NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG BỆNH NHÂN LUPUS BAN đỏ hệ THỐNG có hội CHỨNG RAYNAUD tại TRUNG tâm dị ỨNG MIỄN DỊCH lâm SÀNG – BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2017 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ HẢI YẾN NGHI£N CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG BệNH NHÂN LUPUS BAN Đỏ Hệ THốNG Có HộI CHứNG RAYNAUD TạI TRUNG TÂM Dị ứNG MIễN DịCH LÂM SàNG BệNH VIƯN B¹CH MAI N¡M 2017-2018 Chun ngành: Dị ứng miễn dịch Mã số : 60720140 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS TS HOÀNG THỊ LÂM HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic erythema Lupus - SLE) bệnh tự miễn hệ thống phổ biến bệnh hệ thống, ước tính khoảng 5,8 đến 130 người mắc 100.000 dân [1] Bệnh đặc trưng tính khơng đồng nhất, tổn thương hệ thống, đa quan tự kháng thể miễn dịch Cũng thế, biểu SLE đa dạng, từ tổn thương nhẹ ban da, rụng tóc, đau cơ, khớp đến tổn thương nặng thiếu máu, xuất huyết giảm tiểu cầu, tràn dịch màng tim, màng phổi, viêm cầu thận, hội chứng thận hư, trí đe dọa tính mạng xuất huyết phế nang, động kinh, rối loạn ý thức, hành vi SLE thường gặp nữ giới, độ tuổi sinh sản từ 20-40 tuổi, tần suất thay đổi quốc gia chủng tộc, tỷ lệ cao người da đen gốc Tây Ban Nha Trong nghiên cứu Michigan, tỷ lệ mắc SLE người da đen cao gấp đến lần người da trắng[2] Do tính phổ biến, phức tạp, không đồng nhất, tổn thương đa quan nên bệnh gây nhiều ảnh hưởng đến sức khỏe kinh tế cho người bệnh Cũng mà có khơng nghiên cứu giới Việt Nam tập trung vào nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán điều trị bệnh Cho đến nay, nghiên cứu hầu hết tập trung vào đặc điểm bật tổn thương nặng đe dọa tính mạng tổn thương thận, thần kinh phác đồ điều trị mà có nghiên cứu sâu vào việc tìm tịi mối liên quan đặc điểm lâm sàng để từ tiên lượng dự phòng, làm chậm tiến triển điều trị kịp thời biểu nặng bệnh Một đặc điểm lâm sàng thường gặp bệnh nhân SLE hội chứng Raynaud Do co thắt không thường xuyên động mạch ngoại vi dẫn đến biểu lâm sàng xanh tím, tê buốt đầu chi tiếp xúc với lạnh stress,…gây nhiều khó chịu cho người bệnh, trí cắt cụt đầu chi Mặc dù thân tượng raynaud không gây nguy hiểm tính mạng tổn thương thận, phổi thần kinh khác mối liên quan tượng raynaud với đặc điểm lâm sàng khác SLE bao gồm tổn thương đe dọa tính mạng người bệnh có nói đến Từ thực trạng trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có hội chứng raynaud trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai năm 2017-2018” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Đánh giá mối liên quan raynaud đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh SLE CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Những vấn đề SLE 1.1.1 Định nghĩa SLE bệnh tự miễn phổ biến nhất, đặc trưng tính khơng đồng nhất, tổn thương hệ thống, đa quan tự kháng thể miễn dịch khác 1.1.2 Vài nét lịch sử nghiên cứu bệnh Lupus ban đỏ hệ thống Thuật ngữ “Lupus”do St Martin đưa tạp chí biography từ kỷ thứ X ( theo tiếng Latinh “lupus” nghĩa “chó