KẾT QUẢ điều TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG ở TRẺ EM bị hội CHỨNG TURNER tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Tại Việt Nam chưa có nhiều công trìnhbáo cáo về kết quả điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner.Theo nghiên cứu của Bùi Phương Thảo 2012 có 13 bệnh nhân được điều trịbằng

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019

PHẠM THỊ NHƯ HOA

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG Ở TRẺ EM BỊ HỘI CHỨNG TURNER

TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành: Nhi khoa

Mã số: 62721645

LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Bùi Phương Thảo

2 PGSTS Nguyễn Phú Đạt

HÀ NỘI - 2019

ADN: Acid deoxyribo nuclecic

AFP: Alpha fetoprotein

BVNTƯ: Bệnh viện Nhi trung ương

DFRX: Drosophila facet related to X

(Gen Drosophila liên quan tới nhiễm sắc thể X)FISH: Fluorescent in situ hybridization(Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang)FSH: Follicle-stimulating hormone (Hormon kích thích nang trứng)FT4: Free thyroxin (Thyroxin tự do)

HCG: Human chorionic gonadotropin (Gonadotropin màng đệm của người)HLA: Human lecocyte antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

IGF: Insulin-like growth factor (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

LH: Luteinizing hormone (Hormon kích thích hoàng thể)

i(X): Isochromosome X (Đẳng nhiễm sắc thể X)

MRI: Magnetic resonance imaging (Hình ảnh cộng hưởng từ)

PCR: Polymerase chaine reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi)

RLCT: Rối loạn cấu trúc

SHOX: Short stature homeobox (Gen tầm vóc thấp)

SRY: Sex region on the chromosome Y

(Vùng quyết định giới tính trên nhiễm sắc thể Y)TDF: Testis determining factor (Gen biệt hóa tinh hoàn)

T4: Tetraiodothyronin (thyroxin)

uE3: Unconjugated estriol (Estriol không liên hợp)

Xm: Nhiễm sắc thể X nhận từ mẹ

Xp: Nhiễm sắc thể X nhận từ bố

r(X): Ring X chromosome (Nhiễm sắc thể X vòng)

GH: Growth hormon (Hormon tăng trưởng)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER 3

1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH 4

1.2.1 Nhiễm sắc thể X 4

1.2.2 Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner 5

1.2.3 Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm 6

1.2.4 Cơ chế hình thành thể khảm 8

1.2.5 Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc 9

1.3 LÂM SÀNG 9

1.4 CẬN LÂM SÀNG 11

1.5 ĐIỀU TRỊ 11

1.5.1 Điều trị, can thiệp trước sinh 11

1.5.2 Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng 13

1.6 NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI VIỆT NAM 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 24

2.2 ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU 24

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.3.2 Cách thức tiến hành nghiên cứu 25

2.3.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 26

2.4 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN 27

2.5 NHẬP VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 30

2.5.1 Nhập số liệu 30

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 32

3.1.1 Phân bố bệnh nhi theo độ tuổi tại thời điểm nghiên cứu 32

3.1.2 Đặc điểm liên quan đến bệnh lý của bệnh nhi nghiên cứu 32

3.1.3 Tuổi được chẩn đoán hội chứng Turner 33

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG Ở BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 37

3.2.1 Sự thay đổi chiều cao và cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu qua các giai đoạn điều trị 37

3.2.2 Sự thay đổi chiều cao, cân nặng của bệnh nhi nghiên cứu theo nhóm tuổi 45

3.2.3 Sự thay đổi giá trị của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) qua các giai đoạn điều trị của bệnh nhi nghiên cứu 50

3.2.4 Sự thay đổi hình ảnh Xquang tuổi xương qua các giai đoạn điều trị của bệnh nhi nghiên cứu 51

3.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐIỀU TRỊ HORMONE TĂNG TRƯỞNG GH 52

3.3.1.Các yếu tố liên quan đến quá trình điều trị 52

3.3.2 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 54

3.3.3 Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị 60

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 61

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 62

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BẢNG 3.1 KIỂU KARYOTYPE CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 32 BẢNG 3.2 CÂN NẶNG LÚC SINH CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU .34 BẢNG 3.3 ĐẶC ĐIỂM CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG Ở THỜI ĐIỂM

CHẨN ĐOÁN 35 BẢNG 3.4 CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG Ở THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN

THEO TUỔI36 BẢNG 3.5 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU

TRỊ Ở KARYOTYPE 45,X 37 BẢNG 3.6.SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU TRỊ

Ở KARYOTYPE THỂ KHẢM 38 BẢNG 3.7 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG KHI ĐIỀU

TRỊ Ở KARYOTYPE RỐI LOẠN CẤU TRÚC 39 BẢNG 3.8 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO VÀ CÂN NẶNG CHUNG KHI

ĐIỀU TRỊ 40 BẢNG 3.9 BIẾN THIÊN ĐỘ LỆCH CHUẨN SD VỀ CHIỀU CAO

THEO NHÓM TUỔI * 41 BẢNG 3.10 GIÁ TRỊ TRUNG BÌNH SD VỀ CÂN NẶNG THEO NHÓM

TUỔI 42 BẢNG 3.11 BIẾN THIÊN ĐỘ LỆCH CHUẨN SD CỦA BỆNH NHI

NGHIÊN CỨU THEO CÂN NẶNG Ở CÁC THỜI ĐIỂM ĐIỀU TRỊ THEO NHÓM TUỔI ** 44 BẢNG 3.12 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM

BỆNH NHI DƯỚI 5 TUỔI 45 BẢNG 3.13 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM

BỆNH NHI TỪ 5 ĐẾN DƯỚI 10 TUỔI 46 BẢNG 3.14 SỰ THAY ĐỔI CHIỀU CAO, CÂN NẶNG TRÊN NHÓM

BỆNH NHI TỪ 10 ĐẾN 13 TUỔI 47

ĐIỀU TRỊ 50 BẢNG 3.17 XQUANG TUỔI XƯƠNG QUA CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU

TRỊ 51 BẢNG 3.18 LIỀU HORMONE TĂNG TRƯỞNG ĐƯỢC SỬ DỤNG

TRÊN BỆNH NHI 52 BẢNG 3.19 THỜI GIAN BẮT ĐẦU ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG

HORMONE TĂNG TRƯỞNG GH SAU KHI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN 53 BẢNG 3.20 TUỔI XƯƠNG CHÊNH SO VỚI TUỔI THỰC TRƯỚC

ĐIỀU TRỊ 54 BẢNG 3.21 PHÂN BỐ SD CHIỀU CAO TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 55 BẢNG 3.22 PHÂN BỐ SD CÂN NẶNG TRƯỚC ĐIỀU TRỊ 56 BẢNG 3.23 MỐI LIÊN QUAN GIỮA SD CHIỀU CAO TẠI THỜI

ĐIỂM DỪNG NGHIÊN CỨU VÀ MỨC PHÂN BỐ CHIỀU CAO TẠI THỜI ĐIỂM CHẨN ĐOÁN 59 BẢNG 3.24 MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘ TUỔI VÀ SD CHIỀU CAO

KHI DỪNG ĐIỀU TRỊ 59 BẢNG 3.25 MỐI LIÊN QUAN GIỮA MỨC TĂNG CHIỀU CAO THEO

ĐỘ TUỔI CỦA BỆNH NHI TẠI THỜI ĐIỂM DỪNG NGHIÊN CỨU 60

Bảng 3.26 Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị 60

NGHIÊN CỨU 32

BIỂU ĐỒ 3.2 .TUỔI ĐƯỢC CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG TURNER CỦA BỆNH NHI 33

BIỂU ĐỒ 3.3 CÂN NẶNG TRUNG BÌNH LÚC SINH CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 34

BIỂU ĐỒ 3.5 .MỨC ĐỘ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI NGHIÊN CỨU 54

