BN (34,3%) Hạch trước hóa xạ: cN1: 26 BN (35,6%); cN2: 47 BN (64,4%) Số lượng hạch trung bình trước xạ 4,38 ± 2,8 (0 - 15) Thời gian chờ phẫu thuật trung bình 5,96 ± 2,1 tuần (3 - 16 tuần) Bệnh nhân có số tồn trạng ECOG 1: 62 BN (83,5%), ECOG 0: 12 BN (16,5%) hồn thành quy trình điều trị hóa xạ tiền phẫu phẫu thuật, đánh giá đáp ứng điều trị lâm sàng, giải phẫu bệnh độc tính * Về độc tính hóa xạ đồng thời: Bảng 1: Độc tính hóa xạ trị n % Mệt mỏi độ 12 16,4 Buồn nôn độ 1 1,3 Viêm đường tiết niệu độ 8,2 Độ 14 19,2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Độ 10,9 Nghiên cứu bao gồm 41 nam (56,2%) 32 nữ (43,8%), tuổi trung bình 63,03 (từ 36 - 81 tuổi) BN nhập viện với triệu chứng thường gặp đại tiện phân nhầy máu (95,9%), sau đau tức hạ vị (52%), mót rặn (63%), phân táo lỏng (42,4%) Kết sinh thiết nội soi đa Độ 18 24,6 Độ 2 2,7 Độ 1,3 Sút cân xạ 9,6 Hạ BC xạ trị 2,7 * Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 20.0 32 Biến chứng Viêm da xạ trị Viêm trực tràng xạ T¹p chÝ y - dợc học quân số 3-2020 Tt c BN dung nạp điều trị tốt, không BN tử vong liên quan đến điều trị Hầu hết độc tính xảy mức độ nhẹ, tự hồi phục Điều cho thấy tính an tồn phù hợp phác đồ hóa xạ kết hợp với capecitabine Nghiên cứu GERCOR [7] khẳng định phác đồ hóa xạ cho độc tính thấp an toàn * Đánh giá đáp ứng lâm sàng: Bảng 3: Đáp ứng điều trị lâm sàng n % Đáp ứng hoàn toàn 8,2 Đáp ứng phần 51 9,8 Bệnh ổn định 15 20,7 Bệnh tiến triển 1,3 Đánh giá đáp ứng lâm sàng sau kết thúc hóa xạ trị trước phẫu thuật Dựa thăm khám lâm sàng, nội soi trực tràng, hình ảnh MRI/CT khung chậu, chúng tơi thấy có 57 BN (78%) đáp ứng lâm sàng, có BN (8,2%) đáp ứng hồn tồn 51 BN (69,8%) đáp ứng phần Kết tương tự nhiều nghiên cứu khác công bố với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng 70 - 90% [8] Trong nghiên cứu chúng tơi có BN (1,3%) tiến triển, di gan sau hóa xạ trị (giai đoạn III → giai đoạn IV) * Về kết phẫu thuật: Bảng 4: Tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn thắt Phẫu thuật cắt trước thấp (Bảo tồn thắt) Phẫu thuật qua đường bụng tầng sinh môn n % n % U 1/3 10,9 0 U 1/3 21 28,7 2,8 U 1/3 33 45,3 12,3 Tổng 62 84,9 11 15,1 62 BN (84,9%) phẫu thuật cắt trước thấp (bảo tồn thắt), 11 BN (15,1%) phẫu thuật đường bụng tầng sinh mơn (phẫu thuật Miles) Khi phân tích nhóm u trực tràng 1/3 dưới, tỷ lệ phẫu thuật bảo tồn thắt đạt 45,3%, tỷ lệ cao nghiên cứu Phạm Cẩm Phương (12,6%) [1] Nghiên cứu Sauer CS [5] cho thấy hóa xạ tiền phẫu làm tăng khả bảo tồn thắt BN có định phẫu thuật qua đường bụng tầng sinh mơn (phẫu thuật Miles), có BN (6,7%) rị miệng nối Ngồi ra, khơng có biến chứng, tai biến nặng sau phẫu thuật cần can thiệp ngoại khoa lớn Kết tương tự với nghiên cứu ca Kim J.C [9] 33 Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 3-2020 * Về đáp ứng điều trị dựa kết giải phẫu bệnh sau mổ: Bảng 5: Đáp ứng điều trị khối u giải phẫu bệnh sau mổ U sau mổ pT0 (%) pT1 (%) pT2 (%) pT3 (%) pT4 (%) cT3 (1,3) (1,3) 14 (19,2) 29 (39,7) (4,1) cT4 (1,3) (1,3) ( 5,5) 15 (20,7) (5,5) U trước hóa xạ Ở T3 kết giải phẫu bệnh sau mổ có 16 BN hạ giai đoạn, T4 có 21 BN So sánh giai đoạn khối u (T) sau mổ với thời điểm trước hóa xạ, chúng tơi thấy có 37 BN (50,9%) giảm giai đoạn T Bảng 6: Đáp ứng điều trị hạch vùng giải phẫu bệnh sau mổ Hạch sau mổ pN0 pN1 cN1 14 (19,2) 12 (16,4) cN2 23 (31,5) 22 (30,1) Hạch trước hóa xạ pN2 (2,7) Ở N1 có 14 BN hạ giai đoạn hạch sau mổ, N2 có 45 BN hạ giai đoạn Đáp ứng giải phẫu bệnh hạch vùng (N), nghiên cứu có 59 BN (80,8%) giảm giai đoạn