sói”, với tổn thương da giống vết cắn chó sói Đến cuối kỷ XII, Frugandi sử dụng thuật ngữ “lupus” để phân biệt tổn thương da đùi, cẳng chân với ung thư Đến kỷ XIX, Biette (1983), Hebra (1945), Cazenave (1851) mô tả biểu dày sừng da, teo da Từ đó, thuật ngữ LE (Lupus erythematosus) sử dụng [3] Kaposi (1872) mô tả triệu chứng điển hình bệnh với tổn thương da nội tạng Osler.W (1849-1919) người có nhiều nghiên cứu tổn thương nội tạng bệnh nhân SLE, phân biệt hai dạng bệnh: dạng đĩa có tổn thương da đơn dạng lan tỏa có tổn thương da nhiều quan, nội tạng Ông người đưa nhận định SLE đợt tái phát cấp tính xen kẽ với đợt lui bệnh Năm 1948, Hargraves tìm tế bào “LE”, tạo sở cho hiểu biết chế bệnh sinh SLE Sau đó, với tiến khoa học miễn dịch, nhiều tự kháng thể khác phát Năm 1957, Seligman tìm kháng thể kháng DNA kính hiểm vi miễn dịch huỳnh quang mở hướng nghiên cứu SLE bệnh thuộc nhóm bệnh tự miễn Từ năm 1958, liệu pháp Corticoide ứng dụng điều trị bệnh SLE, tạo bước tiến điều trị bệnh trở thành thuốc điều trị đầu tay cho bệnh nhân SLE tận ngày Năm 1944, tiêu chuẩn chẩn đoán SLE khởi xướng, tận năm 1971, hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ARA ACR) đưa bảng gồm 14 tiêu chuẩn Năm 1982 rút lại 11 tiêu chuẩn chỉnh sửa lại lần cuối năm 1997, bao gồm 11 tiêu chuẩn sử dụng rộng rãi để chẩn đoán bệnh ngày [4] Năm 2012, tổ chức SILIC đưa tiêu chuẩn mới, gồm 16 tiêu chuẩn (10 tiêu chuẩn lâm sàng, tiêu chuẩn xét nghiệm) làm tăng độ nhạy chẩn đoán [5] 1.1.3 Dịch tễ SLE SLE bệnh tự miễn phổ biến Ở Mỹ từ năm 1970 đến năm 2000, tỷ lệ mắc SLE ước tính có khoảng đến 10 người 100.000 dân năm, tương ứng khoảng 5,8 đến 130 người 100.000 dân [1] Tần số mắc bệnh SLE khác chủng tộc, sắc tộc giới tính Tỷ lệ mắc cao người da đen gốc Tây Ban Nha Trong nghiên cứu Michigan, tỷ lệ mắc SLE người da đen cao gấp đến lần người da trắng tỷ lệ SLE nữ cao gấp 10 lần so với nam giới [2] Một đánh giá SLE nước Châu Á Thái Bình Dương cho thấy tỉ lệ mắc bệnh SLE tỷ lệ sống sót bệnh nhân SLE khác Tỷ lệ mắc bệnh từ khoảng 4,3 đến 45,3 100000 dân, tương ứng với khoảng 0,9 đến 3,1 100000 dân năm [6] SLE thường khởi phát sau tuổi dậy thì, đặc biệt năm 20-30 tuổi Hơn 90% trường hợp SLE xảy nữ giới, đặc biệt độ tuổi sinh sản Việc sử dụng hormon ngoại sinh thay liên quan đến việc khởi phát bùng phát đợt cấp Do đó, thấy hormon đóng vai trị quan trọng bệnh sinh SLE 1.1.4 Sinh lý bệnh [7] Lupus ban đỏ hệ thống rối loạn tự miễn đặc trưng viêm đa quan có mặt nhiều tự kháng thể Mặc dù có nhiều cơng trình nghiên cứu sinh bệnh học SLE chưa sáng tỏ Tuy nhiên, giả thuyết ủng hộ nhiều tương tác đa nhân tố bao gồm gen, chủng tộc, miễn dịch, hormon mơi trường việc hình thành phát triển bệnh TÍNH NHẠY CẢM BẨM SINH +HLA type (DR3/2) KÍCH THÍCH MƠI TRƯỜNG + Gen điều hịa miễn dịch + Tiếp xúc tia UV + Nồng độ bổ thể + Đáp ứng nhiễm khuẩn + Nồng độ hormon + Do thuốc GIA TĂNG TỰ MIỄN + Tế bào B tăng hoạt hóa/ hoạt hóa tế bào T + Tỷ số CD4/CD8 cao + Thanh thải phức hợp miễn dịch giảm +Rung nạp miễn dịch giảm SẢN XUẤT TỰ KHÁNG