BIỂU ĐỒ 3.6 .TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN&CÂN NẶNG LÚC CHẨN ĐOÁN 56

BIỂU ĐỒ 3.7 TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN&TUỔI XƯƠNG TRÊN X-QUANG 57

BIỂU ĐỒ 3.5 .TƯƠNG QUAN GIỮA TUỔI CHẨN ĐOÁN VÀ IGF-1 .57

Biểu đồ 3.8 Thời điểm ngừng điều trị và lý do ngừng điều trị 58

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Không phân ly trong lần giảm nhiễm I của dòng trứng 6

Sơ đồ 1.2 Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng 7

Sơ đồ 1.3 Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX 8

Sơ đồ 1.4 Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X 9

Biểu đồ 3.2 Lý do dừng điều trị Error! Bookmark not defined.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng Turner là hội chứng do mất một phần hay toàn bộ nhiễm sắcthể (NST) giới tính thứ hai ở nữ giới Mất một NST giới tính có thể ở tất cảcác tế bào 45,X thể đơn nhiễm, hoặc chỉ có ở một dòng tế bào trong cơ thể,thể khảm [1],[2]

Người ta nghiên cứu tiến hành chẩn đoán và can thiệp trước sinh chohội chứng Turner do hội chứng gây nên các dị tật tại tim mạch, thận, xương,lùn, tỷ lệ vô sinh cao Chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner bằng cách xétnghiệm máu mẹ, siêu âm thai, xác định karyotype thai nhi từ nước ối, gai rau.Khi phát hiện thai mắc hội chứng Turner thì các nhà sản khoa, nội tiết, ditruyền tư vấn cho bệnh nhân để có quyết định đình chỉ thai hay không [1]

Bệnh nhân hội chứng Turner có 2 biểu hiện chính là lùn và loạn sảnsinh dục Ngoài ra bệnh nhân hội chứng Turner còn có biểu hiện ở hệ timmạch, tai, xương, tâm thần kinh, tự miễn, mắt, chỉnh hình, tiêu hoá, rối loạndung nạp carbohydrate Nếu không được chẩn đoán sớm và điều trị thì bệnhnhân hội chứng Turner sẽ bị thiểu năng sinh dục, lùn, khi trưởng thành thấphơn khoảng 20 cm so với phụ nữ bình thường [3] Do vậy bệnh nhân hộichứng Turner cần được điều trị hormon tăng trưởng, hormon nữ thay thế đểcải thiện chiều cao trưởng thành, phát triển dậy thì Ngoài ra bệnh nhân cầnđược làm sàng lọc để phát hiện các dị tật, khiếm khuyết của cơ thể và theo dõiđiều trị đặc hiệu Theo Saenger và Bondy việc theo dõi và chăm sóc cần có sựtham gia của nhiều chuyên khoa như nội tiết nhi, mắt, tim mạch, tai mũi họng,chỉnh hình, sản khoa, tâm lý Chẩn đoán sớm có thể mở ra khả năng điều trị

vô sinh cho bệnh nhân hội chứng Turner bằng cách lấy trứng hoặc tổ chứctrứng của bệnh nhân khi buồng trứng còn hoạt động, bảo quản lạnh và có thể

sử dụng điều trị vô sinh trong tương lai [1],[2]

Tại Việt Nam, hàng năm có khoảng 1,0-1,5 triệu trẻ mới sinh, nếu tỷ lệsinh nam/nữ là 110/100 từ 2003-2007 [5], với tần suất 1/2000 trẻ gái sinh ra,thì nước ta có khoảng 300 trẻ bị hội chứng Turner ra đời mỗi năm Việc chẩnđoán sớm và điều trị sớm góp phần nâng cao chất lượng sống, giúp trẻ hòanhập cộng đồng, phòng ngừa tử vong Tại Việt Nam chưa có nhiều công trìnhbáo cáo về kết quả điều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Tuner.Theo nghiên cứu của Bùi Phương Thảo (2012) có 13 bệnh nhân được điều trịbằng GH, và chỉ có 5 bệnh nhân điều trị GH > 1 năm do những năm đó không

có thuốc và giá thành thuốc quá cao nên nhiều gia đình không có khả năng chitrả Hiện nay đã có thuốc và được bảo hiểm y tế chi trả nên số lượng bệnhnhân được điều trị nhiều hơn Chúng tôi nghiên cứu đề tài này, nhằm đánh giáđiều trị hormon tăng trưởng cho trẻ bị hội chứng Turner trong giai đoạn hiện

nay Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này: “Kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương” đề tài được tiến hành với hai mục tiêu:

1 Nhận xét kết quả điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến điều trị hormon tăng trưởng ở trẻ bị hội chứng Turner.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU HỘI CHỨNG TURNER

Hội chứng Turner có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng là lùn, thiểu năngsinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp và cẳng tay cong ra ngoài Đây là các triệuchứng được nhà nội tiết người Mỹ Henry Turner đã mô tả 7 bệnh nhân hộichứng Turner năm 1938 Ông cũng là người đầu tiên nhấn mạnh đến vấn đềloạn sản sinh dục và bắt đầu sử dụng điều trị hormone nữ thay thế [3]

Hội chứng Turner là một trong những bệnh rối loạn NST hay gặp nhất.Tần suất của hội chứng Turner vào khoảng 1/2000 trẻ gái sinh ra sống Tỷ lệbào thai hội chứng Turner cao hơn nhiều do hầu hết bào thai hội chứng Turner

bị sảy thai tự nhiên hoặc chết lưu [6],[7]

Trong chẩn đoán hội chứng Turner người ta phải làm karyotype chobệnh nhân để phát hiện thiếu một phần hay toàn bộ NST giới tính thứ hai hoặcđột biến cấu trúc NST giới tính thứ hai Cho đến năm 1958 Ford và cs đã tìm ra

ở những bệnh nhân hội chứng Turner có sex-chromatin âm tính Năm 1959,Ford và cs, Tjio và cs, Fraccaro và cs đã công bố công thức NST của nhữngbệnh nhân bị hội chứng Turner là 45,X Nhiều tiến bộ kỹ thuật như xét nghiệmlàm NST, phân tích băng đã cho phép xác định các rối loạn cấu trúc NST X Dovậy nhiều rối loạn cấu trúc, thể khảm NST X trong hội chứng Turner đã đượccông bố Phương pháp làm karyotype từ tế bào máu ngoại biên được coi là xétnghiệm bắt buộc để chẩn đoán hội chứng Turner [1],[2]

Trong những năm 1950, người ta cố gắng tìm nguyên nhân của hộichứng Turner Năm 1954, Polani và CS phát hiện thấy nhiều bệnh nhân hộichứng Turner bị hẹp eo động mạch chủ, một bệnh thường hay gặp ở nam giới

và hiện tượng vật thể giới âm tính ở bệnh nhân hội chứng Turner Từ nhữngnghiên cứu lâm sàng đó đã dẫn dắt Polani đến giả thuyết rằng hội chứngTurner do bất thường karyotype, có thể do thiếu 1 NST X gây ra

Cho đến năm 1959 người ta mới biết nguyên nhân của hội chứngTurner khi Charles Edmund Ford và cs công bố trên Lancet về một trườnghợp nữ hội chứng Turner 14 tuổi bị lùn, vô kinh, thiểu năng sinh dục, vật thểnhiễm sắc giới tính âm tính do thiếu NST X (45,X) Báo cáo của Ford 1959

đã giải thích nguyên nhân bất thường NST giới tính gây loạn sản sinh dục vàxác nhận giả thuyết 45,X ở hội chứng Turner là chính xác [8],[9]

Nhờ thành tựu về kỹ thuật nhuộm băng NST, kỹ thuật di truyền phân

tử, chẩn đoán trước sinh, người ta đã phát hiện ra nhiều rối loạn cấu trúc củaNST X, NST Y, thể khảm,bất thường NST phức tạp, để có thể chẩn đoánsớm, chẩn đoán trước sinh hội chứng Turner

