KẾT QUẢ điều TRỊ PHẪU THUẬT u NGUYÊN bào THẦN KINH đệm kết hợp xạ TRỊ và hóa CHẤT

CT : Chụp cắt lớp vi tính Computed TomographyCTV : Thể tích u lâm sàng Clinical target volume GCS : Thang điểm đánh giá tri giác theo Glasgow Glasgow coma scaleGMB : U nguyên bào thần ki

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu và Phòng Đào tạo sau Đại học, bộ môn Ngoại – TrườngĐại học Y Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiệnthuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầyđáng kính trong hội đồng đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu và xácđáng để hoàn thành luận văn

Đặc biệt tôi xin bày tỏ tình cảm, lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới

PGS.TS Kiều Đình Hùng và TS Nguyễn Quang Hùng, hai người thầy đã

tận tìn dìu dắt, chỉ bảo, trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, làm việc

và thực hiện đề tài này

Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các anh chị đồng nghiệp đangcông tác tại Khoa Ngoại bệnh viện Bạch Mai, Phòng kế hoạch tổng hợp bệnhviện Bạch Mai đã dành cho tôi những sự giúp đỡ quý báu, sự động viên chânthành trong quá trình học tập, tìm hồ sơ, tài liệu để hoàn thành luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Ban giám đốc, tập thể khoa Ngoại tổnghợp Bệnh viện đa khoa Nghệ An đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trongquá trình học tập

Tôi xin chân thành bạn bè, đồng nghiệp đã luôn quan tâm, hỗ trợ tôi suốthai năm học

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và những người thân đãhết lòng động viên và ủng hộ tôi trong quá trình học tập

Hà Nội, tháng 10 năm 2018

Phạm Trọng Nam

Tôi là Phạm Trọng Nam, học viên cao học khóa XXV, chuyên ngànhNgoại khoa - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn củaPGS.TS Kiều Đình Hùng và TS Nguyễn Quang Hùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào đã đượccông bố ở Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, chínhxác và khách quan, được sự xác nhận của cơ sở nghiên cứu

Tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2018

Phạm Trọng Nam

CT : Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

CTV : Thể tích u lâm sàng (Clinical target volume)

GCS : Thang điểm đánh giá tri giác theo Glasgow (Glasgow coma scale)GMB : U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma Multiforme )GTV : Thể tích khối u thô (Gross tumor volume)

IMRT : Xạ trị điều biến liều (Intensity modulated radiation therapy)LINAC : Máy gia tốc tuyến tính (Linear acceleration)

MRI : Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic resonance imaging)PET : Chụp căt lớp bằng bức xạ positron

(Positron emision tomography)

PTV : Thể tích kế hoạch điều trị (Planning target volume)

WBRT : Xạ trị toàn não (Whole brain radiotherapy)

WHO : Tổ chức y tế thế giới (Word health organization)

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma) còn được gọi là u nguyênbào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma multiforme) là loại u ác tính nguyênphát của hệ thống thần kinh trung ương, xuất phát từ các tế bào thần kinhđệm, trong đó phát triển chủ yếu từ dòng sao bào đệm (Astrocytes)

Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO), u nguyên bào thần kinhđệm thuộc loại u có độ ác tính cao nhất (độ IV)[1]

Tỷ lệ u nguyên bào thần kinh đệm khá cao, chiếm khoảng 15 % các loại

u nội sọ và 75 % u sao bào Tại Mỹ, tần xuất khoảng 3,19 ca mới mắc/100.000 dân / năm và độ tuổi trung bình là 64 tuổi [2] Tại Anh, glioblastomagặp 4,61 / 100.000 dân/ năm và lứa tuổi gặp nhiều nhất từ 65 – 75 tuổi [3].Tại Việt Nam, các tác giả nghiên cứu về u thần kinh đệm như: Hoàng Minh

Đỗ (2009) tỷ lệ glioblastoma là 17,2 % trong các u sao bào; Kiều Đình Hùng(2006) tỷ lệ là 62,7 % trong các u thần kinh đệm bậc cao [4], [5]

Mặc dù là bệnh lý hay gặp nhưng u nguyên bào thần kinh đệm là loại utiến triển nhanh, khó điều trị và tỷ lệ tử vong cao Việc chẩn đoán và điều trịthường ở giai đoạn nặng do bệnh nhân đến khám bệnh muộn