THỂ + Chết theo chương trình + Khả nhận diện kháng nguyên + Phản ứng chéo với kháng thể ngoại lai Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh lý bệnh SLE 1.1.4.1 Rối loạn miễn dịch tế bào Từ lâu, tế bào T xem có vai trị trung tâm chế bệnh sinh SLE Ở bệnh nhân SLE, người ta nhận thấy thiếu hụt chức nhận biết hỗ trợ tế bào lympho T Tế bào lympho T tiết khơng đủ IL-2 thiếu hụt tín hiệu dẫn truyền làm tế bào T CD4 T CD8 bị ức chế Đồng thời phát triển mức tế bào B không kiểm sốt mức tế bào T, protein kích hoạt tế bào 10 B lại hoạt hóa mức, làm tăng thời gian sống tế bào B Kết sản xuất không ngừng tự kháng thể bệnh lý phức hợp miễn dịch 1.1.4.2 Rối loạn miễn dịch dịch thể Các rối loạn miễn dịch tế bào dẫn đến chế điều hòa miễn dịch thể bị phá vỡ Bổ thể bình thường liên quan đến thải phức hợp miễn dịch Sự thiếu hụt bổ thể di truyền tiêu thụ làm giảm thải tế bào bị chết theo chương trình phức hợp miễn dịch Các tự kháng thể bệnh lý đặc hiệu cho SLE kháng thể kháng chuỗi kép DNA (anti DsDNA) có tỷ lệ gặp khoảng 60-80% bệnh nhân kháng thể kháng Smith (anti- Sm) có tỷ lệ gặp 10-40% bệnh nhân Ngoài ra, tự kháng thể khác kháng thể kháng nhân (ANA) có tỷ lệ gặp cao 98-100% độ đặc hiệu thấp khoảng 30%; kháng thể kháng RNP (tỷ lệ gặp khoảng 3040% bệnh nhân SLE); kháng thể kháng phospholipid (tỷ lệ gặp 22-69%, tùy thuộc nghiên cứu) Chính tự kháng thể kết hợp với kháng nguyên tương ứng tạo nên phức hợp miễn dịch Phức hợp miễn dịch gắn lên quan, mơ đích, hoạt hóa bổ thể, đại thực bào Từ dẫn đến giải phóng loạt hóa chất trung gian cytokin, chemokin, men hủy hoại gây tổn thương quan, mơ đích mạch máu, cầu thận, phổi Hậu tắc mạch, hoại tử, tổn thương cầu thận, xơ hóa phổi… 1.1.5 Các yếu tố bệnh ngun • Yếu tố di truyền: chứng minh có vai trò rõ ràng SLE Tỷ lệ nguy SLE người có anh chị e ruột bị bệnh cao gấp lần so với dân số chung, tỷ lệ gấp 10 lần trường hợp cặp song sinh trứng [8] Trong nghiên cứu khác, người ta thấy SLE xảy hai 24% • cặp song sinh trứng 2% cặp song sinh khác trứng [9] Giới hoormon giới tính: Bệnh gặp chủ yếu nữ giới, phụ nữ độ tuổi sinh sản, gặp trước tuổi dậy sau thời kỳ mãn kinh Một số • Vơ niệu 3.5 Biểu tim mạch • Nhịp tim lần/phút • Huyết áp mmHg • Đau tức ngực • khó thở • Ho khan • phù chân • Gan to • Tĩnh mạch cổ • Phản hồi gan – tĩnh mạch cổ dương tính • Tăng áp lực động mạch phổi 3.6 Biểu hô hấp • Nhịp thở lần/phút • RRPN • rale Bình thường Khơng 3.7 Biểu tâm thần kinh • Đau đầu • Co giật • Rối loạn tâm thần 3.8 Biểu máu, quan tạo máu • Thiếu máu • Gan, lách to • Xuất huyết 3.9 Biểu tiêu hóa • Chán ăn Giảm Có (1.