1.2 CƠ CHẾ BỆNH SINH

Người ta không thấy có sự liên quan giữa tuổi của mẹ và hội chứngTurner [6] Khi nghiên cứu 141 bệnh nhân hội chứng Turner theo thời gianđược sinh ra, không có mối liên quan giữa hội chứng Turner và mùa, hay thờigian thụ thai [3] Người ta cũng không thấy mối liên hệ nào giữa tần suất hộichứng Turner với thứ tự sinh và tỷ lệ giới tính của anh chị em Vai trò của cácyếu tố môi trường như bố mẹ nghiện ma tuý, rượu, phải sử dụng thuốc, hútthuốc không được nghiên cứu và công bố một cách hệ thống Trong gia đình

đã có bệnh nhân hội chứng Turner thì không có nguy cơ cao hơn bị hội chứngTurner [3]

1.2.1 Nhiễm sắc thể X

Bộ NST người bao gồm 46 NST được chia thành 7 nhóm từ A đến Gtheo chiều dài của NST NST X có đặc điểm là kích thước trung bình và tâmđộng nằm gần ở giữa, tương tự với NST nhóm C NST X có 2 cánh: cánh ngắn

ký hiệu p và cánh dài ký hiệu là q Nữ bình thường có karyotype là 46,XX vànam bình thường có karyotype là 46,XY Do vậy số lượng NST X và Y sẽquyết định đến giới tính là nam hay nữ [10]

Thay đổi về số lượng NST X gây một số bệnh như hội chứngKlinefelter với karyotype 47,XXY, hội chứng triple X (47,XXX), hội chứngXYY (47,XYY), hội chứng Turner (45,X)

Các bệnh liên quan tới gen nằm trên X được gọi là bệnh di truyền liênkết với NST X Một số bệnh di truyền lặn liên kết với NST X hay gặp là bệnh

mù màu, hemophilia A và B, hội chứng NST X dễ gãy (Fragile X), loạndưỡng cơ Duchenne, thiếu enzym Glucose-6-phosphate dehydrogenase Bệnh

di truyền trội liên kết với NST X như bệnh còi xương kháng vitamin D, thiểusản răng

1.2.2 Vai trò nhiễm sắc thể X trong hội chứng Turner

Người ta nghiên cứu tìm xem đoạn nào hay gen nào của NST quyếtđịnh đến đặc điểm lâm sàng của hội chứng Turner Đặc điểm lâm sàng của hộichứng Turner là do thiếu một NST, hoặc do đột biến gen nằm trên vùng giảNST thường (pseudoaustosomal region) của NST X hay NST Y Gen tầm vócthấp – SHOX (short stature-homeobox) được phát hiện nằm ở vùng giả NSTthường của NST X và Y [3] Thiếu gen SHOX gây nên tình trạng lùn và biếndạng xương trong hội chứng Turner

Đoạn Xp11.1 cũng được cho là có gen cần thiết cho sự tăng trưởng Genliên quan tới chậm lớn, thiểu năng sinh dục, vòm miệng cao, và bệnh tuyến giáp

tự miễn được cho là nằm ở cánh ngắn NST trong vùng Xp11.2-p22.1 [11]

NST X có vai trò quan trọng trong việc nuôi dưỡng và phát triển buồngtrứng [12] Trong quá trình phát triển bào thai, buồng trứng chứa khoảng 7triệu trứng Số lượng trứng giảm dần chỉ còn khoảng 400 000 trứng trước khi

có kinh nguyệt Trong hội chứng Turner, buồng trứng bào thai phát triển bìnhthường trong giai đoạn đầu, nhưng do thiếu một phần hay toàn bộ NST X nên

số lượng trứng giảm nhanh chóng và thường hết hoàn toàn trước 2 tuổi Dovậy buồng trứng của bào thai hội chứng Turner sau này teo lại dẫn đến suy

tuyến sinh dục Người ta phát hiện gen DFRX nằm ở Xp11.4 được cho làquan trọng cho sự phát triển của buồng trứng Nếu gen Drosophila liên quantới NST X – DFRX - bị đột biến (thoát khỏi sự bất hoạt của NST X) sẽ gâysuy buồng trứng [3]

Bệnh nhân hội chứng Turner thường có phát triển tâm thần bìnhthường Một số ít có chậm phát triển tâm thần, hay gặp ở bệnh nhân vớikaryotype 46,X,r(X) Migeon và cs phát hiện ở phụ nữ hội chứng Turner bịthiểu năng trí tuệ nặng có sự mất hay bất thường trung tâm làm bất hoạt củaNST X nằm trong NST X vòng r(X) [13] Sau này trung tâm làm bất hoạt củaNST X được xác định có thể nằm ở Xq hay gần tâm động trên NST Xp.Nhưng nếu r(X) không hoạt động thì bệnh nhân không có thiểu năng trí tuệ[14] Phụ nữ có r(X) có nguy cơ bị thiểu năng trí tuệ nhưng ít khi bị dị tật bẩmsinh [8],[15],[16]

1.2.3 Cơ chế hình thành thể đơn nhiễm

Hội chứng Turner là bệnh rối loạn NST giới tính hay gặp nhất Người tacho rằng hội chứng Turner là hậu quả của việc không phân ly bất thường cácNST giới tính khi phân bào giảm nhiễm hoặc trong khi phân bào nguyênnhiễm Cơ chế hình thành thể thể đơn nhiễm là do không phân ly NST khiphân bào giảm nhiễm, có thể xảy ra ở lần phân chia thứ nhất hoặc thứ hai,hoặc ở cả 2 Hiện tượng này có thể xảy ra ở một người bố hoặc mẹ hoặc xảy

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm I: Khi giảm nhiễm I, 2 đôiNST giới sau khi đã được nhân đôi, mỗi NST gồm 2 NST con không phân lynhau và cùng tiến vào một tiền giao tử Trong giảm nhiễm II, phân ly bìnhthường xảy ra tạo ra 2 loại giao tử bất thường, một loại mang 2 NST giới, mộtloại không mang NST giới Ví dụ trường hợp bất thường ở dòng trứng trìnhbày ở trên.

Sơ đồ 1.2 Không phân ly trong lần giảm nhiễm II của dòng tinh trùng

Không phân ly trong phân bào giảm nhiễm II: Không phân ly xảy ra ởgiảm nhiễm II tạo ra 2 giao tử bình thường và 2 loại giao tử bất thường Ví dụtrường hợp bất thường của dòng tinh trùng

Không phân ly NST giới tính tạo ra giao tử bất thường và khi thụ tinhvới giao tử bình thường sẽ tạo ra những hợp tử bất thường có thể dư mộtNST giới tính (XXX hoặc XXY) hoặc thiếu một NST giới (XO hoặc YO).Trường hợp 45,Y bị chết, các trường hợp khác được nói đến ở người:47,XXY là hội chứng Klinefelter; 45,X là hội chứng Turner; 47,XXX là hộichứng quá nữ

Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào giảm nhiễm, cóthể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính Nếu xảy ra với NST X, kếtquả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các các giao tử và hợp tử thiếu 1NST X

1.2.4 Cơ chế hình thành thể khảm

Không phân ly NST giới tính khi phân bào nguyên nhiễm tạo ra thểkhảm về NST giới tính

- Không phân ly trong phân cắt I của hợp tử tạo ra 2 dòng tế bào với tỷ

lệ xấp xỉ nhau Ví dụ 1 hợp tử XX khi không phân ly sẽ tạo ra 2 dòng tế bàoXXX và XO Có nghĩa là khoảng nửa số tế bào có 47 NST trong đó có 3 NST

X, và số tế bào còn lại có 45 NST do chỉ có 1 NST X Ký hiệu trạng tháikhảm đó là 45,X/47,XXX

Sơ đồ 1.3 Không phân ly NST giới ở phân bào II của hợp tử XX

- Không phân ly trong phân cắt II của hợp tử XX tạo ra thể khảm vớimột nửa tế bào bình thường và một nửa số tế bào còn lại bất thường với 2dòng tế bào bất thường khác nhau Cơ thể sẽ có ba dòng tế bào47,XXX/46/XX/45,X với tỷ lệ xấp xỉ 1:2:1

Không phân ly NST giới khi phân bào nguyên nhiễm có thể xảy ra ởhợp tử 45,X tạo ra thể khác Ví dụ hợp tử 45,X không phân ly NST giới trongquá trình phân bào nguyên nhiễm ở lần phân cắt II tạo ra thể khảm45,X/46,XX với tỷ lệ 2:1 do tế bào với 44 NST bị chết

Nhiều trường hợp có karyotype thể khảm khác nhau do có cơ chếkhông phân ly phức tạp hơn.