Ngày nay, nhờ các tiến bộ về khoa học kỹ thuật trong lĩnh vực Y học,nhiều phương tiện mới, hiện đại ra đời và phổ biến như chụp cắt lớp vi tính,cộng hưởng từ, hay chụp cắt lớp bức xạ đơn photon (SPECT), chụp cắt lớpbằng bức xạ positron (PET), các kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, giải trình

tự gen nên việc chẩn đoán u não nói chung và u nguyên bào thần kinh đệmnói riêng đã có nhiều thuận lợi Các phương tiện chẩn đoán hiện đại khôngnhững cho phép xác định chính xác vị trí, kích thước, tình trạng chèn ép não,mức độ xâm lấn của u vào tổ chức xung quanh mà còn giúp các nhà phẫuthuật xác định đặc điểm mô học cũng như bản chất phân tử của u để có thể đề

ra những phương thức điều trị thích hợp nhất

Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm là điều trị đa mô thức trong đó điềutrị chính vẫn là phối hợp giữa phẫu thuật lấy u, xạ trị, điều trị hóa chất Trướcđây bệnh nhân chỉ được phẫu thuật đơn thuần, thời gian sống thêm trung bìnhngắn (< 8 tháng) Hiện nay trên thế giới đang có những thay đổi lớn trongđiều trị u nguyên bào thần kinh đệm Nhiều trung tâm đang tiến hành ứngdụng kỹ thuật xạ trị mới, các thuốc điều trị mới, phối hợp nhiều phương pháp

để nâng cao hiệu quả điều trị và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân.Năm 2005, Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu (EORTC) cùngvới Viện ung thư quốc gia Canada đã đưa ra một phác đồ điều trị cho unguyên bào thần kinh đệm bao gồm xạ trị kết hợp với temozolomide sau phẫuthuật đã cho thấy lợi ích đáng kể trong việc kéo dài thời gian sống thêm[6]

Kể từ khi công bố, giao thức này đã trở thành tiêu chuẩn điều trị và chăm sóccho bệnh nhân Tại Việt Nam điều trị xạ trị kết hợp hóa chất temozolomidesau phẫu thuật đã được triển khai rộng rãi tại các trung tâm ung bướu trên cảnước, như Bệnh viên Bạch Mai, Bệnh viện 108, Bệnh viện Chợ Rẫy… Tuynhiên các công trình nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị phẫu thuật unguyên bào thần kinh đệm, đặc biệt là vai trò của hóa xạ trị phối hợp chưa

nhiều Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Kết quả điều trị phẫu

thuật u nguyên bào thần kinh đệm kết hợp xạ trị và hóa chất” nhằm 2

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Cấu trúc và chức năng của hệ thần kinh trung ương

Hệ thần kinh là cơ quan cao cấp nhất cơ thể,đóng vai trò chỉ huy, caiquản và điều hòa mọi hoạt động của cơ thể Một mặt, nó điều hòa và thốngnhất hoạt động của các cơ quan bên trong cơ thể với nhau, mặt khác giúp cho

cơ thể liên hệ, thống nhất và thích nghi được với ngoại cảnh

Về mặt giải phẫu, hệ thần kinh được chia làm 2 phần chính là hệ thầnkinh trung ương gồm não và tủy sống, và hệ thần kinh ngoại biên gồm có cácdây thần kinh sọ và các dây thần kinh sống [7]

Hệ thần kinh có tổ chức cao của hàng tỷ nơron, có 3 chức năng cơ bản làcảm giác (thu nhận các kích thích từ bên trng và bên ngoài cơ thể, dẫn truyềncác thông tin cảm giác về cơ quan phân tích), xử lý thông tin (phân tích, tổnghợp các thông tin đưa vào đê đưa ra quyết định, lưu giữ thông tin nếu cần) vàvận động (thực hiện những đáp ứng thích hợp trước các kích thích) [5], [8],[9], [10]

Mô thần kinh được cấu tạo bởi 2 loại tế bào: các tế bào thần kinh chínhthức (Nơron) và các tế bào thần kinh đệm (Glial) Ngoài ra còn có các thànhphần đệm đỡ và mạch máu nuôi dưỡng Các nơron và tế bào thần kinh đệm làthành phần chính trong hệ thần kinh trung ương, riêng hệ thần kinh ngoại biên

và hệ thần kinh thực vật còn có mô liên kết đệm đỡ làm thành các màng baobọc tạo mô thần kinh ở loài người