ẩm 2.nổ 3.rít, ngáy) • Nơn, buồn nơn • Trào ngược dày thực quản • Đau dày • Xuất huyết tiêu hóa • Đi ngồi phân lỏng 3.10 Biểu mắt 3.11 Đợt cấp (theo thang điểm sledai) Nếu chọn 1.có Mức độ Nhẹ vừa 2.Không 2.nặng 3.12 Biểu hội chứng Raynaud Hai giai đoạn Ba giai đoạn Biểu cận lâm sàng 4.1 Cơng thức máu • RBC (T/l) Hct: (l/l) MCH (pg) MCHC (g/l) HGB (g/l) MCV(fl) • WBC (G/l) • PLT (G/l) • Máu lắng Bình thường Tăng 4.2 Sinh hóa máu STT 10 Chỉ số Ure (mmol/l) Creatinin (mmol/l) Protein (g/l) Albumin (g/l) AST/ALT Triglycerit (g/l) Cholesterol (g/l) HDL/LDL (g/l) Glucose Điện giải đồ (Na/K/Cl) Giá trị 4.3 Đông máu STT Chỉ số PT(s) APTT(b/c) Fibrinogen D-dimer 4.4 Điện tâm đồ • Tần số • Dày nhĩ phải • Dày thất phải • Dày nhĩ trái • Dày thất trái • Rối loạn nhịp 4.5 X- quang tim, phổi • Tràn dịch màng phổi • Tổn thương phổi kẽ • Tim to • Viêm phổi 4.6 CLVT ngực mỏng độ phân giải cao • Tràn dịch màng phổi • Tràn dịch màng ngồi tim • Tổn thương phổi kẽ • Viêm phổi 4.7 Siêu âm tim • EF% • Áp lực động mạch phổi • Tràn dịch màng ngồi tim Giá trị 4.8 Tổng phân tích nước tiểu • Protein niệu (g/l) • Hồng cầu niệu • Bạc cầu niệu • Trụ niệu 4.9 Protein niệu 24h 4.10 Xét nghiệm kháng thể • Kháng thể kháng ANA • Kháng thể kháng DsDNA • Kháng thể kháng RNP • Kháng thể kháng phospholipid (kháng cardiolipin, beta glycoprotein, kháng đơng) • Kháng thể kháng Sm Âm tính Âm tính 2.dương tính Dương tính Âm tính Âm tính 2.dương tính Dương tính Điều trị STT Thuốc Có Thuốc chống viêm khơng steroid (NSAID) Corticoid 1.liều bolus 2.liều cao 3.liều trung bình 4.liều thấp Thuốc chống sốt rét tổng hợp Thuốc ức chế miễn dịch Thuốc điều trị triệu chứng 5.1 An thần 5.2 Chống đông 5.3 Kháng sinh 5.4 Hạ áp 5.5.Lợi tiểu 5.6.Hạ mỡ máu 5.7.Chống suy tim 5.8 calci + Vit D 5.9 Sắt 5.10.Thở oxy Thuốc điều trị triệu chứng Raynaud Chẹn kênh Ca++ Dán nitroglycerin Sildenafil Bosentan Iloprost Khác 2.Không TÀI LIỆU THAM KHẢO Jarukitsopa, S., et al., Epidemiology of systemic lupus erythematosus and cutaneous lupus erythematosus in a predominantly white population in the United States Arthritis care & research, 2015 67(6): p 817-828 Somers, E.C., et al., Population‐based incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: The Michigan lupus epidemiology and surveillance program Arthritis & rheumatology, 2014 66(2): p 369378 Ân, T.N., Lupus ban đỏ hệ thống bệnh học nội khoa tập 1998: p 295-331 Hochberg, M.C., Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatology, 1997 40(9): p 1725-1725 Petri, M., et al., Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatology, 2012 64(8): p 26772686 Jakes, R.W., et al., Systematic review of the epidemiology of systemic lupus erythematosus in the Asia‐Pacific region: Prevalence, incidence, clinical features, and mortality Arthritis care & research, 2012 64(2): p 159-168 Hallegua, D.S., S Venuturupalli, and D.J Wallace, Dubois\'Lupus Erythematosus and Related Syndromes: Expert Consult-Online and Print 2013 Deng, Y and B.P Tsao, Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era Nature Reviews Rheumatology, 2010 6(12): p 683-692 Christie M Bartels, M., MS, Systemic Lupus Erythematosus Medscape 2017 10 Nguyễn Năng An, Lê Văn Khang, and N.B Ngọc, Những lâm sàng xét nghiệm để phát sớm Lupus ban đỏ hệ thống Công trình nghiên cứu khoa học bệnh viện Bạch Mai 1999-2000 2: p 483-489 11 Fritzler, M.J., Drugs recently associated with lupus syndromes Lupus, 1994 3(6): p 455-459 12 Criteria, A.C.o.R.A.H.C.o.S.L.E.R., The