45,X Hợp tử Phân cắt 1

Phân cắt 2

45,X 45,X 46,XX 44 Bốn phôi bào

Sơ đồ 1.4 Không phân ly NST giới ở lần phân bào II của hợp tử 45,X

Hiện tượng kỳ sau kéo dài có thể xảy trong phân bào nguyên nhiễm, cóthể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính Nếu xảy ra với NST X, kếtquả của hiện tượng kỳ sau kéo dài là tạo ra các dòng tế bào lệch bội do thiếu 1NST X

1.2.5 Cơ chế hình thành thể rối loạn cấu trúc

Đột biến cấu trúc NST là rối loạn do sự đứt gãy chromatid của NST khiNST chưa nhân đôi ở giai đoạn G1, hoặc giai đoạn sớm của S, hoặc đứt gãyNST xảy ra ở G2 Rối loạn cấu trúc NST X gặp có thể do mất đoạn, đảo đoạn,isochromosome, chuyển đoạn, sự tạo NST hình nhẫn để tạo các karyotypenhư sau [17],[18],[19]:

Isochromosome: 46,X,i(Xq), 46,X,i(Xp), 45,X/46,X,i(Xq), 45,X/46,X,i(Xp).Mất đoạn: 46,X,delXq, 46,X,delXp, 45,X/46,X,delXq, 45,X/46,X,delXp

nhau giữa chiều cao của bệnh hội chứng Turner 45,X với các kiểu rối loạn cấutrúc nhiễm sắc thể X khác [3]

Thiểu năng sinh dục

Bệnh nhân hội chứng Turner thường bị thiểu năng sinh dục với biểuhiện là đến tuổi dậy thì không có dấu hiệu sinh dục thứ phát như lông mu,lông nách không có hoặc thưa thớt, tử cung teo nhỏ, vô kinh hoặc thiểu kinh,

vú không phát triển, buồng trứng loạn sản Thiểu năng sinh dục gặp ở 100% bệnh nhân hội chứng Turner [22] Tuy nhiên tỷ lệ thiểu năng sinh dục

95-và mức độ hoạt động của buồng trứng phụ thuộc 95-vào bất thường karyotype.Bệnh nhân 45,X có tỷ lệ cao nhất bị teo buồng trứng, trong khi bệnh nhân thểkhảm có thể có phát triển dậy thì một cách tự nhiên [23]

Tâm thần kinh

Phụ nữ hội chứng Turner có nguy cơ cao hơn bị các bệnh về tâm thầnnhư trầm cảm, lo âu [24] Bệnh nhân hội chứng Turner, khả năng nhớ kémhơn so với người bình thường [25]

[26] Điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làm tăng độ khoángcủa xương cũng như tỷ trọng xương [27]

1.4 CẬN LÂM SÀNG

- Oestrogen giảm

- FSH, LH tăng

- 17, CS giảm

- Xét nghiệm nhiễm sắc thể Công thức NST phù hợp với hội chứng Turner

- Kiểu hình không dự đoán được dựa trên phân tích NST

- Hướng dẫn làm các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh

- Xác định karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau Trong chẩn đoántrước sinh, làm karyotype từ nuôi cấy tế bào ối và gai rau là quan trọng nhất

- Di truyền tế bào phân tử giai đoạn trước sinh Tại các phòng xétnghiệm di truyền người ta áp dụng FISH và kỹ thuật di truyền phân tử để chẩnđoán trước sinh cho hội chứng Turner

1.5 ĐIỀU TRỊ

1.5.1 Điều trị, can thiệp trước sinh

Để điều trị trước sinh hội đồng các chuyên gia về sản khoa, di truyền,nội tiết tư vấn, cung cấp cho gia đình về thông tin hội chứng Turner, tình trạngsức khỏe, dị tật bẩm sinh, khả năng sinh con, để gia đình có quyết định đìnhchỉ thai hay không Nếu gia đình quyết định giữ thai thì cần làm lại karyotypesau sinh

Hiện nay tại Mỹ, châu Âu, Hàn Quốc, nhiều nước trên thế giới chophép đình chỉ thai nếu được chẩn đoán trước sinh là hội chứng Turner Trênthế giới, tỷ lệ đình chỉ thai được chẩn đoán hội chứng Turner từ 66,4 đến84,9% [28],[29] Nghiên cứu của Baena về đánh giá chẩn đoán trước sinh hộichứng Turner tại 19 trung tâm ở châu Âu cho thấy, người ta phải đình chỉ thaicho 66,4% thai hội chứng Turner Đối với thai có bất thường trên siêu âm, tỷ

18

lệ đình chỉ thai là 78,6%; còn đối với thai không có bất thường trên siêu âm,

là 41,5% [28] Trong một nghiên cứu tại Đan Mạch, tỷ lệ đình chỉ thai hộichứng Turner là 75%, nhưng có xu thế đình chỉ thai hội chứng Turner giảm

đi Nếu trong giai đoạn 1978-1985, người ta đình chỉ thai đến 86% các trườnghợp thì trong giai đoạn 1986-1993, con số này chỉ còn 72% [6] Có thể do tiênlượng bệnh nhân cải thiện do được can thiệp tốt hơn về chiều cao, dị tật nên

bố mẹ chấp nhận giữ thai nhiều hơn trước Trong nghiên cứu thai hội chứngTurner tại Anh trong 4 năm 1999-2003, tỷ lệ đình chỉ thai hội chứng Turner là84,9% [29]

Mặc dù bị phù thai, nang bạch huyết, bào thai 45,X vẫn có thể sống sótsau khi sinh Một số công trình nghiên cứu mối tương quan giữa kiểu gen vàkiểu hình của bệnh nhân Turner, để dự đoán kiểu hình của bệnh nhân vẫn có khókhăn Điều này đặc biệt đúng đối với thể khảm khi 45,X/46,XX và 45,X/46,XY

có thể có kiểu hình bình thường Cho nên đối với trường hợp như vậy khó có thể

dự đoán liệu bệnh nhân lớn lên có bị lùn, có bị vô sinh hay không [2]

Quyết định giữ thai hay đình chỉ thai không phải dễ dàng, điều quantrọng là bác sĩ cần cung cấp thông tin chính xác cho sản phụ, gia đình Trongkhi tư vấn trước sinh, bác sĩ cần trao đổi thẳng thắn về các khả năng dị tật,chậm lớn/lùn, thiểu năng sinh dục và phương pháp điều trị Trong khi tư vấn,bác sĩ cần nhấn mạnh rằng bệnh nhân hội chứng Turner hầu hết là khoẻ mạnh,

và đóng góp được cho xã hội

Các trường hợp siêu âm trước sính phát hiện thai nhi dị dạng sau đóđược chỉ định làm karyotype, các trường hợp thể khảm 45,X/46,XX đượcphát hiện trong trường hợp này có biểu hiện lâm sàng điển hình hơn so vớibệnh nhân có karyotype thể khảm 45,X/46,XX nhưng được phát hiện khi cóchỉ định làm karyotype trong thực hiện sàng lọc do tuổi mẹ cao hoặc nồng độAFP giảm Khó khăn khi dự đoán lâm sàng trước sinh cho bào thai