1.1.1 Tế bào thần kinh chính thức

Nơron hay tế bào thần kinh chính thức, là loại tế bào biệt hóa cao độ,mang 2 đặc tính cơ bản là tính cảm ứng và tính dẫn truyền Tính cảm ứng làkhả năng đáp ứng lại các kích thích bằng sự phát sinh ra các xung động Tính

dẫn truyền là khả năng vận chuyển xung động từ nơi này đến nơi khác Mộtđặc điểm nữa là mọi nơron đều có khả năng kích thích các nơron khác tiếpxúc với nó Mỗi nơron là một đơn vị hoàn chỉnh về di truyền, hình thái, dinhdưỡng và chức năng, gồm có các phần : thân nơron, các sợi nhánh và các sợitrục Các than nơron có hình dạng và kích thước khác nhau và là thành phầnchính tạo nên chất xám của hệ thần kinh Các sợi trục và các sợi nhánh có baomyelin tao nên chất trắng của hệ thần kinh.

1.1.2 Tế bào thần kinh đệm

Các tế bào thần kinh đệm (Glial) khác với các tế bào thần kinh chínhthức ở chỗ chúng không có tính dễ bị kích thích và dẫn truyền mà chỉ đóngvai trò chống đỡ và nuôi dưỡng cho các tế bào thần kinh chính thức Những tếbào thần kinh đệm thường nhỏ, có nhiều nhánh ngắn đan chéo nhau tạo thànhmạng lưới để che chở cho thân và các sợi trục của nơron Chúng còn tạo ranhgiới ngăn cách mô thần kinh với các mô khác, tham gia vào dẫn truyền xungthần kinh và góp phần sửa chữa các tổn thương của mô thần kinh

Dựa vào những đặc điểm hình thái và chức năng, có thể chia ra các loạithần kinh đệm sau:

Tế bào thần kinh đệm hình sao (Astroglia)

Có hai loại tế bào thần kinh đệm hình sao:

- Tế bào sao loại sợi: ở chất trắng của não, tế bào nhỏ, hình cầu (trứng ), có 20

-40 nhánh dài, mảnh, tạo ra mạng lưới dày đặc những tơ thần kinh đệm chạytới mạch máu để hấp thu dưỡng chất chuyên cho mô thần kinh

- Tế bào hình sao dạng nguyên sinh: nằm trong chất xám của thầ kinh trungương, nhân tế bào lớn, tròn, ít chất nhiễm sắc, bào tương có nhiều ty thể, cácnhánh ngắn và lớn, chia nhánh nhiều hơn so với loại sợi

Số lượng tế bào hình sao chiếm khoảng ¼ tổng số tế bào thần kinh đệm

Tế bào thần kinh đệm làm nhiệm vụ chống đỡ cho mô thần kinh Những

nhánh của các tế bào sao bám vào thành mạch và tiếp xúc với các nơron kháchình thành nên một mảng lưới sợi nhỏ, đan xen với lưới mao mạch và môthần kinh nằm trong các lỗ lưới ấy.

Loại tế bào thần kinh lợp ống nội tủy (Ependyma):

Tạo thành một lớp biểu mô vuông (trụ) đơn, lót toàn bộ mặt trong ốngnội tủy và các buồng não thất

Tế bào thần kinh đệm ít nhánh (Oligodendroglia):

Đây là nhóm tế bào thần kinh đệm chiếm nhiều nhất, khoảng ¾ tổng số

tế bào thần kinh đệm Chúng có cả ở hệ thần kinh trung ương cũng như ngoạibiên, thường bao quanh thân nơron hoặc tạo thành màng bao bọc ngoài nhữngsợi thần kinh và là một thành phần tạo nên tận cùng thần kinh Tế bào cóđường kính nhỏ, thân hình gãy góc, có một ít nhánh ngắn xuất phát từ các góc

tế bào, những nhánh này ít chia nhánh phụ

Tế bào thần kinh đệm nhỏ (Microglia)

Nhóm tế bào thần kinh đệm nhỏ có số lượng ít hơn những loại trên và cónguồn gốc từ trung mô Những tế bào này xuất hiện trong hệ thần kinh trungương vào cuối thai kỳ và trong giai đoạn sơ sinh Nguồn gốc chủ yếu củachúng là từ màng não mềm và áo ngoài các mạch máu

Tế bào thần kinh đệm nhỏ có cả ở chất xám và chất trắng Trong trườnghợp mô thần kinh bị viêm hay tổn thương, tế bào thần kinh đệm nhỏ có khảnăng sinh sản và trở nên di động, trong bào tương có nhiều thể thực bào.Ngoài ra còn có 2 loại tế bào thần kinh đệm chỉ thấy ở hệ thần kinhngoại biên là các tế bào Schwann bao bọc xung quanh sợi trục của nơron thầnkinh ngoại biên và các tế bào vệ tinh nâng đỡ các nơron trong các hạch thầnkinh ngoại biên