American College of Rheumatology response criteria for systemic lupus erythematosus clinical trials: measures of overall disease activity Arthritis and rheumatism, 2004 50(11): p 3418 13 Mclaughlin, J.R., et al., Kidney biopsy in systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatology, 1994 37(4): p 559-567 14 Hải, L.T.T., Góp phần nghiên cứu chức tâm thu tâm trương thất trái bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống phương pháp siêu âm doopler tim Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên khoa II, chuyên ngành dị ứng miễn dịch lâm sàng, Đại học Y Hà Nội, 1997: p 3-39 15 Lam, G and M Petri, Assessment of systemic lupus erythematosus Clinical and experimental rheumatology, 2005 23(5): p S120 16 Bakst, R., et al., Raynaud's phenomenon: pathogenesis and management Journal of the American Academy of Dermatology, 2008 59(4): p 633-653 17 Suter, L.G., et al., The incidence and natural history of Raynaud's phenomenon in the community Arthritis & Rheumatology, 2005 52(4): p 1259-1263 18 Herrick, A., Pathogenesis of Raynaud's phenomenon Rheumatology, 2005 44(5): p 587-596 19 Maverakis, E., et al., International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud's phenomenon Journal of autoimmunity, 2014 48: p 60-65 20 Dimant, J., et al., The clinical significance of Raynaud's phenomenon in systemic lupus erythematosus Arthritis & Rheumatology, 1979 22(8): p 815-819 21 Li, E and L.-S Tam, Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: clinical association and survival in 18 patients The Journal of rheumatology, 1999 26(9): p 1923-1929 22 Caccavo, D., et al., Raynaud’s phenomenon and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus: is there an association? Annals of the rheumatic diseases, 2003 62(10): p 1003-1005 23 Kasparian, A., et al., Raynaud's phenomenon is correlated with elevated systolic pulmonary arterial pressure in patients with systemic lupus erythematosus Lupus, 2007 16(7): p 505-508 24 Xia, Y., et al., Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: a systematic review and analysis of 642 cases in Chinese population Rheumatology international, 2013 33(5): p 1211-1217 25 Choojitarom, K., et al., Lupus nephritis and Raynaud’s phenomenon are significant risk factors for vascular thrombosis in SLE patients with positive antiphospholipid antibodies Clinical rheumatology, 2008 27(3): p 345-351 ... hành nghiên cứu đề tài: ? ?Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống có hội chứng raynaud trung tâm dị ứng miễn dịch lâm sàng – Bệnh viện Bạch Mai năm 2017- 2018? ??... đó, có 91 BN SLE có hội chứng Raynaud (chiếm 40%) Nghiên cứu so sánh đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm SLE có hội chứng raynaud khơng có hội chứng Raynaud Kết cho thấy, BN SLE có hội chứng Raynaud. .. nhóm chứng: 30 BN SLE khơng có hội chứng Raynaud 2.2 Thời gian địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 9 /2017 đến tháng 9 /2018 Địa điểm: Trung tâm Dị Ứng – Miễn Dịch Lâm Sàng, bệnh viện