45,X/46,XX, nhưng siêu âm độ phân giải cao có thể cung cấp thông tin tốt vềtiên lượng bệnh nhân hội chứng Turner sau sinh [1],[2]

1.5.2 Điều trị tăng chiều cao bằng hormon tăng trưởng

cơ chế: cơ chế làm dài xương và cơ chế làm dày xương

Ngoài tác dụng làm phát triển chiều cao, hormon tăng trưởng còn có tác dụng lên chuyển hóa của cơ thể, điều hòa các thành phần của cơ thể Chính vì tác dụng này mà người ta coi tác dụng huy động lipid của GH là một trong những tác dụng quan trọng nhất nhằm tiết kiệm protein để dùng nó cho sự phát triển cơ thể

Khác với các hormon khác, GH tiết theo nhịp đập Ở người, trong cả hai giới, có trung bình 8 đến 13 đỉnh trong 24 giờ, biên độ đỉnh đạt tối đa khi ngủ Sự bài tiết GH cũng phụ thuộc nhiều yếu tố như: giấc ngủ, ăn uống, hoạt động thể lực, giới, tuổi.

1.5.2.1 Cấu trúc hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng (Growth hormon – GH) là hormon chính điều khiển sự tăng trưởng được bài tiết ở thùy trước tuyến yên, GH có bản chất

là một protein hình cầu có trọng lượng phân tử 22k Dalton, là một chuỗi gồm 191 acid amin và hai cầu nối disulfur cần cho sự hoạt động của phân

tử Hormon tăng trưởng là một polypeptid được mã hóa bởi gen hGH-N

(N= normal) năm trên nhiễm sắc thể số 17 và gen hGH-V (V= variant) từ trong nhau thai.

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của hormon

1.5.2.2 Tác dụng của hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng tái tổ hợp bẳng công nghệ ADN có cấu trúc hóa học

giống như hormon tăng trưởng người, đoạn cuối được gắn thêm methionin

Sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp giúp bình thường hóa chiều caocho trẻ và đạt được tốc độ tăng trưởng bình thường bằng cách làm tăng độ dài

và dày của xương giống như hormon tăng trưởng nội sinh

Ngoài ra sử dụng hormon tăng trưởng tái tổ hợp tái tổ hợp thay thế chohormon tăng trưởng nội sinh bị thiếu hụt giúp tránh hậu quả chuyển hóa củathiếu hụt hormon tăng trưởng nặng như hạ đường huyết, giảm mỡ bụng vànhững hậu quả chuyển hóa, tăng khối lượng cơ, khoáng hóa xương

1.5.2.3 Tác dụng không mong muốn

Theo khuyến cáo mới nhất năm 2016 của ủy ban về thuốc và điều trị

cùng Ủy ban đạo đức hiệp hội Nội tiết Nhi khoa [48]

- Tính an toàn của GH trong hội chứng Turner trong các thử nghiệm lâmsàng dài hạn nói chung ít có nguy cơ về huyết áp và tim mạch, chuyển hóacacbonhydrat và lipid, thành phần cơ thể, tỷ lệ cơ thể Ngoài ra các nghiêncứu khác có số bệnh nhân lớn hơn để phát hiện những tác dụng không mong

muốn, đánh giá mạnh mẽ hơn về sự an toàn lâu dài của GH, đã chỉ ra rằng các

bé gái bị hội chứng Turner có nguy cơ gia tăng áp lực nội sọ, giảm trương lựcxương đùi Trong một nghiên cứu lớn khác sự tiến triển vẹo cột sống ở trẻ bịhội chứng Turner gặp nhiều hơn so với trẻ rối loạn tăng trưởng khác, cả haivấn đề có thể trầm trọng hơn do sự tăng trưởng nhanh chóng của sự tăngtrưởng tuyến tính được kích thích bởi GH Điều trị GH có tính an toàn cao,theo kết quả nghiên cứu của một số tác giả, người ta thấy rằng có < 3% trẻđược dùng GH có tác dụng không mong muốn ở các mức độ khác nhau Tuynhiên, không phải toàn bộ tác dụng bất lợi của GH tiềm tàng được làm rõ mộtcách toàn diện và chính xác sau những nghiên cứu trên do: (1) việc giám sátphụ thuộc vào các báo cáo của các bác sĩ điều trị về sự xuất hiện và khôngchắc chắn liên quan đến điều trị GH; (2) sự thay đổi theo thời gian liều GHtrên bệnh nhân hoặc sự thay đổi trên chính bệnh nhân có thể làm thay đổi cácrủi ro đối với các ảnh hưởng mà các công ty khuyến cáo trước đó; (3) Tácdụng bất lợi chỉ trở nên rõ ràng hơn sau khi điều trị và (4) thiếu một quần thểdân cư được kiểm soát hợp lý để so sánh Do dó, tất cả các rủi ro liên quanđến chẩn đoán và điều trị cần được đánh giá riêng lẻ

Các tác dụng không mong muốn mà Ủy ban khuyến cáo có thể gặp:Tăng áp lực nội sọ lành tính, phù tăng giữ nước, đau khớp/trật khớp háng, tiếntriển vẹo cột sống, tăng đường huyết, có thể gây đái tháo đường type 2 Việcnày cần được kiểm soát bằng việc theo dõi sát, thu thập thông tin thích hợptrên bệnh nhân trong mỗi lần thăm khám, trong trường hợp cần thiết, theo dõivẫn được thực hiện kể cả khi dừng điều trị

Điều trị tăng chiều cao

Liều lượng thích hợp cho điều trị

Chỉ định sau khi được đặt ra phải được sụ đồng ý của người bệnh Liều

điều trị GH ở trẻ hội chứng Turner dao động tùy theo từng hướng dẫn chẩnđoán điều trị ở các nước, khu vực khác nhau

Hormon tăng trưởng có tác dụng kính thích tăng trưởng đầu xương,hình thành huỷ cốt bào, hoạt động của tạo cốt bào ở xương, phân huỷ mô mỡ,tăng vận chuyển acid amin và tiêu thụ năng lượng ở cơ [31] Nhiều công trìnhnghiên cứu chứng minh tác dụng của hormon tăng trưởng làm tăng chiềucao trưởng thành ở bệnh nhân hội chứng Turner

Năm 1998, Rosenfeld và cs báo cáo hiệu quả của hormon tăng trưởnglên chiều cao trưởng thành của bệnh nhân hội chứng Turner [32] Trongnghiên cứu, chiều cao trưởng thành của nhóm điều trị hormon tăng trưởng là150,4 ± 5,5 cm cao hơn 8,5 ± 4,5 cm so với chiều cao trưởng thành dự đoán ởnhóm không điều trị

Năm 2002, Quigley và cs công bố tác dụng của hormon tăng trưởng,xác định chiều cao trưởng thành là 149,9 ± 6,0cm ở nhóm điều trị hormontăng trưởng liều 0,27mg/kg/tuần và ở nhóm điều trị hormon tăng trưởng liềucao hơn đạt được chiều cao gần như cuối cùng là 150,4 ± 6,0 cm [33]

Năm 2005, Uỷ ban tư vấn về hormon tăng trưởng của Canada tiến hànhthử nghiệm lâm sàng tiến cứu trên trẻ em bị hội chứng Turner [34] Nhómđiều trị hormon tăng trưởng có chiều cao trưởng thành trung bình cao hơn 7,2

cm so với nhóm không điều trị

Davenport và cs cũng chứng minh được tác dụng của hormon tăngtrưởng lên trẻ hội chứng Turner từ 9 tháng đến 4 tuổi trong nghiên cứu tiếncứu, ngẫu nhiên đa trung tâm tại Mỹ [35] Trong nhóm không điều trị hormontăng trưởng, SDS của chiều cao giảm từ -1,8 còn -2,2 (giảm 0,5 SDS) Sosánh 2 nhóm cho thấy tác dụng GH làm tăng 1,6 ± 0,6 SDS (p < 0,001)