1.2 Lịch sử nghiên cứu

1.2.1 Nước ngoài

Từ trước năm 1884 các u não được xác định chủ yếu sau khi phẫu tích tửthi Năm 1884 Bennet và Gotli lần đầu tiên phẫu thuật lấy bỏ khối u não[11].Cushing 1930 là người đầu tiên đưa ra phân loại tổ chức học của u ở hệthống thần kinh dựa trên cấu trúc căn nguyên gây loạn sản phôi thai học vànguồn gốc tổ chức học các u não một cách đầy đủ và được công nhận[12].Cũng chính ông cùng Percival Bailey vào năm 1926 đưa ra thuật ngữglioblastoma multiforme dựa trên ý tưởng rằng khối u bắt nguồn từ tiền chấtnguyên thủy của tế bào thần kinh đệm (glioblasts ), và sự xuất hiện biến dạngcao do sự hiện diện của hoại tử, xuất huyết và u nang[13]

Kernohan (1949) [14] đã phân u não tế bào hình sao làm bốn độ dựa vàohình ảnh giải phẫu bệnh của u: Độ I: Dạng lông và dạng nguyên sinh

Độ II: Dạng tơ và dạng phồng

Độ III: U tế bào hình sao thoái sản

Độ IV: U nguyên bào thần kinh đệm

Độ II: có một tiêu chuẩn

Độ III: có hai tiêu chuẩn

Độ IV: có từ ba tiêu chuẩn

Năm 1993 Tổ chức Y tế Thế giới chia u tế bào thần kinh đệm thành u saobào, u thần kinh đệm ít nhánh, u nguyên bào thần kinh đệm, u tế bào lợp ốngnội tủy, phân chia mỗi loại mô học ra các độ như sau [17]:

Độ I: dạng lông

Độ II: dạng sợi

Độ III: giảm biệt hóa

Độ IV: u nguyên bào thần kinh đệm

1.2 Dịch tễ học

Mặc dù các khối u thần kinh trung ương rất hiếm, chúng là một nguyênnhân quan trọng gây bệnh ung thư và tỷ lệ tử vong, đặc biệt là ở trẻ em vàthanh thiếu niên với khoảng 30% và 20% tử vong do ung thư Các khối u thầnkinh trung ương được dự đoán đại diện cho 1,4% chẩn đoán ung thư mới vàonăm 2015 và sẽ gây ra 2,6% ung thư và cái chết [18]

Các u thần kinh đệm chiếm 24% khối u não ở người lớn và như mộtnhóm là các khối u não phổ biến thứ hai sau u màng não CBTRUS ước tínhrằng khoảng 20.000 u thần kinh đệm mới sẽ được chẩn đoán tại Hoa Kỳ vàonăm 2015 [19]

Khoảng một nửa u thần kinh đệm là glioblastomas, bệnh ác tính phổ biếnnhất khối u não ở người lớn Glioblastomas và u thần kinh đệm ác tính khácđại diện khoảng 75% các khối u thần kinh đệm [19],[20] CBTRUS ước tính

tỷ lệ mắc của u thần kinh đệm và glioblastomas là 6,61 và 3,19 trên 100.000dân tương ứng, tại Hoa Kỳ [19] Nó có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng tỷ lệcao nhất là từ 60 đến 65 tuổi [19],[21] Tỷ lệ mắc GBM cao hơn ở nam giới

so với phụ nữ [19],[21], [22] Thế giới phương Tây có tỷ lệ cao hơn của uthần kinh đệm so với các nước kém phát triển, có thể là do báo cáo về cáctrường hợp u thần kinh đệm, hạn chế tiếp cận chăm sóc sức khỏe và sự khácbiệt trong thực hành chẩn đoán [23], [24] Một vài nghiên cứu đã chỉ ra rằngngười da đen ít bị tổn thương hơn, và tỷ lệ mắc GBM cao hơn ở các nhóm dântộc khác bao gồm người châu Á, Latin và người da trắng [25]