hạch vùng Khi so sánh giai đoạn khối u (T) sau mổ với thời điểm trước hóa xạ, chúng tơi thấy có 37 BN (50,7%) giảm giai đoạn T, BN (2,7%) đáp ứng hoàn toàn mặt giải phẫu bệnh (pT0) Tương tự, đánh giá đáp ứng giải phẫu bệnh hạch vùng (N), nghiên cứu có 59 ca (80,8%) giảm giai đoạn hạch vùng Có BN (2,7%) đáp ứng hoàn toàn khối u hạch vùng (pT0N0), giai đoạn I: 17 BN (23,2%), giai đoạn II: 18 BN (24,6%) Các nghiên cứu trước cho tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khối u từ - 31% [4, 5, 6, 7] KẾT LUẬN Tỷ lệ đáp ứng toàn lâm sàng 78% (57/73 BN), có 8,2% (6/73 BN) đáp ứng hoàn toàn Trên giải phẫu bệnh sau mổ, 50,9% (37/73 BN) đáp ứng làm giảm giai đoạn khối u (T), 2,7% (2/73 BN) đáp ứng hồn tồn (pT0) Tất BN dung nạp điều trị tốt, độc tính độ 4, thường gặp viêm trực tràng xạ trị độ - 2: 20/73 BN (27,4%) độ 3: BN (1,3%), viêm da xạ trị độ - 2: 22 BN (30,1%), mệt mỏi độ - 2: 13 BN 34 (17,8%), viêm đường tiết niệu độ 1: BN (8,2%), sút cân: BN (9,6%) Phẫu thuật bảo tồn thắt đạt 84,9% (62/73) Biến chứng gặp trường hợp (6,8%) rò miệng nối Hóa xạ trị tiền phẫu kết hợp với capecitabine điều trị BN UTTT giai đoạn III khả phẫu thuật phương pháp điều trị an toàn, hiệu quả, độc tính, đạt tỷ lệ giảm giai đoạn sau phẫu thuật cao, làm tăng khả phẫu thuật bảo tồn thắt T¹p chÝ y - dợc học quân số 3-2020 TI LIU THAM KHO Phạm Cẩm Phương Đánh giá hiệu xạ trị kết hợp capecitabine trước mổ ung thư trực tràng thấp tiến triển chỗ Luận án Tiến sỹ Y học Đại học Y Hà Nội 2013 Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C., Allen C et al A systematic analysis for the global burden of disease study JAMA Oncol 2017, 3, p.524 O’Connell M.J et al Update on design of the national surgical adjuvant breast and bowel project trial R-04 J Clin Oncol 2005, 23, pp.933-934 Camma C., Giunta M., Fiorica F et al Preoperative radiotherapy for resectable rectal cancer: A meta-analysis JAMA 2000, 284, pp.1008-1015 Sauer R., Becker H., Hohenberger W et al Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer N Engl J Med 2004, 351, pp.1731-1740 Twelves C Xeloda Colorectal Cancer Group Capecitabine as first-line treatment in colorectal cancer: Pooled data from two large, phase III trials Eur J Cancer, 2002, 38(2), pp.15-20 Dupuis O., Vie B., Lledo G et al Capecitabine chemoradiation in the preoperative treatment of patients with rectal adenocarcinomas: A phase II GERCOR trial Proc Am Soc Clin Oncol 2004, 23, p.255 Gambacorta M.A., Valentini V., Morganti A.G et al Chemoradiation with raltitrexed and oxaliplatin in preoperative treatment of stage II-III resectable rectal cancer: Phase I and II studies Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 60, pp.139-148 Kim J.C., Kim T.W., Kim J.H et al Preoperative concurrent radiotherapy with capecitabine before total mesorectal excision in locally advanced rectal cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005, 63, pp.346-353 35 ... đoạn III khả phẫu thuật từ năm 2016, bước đầu cho kết khả quan Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Đánh giá kết bước đầu điều trị phẫu thuật UTTT giai đoạn III có hóa xạ trị trước. .. trước mổ - Bệnh nhân định hóa xạ trị trước mổ kết hợp phẫu thuật cắt bỏ trực tràng sau hóa xạ trị, có khơng bảo tồn thắt - Điểm toàn trạng ECOG - điểm - Bệnh nhân khơng có chống định hóa xạ trị: ... miệng nối Hóa xạ trị tiền phẫu kết hợp với capecitabine điều trị BN UTTT giai đoạn III khả phẫu thuật phương pháp điều trị an tồn, hiệu quả, độc tính, đạt tỷ lệ giảm giai đoạn sau phẫu thuật cao,