Một vấn đề được đặt ra là lứa tuổi nào bắt đầu điều trị GH cho hộichứng Turner là phù hợp nhất Các nghiên cứu cho các khuyến cáo khác nhau

Theo khuyến cáo của Saenger (2001) chỉ định điều trị hormon tăng trưởngcho bệnh nhân hội chứng Turner ngay khi trẻ có chiều cao dưới 5 bách phân

vị so với nữ bình thường và có thể chỉ định sớm trước 2 tuổi [2]

Theo Wasniewska và cs (2004) công bố một nghiên cứu tiến cứu cho

29 bệnh nhân hội chứng Turner dưới 6 tuổi được điều trị hormon tăng trưởngvới liều 0,33 mg/kg/tuần tiêm dưới da hàng ngày và không dùng hormon nàokhác trong ít nhất 5 năm [36] Tác giả nhận thấy tác dụng tăng chiều cao củahormon tăng trưởng giảm dần từ năm thứ 1 cho tới các năm sau và đạt mứcthấp nhất sau 5 năm điều trị Tác giả khuyến cáo cần chẩn đoán sớm hộichứng Turner để điều trị hormon tăng trưởng khi không dùng estrogen trongvòng ít nhất là 4 năm

Joss và cs (1997) nghiên cứu sự tăng tuổi xương ở bệnh nhân hội chứngTurner khi điều trị hormon tăng trưởng và có nhận xét tăng trưởng chiều caokhông tương xứng với việc tăng tuổi xương nhanh ở bệnh nhân hội chứngTurner dưới 9 tuổi Tác giả khuyến cáo tuổi bắt đầu điều trị hormon tăngtrưởng thích hợp nhất là 9 tuổi chứ không nên sớm hơn [37] Trong công trìnhcủa Uỷ ban tư vấn về hormon tăng trưởng của Canada, tác giả khuyến cáođiều trị hormon tăng trưởng sớm vào lứa tuổi 7-8 tuổi có hiệu quả hơn là điềutrị lúc lứa tuổi 12-13 tuổi [34] Nghiên cứu của Davenport cho thấy hormontăng trưởng có tác dụng lên chiều cao từ lứa tuổi rất sớm 9 tháng đến 4 tuổi,làm tăng 1,6 SDS so với không điều trị [35]

Tính an toàn của hormon tăng trưởng được xem xét trong các nghiêncứu Theo Ranke và cs (2002) hormon tăng trưởng không gây tác dụng phụnặng nề nào trong số 188 bệnh nhân hội chứng Turner được điều trị hormontăng trưởng tại Đức [38] Không có mối liên hệ giữa điều trị hormon tăngtrưởng và bệnh bạch cầu cấp, ung thư hệ thần kinh trung ương, đái tháođường [38],[39] Nhưng hormon tăng trưởng có làm tăng nguy cơ bị viêm tai

giữa, đầu xương đùi bị trượt, tăng áp lực sọ não [33],[40] Trong nghiên cứucủa Uỷ ban tư vấn điều trị hormon tăng trưởng của Canada (2005), trong 138bệnh nhân điều trị chỉ có 1 trường hợp có tăng áp lực sọ não, 2 trường hợpphải dừng hormon tăng trưởng vì các tác dụng ngoại ý [34] Trong nghiên cứucủa Quigley và cs (2002) trong số bệnh nhân điều trị hormon tăng trưởng thì

tỷ lệ bệnh nhân bị viêm tai giữa hoặc viêm tai giữa nặng (54 trong 186 bệnhnhân chiếm 29%) nhiều hơn ở nhóm chứng không điều trị hormon tăngtrưởng (6 trong 46 bệnh nhân chiếm 13%) với p=0,037 [33] Đối với bệnhnhân nhỏ tuổi từ 9 tháng đến 4 tuổi, hormon tăng trưởng cũng không gây tácdụng phụ đặc biệt và không thấy sự khác nhau giữa 2 nhóm điều trị hormontăng trưởng và nhóm chứng [35]

Theo Saenger và cs, khuyến cáo chỉ định dùng hormon tăng trưởng chobệnh nhân hội chứng Turner khi chiều cao thấp hơn 5 bách phân vị so với nữcùng tuổi Đối với trẻ bị hội chứng Turner dưới 9-12 tuổi, bắt đầu điều trịhormon tăng trưởng với liều cao 0,05 mg/kg/ngày Thuốc có hiệu quả nhất khitiêm hàng ngày dưới da và tiêm vào buổi tối Liều hormon tăng trưởng có thểthay đổi để phù hợp với đáp ứng của bệnh nhân và nồng độ yếu tố tăng trưởnggiống insulin-1 (IGF-1) Dừng điều trị hormon tăng trưởng đến khi chiều caođạt được như bình thường, hoặc tuổi xương trên 14 tuổi, hoặc chiều cao tăngdưới 2 cm/năm [1],[2] Uỷ ban tư vấn điều trị GH của Canada [34] sử dụngliều hormon tăng trưởng 0,05mg/kg/ngày, tiêm dưới da 7 ngày/tuấn, liều tối

trứng nên cần thiết điều trị estrogen thay thế Một số biệt dược hormone nữhiện đang được sử dụng là: Premarin, Mikrofolin, Vinafolin, Estracomb,Estreva, Orgametril, Duphaston …

Guttmann và cs (2001) so sánh 2 loại estrogen trong điều trị bệnh nhânngười lớn bị hội chứng Turner: estrogen liên hợp 0,625mg/ngày và ethinylestradiol 30 µg/ngày [41] Sau khi bệnh nhân hội chứng Turner không dùnghormon điều trị trong 4 tháng, bệnh nhân được điều trị trung bình 6 thánghoặc bằng estrogen liên hợp hoặc ethinyl estradiol, kèm với progestin đườnguống Sau đợt điều trị, FSH chỉ trở về bình thường ở giai đoạn nang ở nhómđiều trị ethinyl estradiol Thiểu sản nội mạc tử cung đều trở về bình thường

mà không bị tăng sinh quá mức ở cả 2 nhóm Ở cả 2 nhóm, nồng độ insulinmáu giảm, nồng độ hormon cận giáp trạng và 1,25-dihydroxyvitamin D tăngkhi điều trị Enzym của gan tăng trước khi điều trị và giảm, trở về bìnhthường ở cả 2 nhóm đặc biệt ở nhóm đìều trị ethiny estradiol

Tác dụng của estrogen làm cho bệnh nhân hội chứng Turner có dậy thì,phát triển tuyến vú, lông mu, và làm tử cung to ra Theo Paterson và cs(2002), khi dùng ethinyl estradiol đường uống thì bệnh nhân có dậy thì cóphát triển lông mu và tuyến vú, tử cung có to ra [42] Trong nghiên cứu củaPiippo, điều trị hormon nữ qua da làm giảm dần nồng độ FSH/LH, phát triểnđặc tính sinh dục phụ và làm kích thước tử cung to ra [43]

Trong điều trị thiểu năng sinh dục ở hội chứng Turner, câu hỏi được đặt

ra là liệu điều trị hormon nữ thay thế có ảnh hưởng đến phát triển chiều caohay không Một số tác giả đã nghiên cứu và nhận thấy điều trị hormon nữ thaythế cho bệnh nhân hội chứng Turner không làm tăng tốc độ tăng trưởng haychiều cao trưởng thành của bệnh nhân hội chứng Turner khi điều trị phối hợpvới hormon tăng trưởng [44],[45] hoặc không điều trị phối hợp với hormontăng trưởng [46]

Khi điều trị hội chứng Turner, cần đánh giá bệnh nhân hội chứngTurner để quyết định khi nào bắt đầu dùng estrogen và liều dùng làm sao chophù hợp với nhu cầu và mức độ ưu tiên của bệnh nhân Nếu cần tăng chiềucao, không được dùng estrogen trước 12 tuổi trừ khi chiều cao đã trưởngthành [2],[3] Tuổi khuyến cáo bắt đầu sử dụng là từ 12 đến 15 tuổi Điều trịhormon nữ từ 12 tuổi giúp bệnh nhân hội chứng Turner có sự tự tin về hìnhthể, có tâm lý tốt, có thể có khối lượng xương bình thường trong suốt dậy thì

và khi trưởng thành [47]

Khi phân nhóm ngẫu nhiên điều trị estrogen và giả dược, Quigley và cs

đã phát hiện tác dụng ngoại ý của hormon nữ như đau tức vú gặp nhiều hơn ởnhóm điều trị estrogen (7/91 ca) so với nhóm giả dược (3/141 ca) [33] Haibệnh nhân điều trị estrogen trong 89 bệnh nhân bị băng huyết nặng Đau lưnggặp ở 18% bệnh nhân điều trị estrogen (16/91 ca) nhiều hơn so với nhóm giảdược gặp ở 8% (11/141 ca) với P = 0,035 Piippo và cs nghiên cứu tác dụngestrogen bôi da cho 23 bệnh nhân hội chứng Turner và thấy 4 bệnh nhân cókích thích da; 2 bệnh nhân có băng huyết [43]

Liều thuốc cần điều chỉnh dựa vào phát triển sinh dục phụ, tuổi xương,phát triển tử cung làm sao để hoàn toàn dậy thì trong 2-3 năm [3],[2] TheoSaenger, tạo dậy thì cho bệnh nhân hội chứng Turner với liều estrogen liênhợp khởi đầu từ 0,3 đến 0,625 mg/ngày trong 6-12 tháng Sau khi bắt đầutuyến vú và tử cung phát triển, liều estrogen liên hợp có thể tăng lên 0,9 đến1,25 mg/ngày, và tạo thành chu kỳ kinh nguyệt phối hợp với progesterone.Với liều estrogen liên hợp 0,9 đến 1,25 mg/ngày mới đủ cho phụ nữ hộichứng Turner Có thể dùng estrogen thay thế bằng 17beta-estradiol liều2mg/ngày để duy trì Hoặc dùng estrogen thay thế bằng dán vào da 1 mảnhchứa 100 Mg estradiol để thấm qua da Thay mảnh này 3,5 ngày/lần (2mảnh/tuần) Liều này tương đương với 1,25mg estrogen liên hợp hoặc 2 mg17beta-estradiol/ngày Để tạo vòng kinh giả, dùng estrogen từ ngày 1 đếnngày 23 của kì kinh và dùng progesteron với dạng medroxyprogesteron 10

mg/ngày từ ngày 10 đến ngày 23 của kì kinh Không dùng thuốc hormon nữtrong những ngày còn lại của kì kinh Tạo vòng kinh giả có tác dụng làm duytrì nội mạc tử cung ở phụ nữ hội chứng Turner, tạo ra điều kiện có thể có thaivới sự trợ giúp sau này [3]

Điều trị bằng progesteron

Progesteron có tác dụng kính thích tăng trưởng sự rụng trứng, tăngtrưởng vòi trứng, phát triển niêm mạc tử cung, tăng độ đặc của dịch nhày tửcung, kích thích sự phát triển màng tử cung, tăng sinh tế bào biểu mô khôngsừng hoá, phát triển tuyến nang vú [31]

Progesteron được dùng phối hợp với estrogen để tạo vòng kinh giả, làmgiảm hiện tượng quá sản và carcinoma của nội mạc tử cung Progesteron đượcdùng khi bắt đầu có kinh hoặc 12-24 tháng sau điều trị estrogen Để tạo vòngkinh giả người ta cho estrogen từ ngày 1 đến ngày 23 của kỳ kinh vàprogesteron (ví dụ medroxyprogesteron 10mg) được dùng từ ngày 10 đếnngày 23 của kỳ kinh [3]

1.5.2.3 Điều trị các dị tật khác

Hệ tim mạch

Trong hội chứng Turner, người ta phải sàng lọc để phát hiện dị tật bẩmsinh để có thể can thiệp tim mạch phòng ngừa biến chứng Phình và rách độngmạch chủ được chú ý và là một trong các nguyên nhân gây tử vong ở bệnhnhân hội chứng Turner Do bệnh nhân hội chứng Turner có tỷ lệ cao bị dịdạng tim mạch, bệnh nhân cần phải được sàng lọc và theo dõi định kỳ

Thận – tiết niệu

Theo Saenger và CS [2] siêu âm thận tiết niệu phát hiện được hầu hết

các dị tật ngoại trừ các dị tật nhẹ, không thể hiện trên lâm sàng khả năng gây

bệnh của các dị tật thận thấp Trong khuyến cáo của Saenger và CS [2], tất cảbệnh nhân hội chứng Turner cần được siêu âm thận tiết niệu khi có chẩn đoánhội chứng Turner

Phù bạch mạch

Phù bạch mạch ở mu bàn chân, tay thường tự khỏi trong 2 năm đầu màkhông cần điều trị Tuy nhiên phù bạch mạch có thể bị đi bị lại do liên quantới điều trị như hormon tăng trưởng, estrogen, hoặc do tác dụng cơ học

Bệnh về tai

Bệnh nhân hội chứng Turner cần phải khám lại xem có còn dịch ở taigiữa 6-10 tuần sau khi điều trị viêm tại giữa Nếu trẻ có dịch ở tai giữa trên 3tháng hoặc viêm tai giữa tái phát thì cần phải khám bởi bác sĩ tai mũi họng.Đối với trẻ lớn và người lớn hội chứng Turner cần phải khám bởi chuyên giathính học trong thời gian được chẩn đoán

Xương

Theo Bakalov và cs, điều trị hormon tăng trưởng không có tác dụng làmtăng tốc độ khoáng của xương cũng như tỷ trọng của xương [26] Estrogenlàm tăng tỷ trọng xương, và hạn chế được loãng xương cũng như gãy xương.Nhưng nếu điều trị hormon tăng trưởng lâu dài thì cải thiện được sự giảm tỷtrọng xương Điều trị estrogen và progenstin lâu dài và liên tục trong thời kỳthanh thiếu niên và thời kỳ trưởng thành là cần thiết để đạt được khối lượngxương cao nhất và giữ trong thời kỳ trưởng thành Dùng chế phẩm canxi vàđảm bảo chế dộ dinh dưỡng, duy trì hoạt động, tránh chấn thương để phòngngừa loãng xương

U nguyên bào tuyến sinh dục

Trong u nguyên bao tuyến sinh dục, khối u khởi phát ở tuyến sinh dục bịloạn sản khi tuyến sinh dục không hoàn toàn phân hóa thành buồng trứnghoặc tinh hoàn bình thường

và tốc độ vận động Đối với bệnh nhân hội chứng Turner, cần phải đánh giátâm lý trước khi đi hoặc trước khi được chẩn đoán hội chứng Turner, và đánhgiá lại nếu có cá vấn đề liên quan tới học tập Việc điều trị estrogen thay thế

để có dậy thì trong lứa tuổi phù hợp có tác dụng tích cực về mặt tâm lý

nữ thay thế làm giảm tất cả các enzym gan [7] Bệnh nhân celiac – bệnh khôngdung nạp gluten–gặp nhiều hơn ở hội chứng Turner so với người bình thường

Rôí loạn dung nạp carbohydrate.

Điều trị hormon tăng trưởng không làm tăng rõ ràng tần suất rồi loạndung nạp đường hay đái tháo đường typ 2, tuy nhiên có giảm độ nhạy cảm vớiinsulin

1.6 NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ HORMON TĂNG TRƯỞNG TẠI VIỆT NAM.

Ở Việt Nam vấn đề điều trị hormon tăng trưởng được nghiên cứu ngàycàng nhiều Tuy nhiên những nghiên cứu này chỉ đánh giá trên lâm sàng vàđiều trị ở một số ít bệnh nhân

Năm 2012 Bùi Phương Thảo, số bệnh nhân được sử dụng hormon tăngtrưởng là 13 bệnh nhân Số bệnh nhân được sử dụng hormon tăng trưởng > 1năm là 5 bệnh nhân, tuổi trung bình là 11± 1 tuổi Kết quả chiều cao tăngtrung bình trong 1 năm là 6,1 ± 1,7cm, trong thời gian điều trị hormon tăngtrưởng bệnh nhân không có tác dụng phụ nào [4].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

- Địa điểm nghiên cứu: nghiên cứu được tiến hành tại khoa nội tiếtBệnh viện Nhi Trung ương

- Thời gian nghiên cứu: 01/08/2018 đến 31/07/2019

2.2 ĐỐI TUỢNG NGHIÊN CỨU

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Bệnh nhân được chẩn đoán hội chứng Turner theo Henry Turner mô tả:lùn, thiểu năng sinh dục, thừa da cổ, tóc mọc thấp, cẳng tay cong ra ngoài

Bệnh nhân có karyotype: 45,XO Thể khảm: 45,XO/46,XX,

45,XO/46XX/47,XXX Rối loạn cấu trúc NST

Bệnh nhân được theo dõi ngoại trú có đầy đủ hồ sơ, có đến khám lạiđịnh kỳ theo hẹn để theo dõi dọc hồi cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng giống hội chứng Turner nhưng ngoạihình nam (có dương vật, tinh hoàn)

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả loạt ca bệnh

2.3.2 Cách thức tiến hành nghiên cứu

2.3.2.1 Sơ đồ nghiên cứu.

Chẩn đoán hội chứng Turner

 Lâm sàng

 Xét nghiệm NST: 45X, thể khảm

Đánh giá kết quả điều trị Mục tiêu 1

Điều trị hormon tăng trưởng

Mục tiêu 2

Định kỳ khám lâm sàng 1 tháng/ lần

 Chiều cao

 Cân nặng

 Dấu hiệu sinh dục

 Các tác dụng không mongmuốn

 Xét nghiệm 6 tháng/ lần:định lượng IGF-1 , chụpXquang tuổi xương

Tìm các yếu tố liên quan đến

kết quả điều trị

2.3.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện, lựa chọn tất cả bệnh nhân được chẩn đoán hội

chứng Turner và được điều trị hormon tăng trưởng tại bệnh viện Nhi Trungương trong thời gian nghiên cứu

2.3.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu

2.3.3.1 Các đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi được điều trị hormon tăng trưởng

- Số lượng bệnh nhân theo từng năm

- Phân định bệnh nhân theo bất thường NST, 45X, thể khảm

2.3.3.2 Kết quả điều trị.

+ Tuổi bắt đầu điều trị

+ Số bệnh nhân được điều trị hormon tăng trưởng

+ Thời gian điều trị trung bình

+ Thay đổi chiều cao theo rối loạn cấu trúc NST

+ Liều lượng hormon tăng trưởng

+ Tăng trưởng cao nhất trên năm

+ Tăng trưởng thấp nhất trên năm

+ Phác đồ điều trị

● Phác đồ điều trị hormon tăng trưởng

Hormon tăng trưởng được chỉ định cho bệnh nhân khi tuổi xương <13tuổi và chiều cao thấp dưới –2SD so với tuổi của nữ người Việt Nam theoWHO 2007 [17]

Liều hormon tăng trưởng: 0,05mg/kg/ngày, tiêm dưới da buổi tối, 7ngày/tuần, liên tục trong thời gian nghiên cứu Dừng điều trị hormon tăngtrưởng đến khi chiều cao đạt được như bình thường, hoặc tuổi xương trên

14 tuổi, hoặc khi chiều cao của bệnh nhân tăng không quá 2cm so với nămtrước [2]

2.3.3.3 Các yếu tố liên quan

+ Tuổi điều trị

+ Chiều cao bố mẹ

+ Chiều cao lúc bắt đầu điều trị

+ Đáp ứng với GH trong năm đầu điều trị

+ Tuân thủ điều trị

+ Thay đổi chiều cao theo thời gian điều trị

+ Thay đổi chiều cao theo tuổi điều trị

+ Thay đổi chiều cao theo năm điều trị

2.4 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN

Mỗi bệnh nhân nghiên cứu đều có hồ sơ nghiên cứu, được lưu trữ tạiphòng khám và tại Khoa nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền bệnh viện NhiTrung ương

Bệnh nhân khám và đánh giá do các bác sỹ chuyên khoa Khoa nội tiết –Chuyển hóa – Di truyền bệnh viện Nhi Trung ương

* Cách tính tuổi theo WHO

- Số bệnh nhân được chẩn đoán qua các năm: Được thu thập thông qua

mẫu bệnh án nghiên cứu

- Tuổi: xác định theo quy ước của Tổ chức y tế thế giới, được thu thập

qua phỏng vấn, thu thập hồ sơ ngoại trú theo mẫu bệnh án nghiên cứu

+ Trẻ dưới 2 tuổi tính theo tháng:

 Kể từ khi sinh tới 29 ngày được coi là 0 tháng tuổi

 Kể từ ngày 1 tháng tuổi đến trước ngày tròn 2 tháng tuổi (30 ngàyđến 59 ngày) được coi là 1 tháng tuổi

 Tương tự như vậy, kể từ ngày tròn 12 tháng tuổi đến 12 tháng 29ngày vẫn được coi là 1 tuổi

+ Trẻ trên 2 tuổi tính theo tuổi: 2 tuổi 11 tháng 28 ngày vẫn là 2 tuổi

* Đo chiều cao cân nặng.

+ Chiều cao đứng (dùng cho trẻ trên 2 tuổi): sử dụng thước đo nhân trắchọc trên cân Seca đo chiều cao đứng Chiều cao đứng là chiều cao đo từ mặt đấtlên đỉnh đầu Khi đo, trẻ đứng tự nhiên, đi chân không, đầu thẳng sao cho đuôimắt và lỗ tai ngoài tạo thành đường thẳng song song với mặt đất Bốn điểm chạmthước đo là chẩm, lưng, mông và gót Thước nâng áp sát đỉnh đầu và vuông gócvới mặt đất, chiều cao tính từ mặt đất lên đến điểm cao nhất của đỉnh đầu

+ Chiều dài nằm (dùng cho trẻ dưới 2 tuổi): sử dụng thước đo chiều dàinằm Seca Chiều dài nằm được đo bằng cách đặt thước nằm ngang, trẻ nằmđầu ngửa sao cho đỉnh đầu trẻ áp sát phần thước chỉ vạch số 0, một người giữđầu trẻ, đưa vạch mốc thứ hai áp sát vào chân trẻ, gối, bàn chân được giữthẳng

+ Cân nặng: dùng cân ceca có đồng hồ và vạch chia chính xác đến 0.1

kg loại 100kg Cân trẻ lúc đói và mặc quần áo mỏng

+ BMI được tính theo công thức

BMI

X: là cân nặng của trẻ tính theo kilogam

Y: là chiều cao của trẻ tính theo meter

+ Các kết quả được lấy sau dấu phẩy một số thập phân

+ Chiều cao, cân nặng, BMI được so sánh với với trẻ từ 0 đến 18 tuổitheo CDC (centre for Disease Control and Prevention) 2000 Độ lệch chuẩnđược tính theo công thức:

SDSSDS: Độ lệch chuẩn của cân nặng hoặc chiều cao theo tuổi

Z: Chiều cao hoặc cân nặng của mỗi bệnh nhi