Tại Việt Nam theo tác giả Dương Chạm Uyên và Nguyễn Như Bằng từnăm 1991 đến 1993, trong 163 trường hợp u não có 58,4% là u não bán cầu

và 37,2% u não tế bào hình sao [26] Theo Trần Chiến (2011) tỷ lệ u não tếbào hình sao bán cầu đại não có đo ác tính cao chiếm 76%[27], tác giả KiềuĐình Hùng (2006) cho thấy tỷ lệ GBM là 62,7% trong nhóm u não tế bàohình sao bậc cao [5], Hoàng Minh Đỗ (2009) tỷ lệ u nguyên bào thần kinhđệm là 17.2% trong tổng số các u thần kinh đệm [4] Theo Hội Ung thư ViệtNam từ năm 1996-1999, tỷ lệ mắc u não hệ thần kinh trung ương là 0,4-0,5/100 000 dân Thành phố Hồ Chí Minh năm 1997, u não đứng thứ 14trong các loại ung thư, với tỷ lệ nam/nữ là 2/1,4 [28] Dương Chạm Uyên, LêVăn Trị và cộng sự (2003) phân tích trên 1074 trường hợp đã được mổ có kếtquả mô bệnh học, đưa ra các nhận xét về tỷ lệ các loại u não ở Việt Nam,trong đó u não tế bào hình sao nằm trong nhóm u tế bào thần kinh đệm chiếm12,5% các loại u não, độ I-II: 3,08%, độ 3-4: 9,16% [26].

1.2 Cơ chế bệnh sinh

Hiện nay cơ chế bệnh sinh và nguyên nhân gây ra u não tế bào hình saovẫn chưa rõ ràng và đang tiếp tục nghiên cứu Một số nghiên cứu cho thấy15% u não tế bào hình sao có liên quan tới u xơ thần kinh Ngoài ra có một sốyếu tố thuận lợi gây ra u như: chế độ ăn có chứa nhiều nitrosamine, tiếp xúcnhiều với hóa chất, thuốc diệt cỏ, sóng điện từ, sóng siêu vi, bức xạ…[29]

U não tế bào hình sao độ cao không liên quan đến yếu tố gia đình hayyếu tố môi trường xung quanh Tuy nhiên có 1 tỷ lệ các u não tế bào hình saobậc cao đi kèm với những bệnh ung thư mang tính chất gia đình như: ung thư

vú, sarcoma mô mềm, bệnh bạch cầu [20], [30], [31]

Trong lĩnh vực sinh học phân tử và di truyền của các khối u thần kinhđệm hiện nay cũng đã được hiểu rõ Hai con đường di truyền đã được pháthiện: con đường tiến triển và con đường bắt đầu lại (de novo pathway) Kếtquả của 2 quá trình này là sự phát triển của u sao bào độ cao[32], [33]

Hình 1.1 Sơ đồ phát triển u sao bào

“Nguồn : Leibel and Phillips Textbook of Radiation Oncology ”[34]

Khuếch đại các thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho

là nguyên nhân quan trọng trong sự hình thành u sao bào độ cao nguyên phát[35] u sao bào độ cao thứ phát được cho là kết quả của sự chuyển dạng áctính từ u sao bào độ thấp với sự khuếch đại các yếu tố tăng trưởng có nguồngốc từ tiểu cầu, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, đột biến gen p53 vàmất Rb [34] Mất đoạn PTEN thường có liên quan đến cả hai con đường, mặc

dù nó là phổ biến hơn nhiều hơn trong u sao bào độ cao nguyên phát [36]

1.3 Phân loại u não tế bào hình sao

Trong thế kỷ qua, việc phân loại các khối u não dựa chủ yếu vào các kháiniệm về mô học mà các khối u có thể được phân loại theo các điểm tươngđồng vi mô của chúng với các tế bào giả định khác nhau và mức độ khác biệtcủa chúng Đặc trưng của các điểm tương đồng mô học như vậy chủ yếu phụthuộc vào các tính năng hiển vi ánh sáng trong các phần hematoxylin vàeosin, sự biểu hiện miễn dịch của các protein liên quan đến dòng và đặc tínhsiêu cấu trúc

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã công bố phân loại quốc tế đầu tiên vềcác khối u ở người vào năm 1957 Các ấn bản phân loại các khối u não đượccông bố dựa trên sự đồng thuận của một nhóm chuyên gia quốc tế Ấn bảnđầu tiên của WHO được xuất bản năm 1979, ấn bản thứ hai được xuất bảnnăm 1993, ấn bản thứ 3 năm 2000 Ấn bản thứ 4 được xuất bản năm 2007,dựa trên sự đồng thuận quốc tế của các nhà bệnh lý học và di truyền học, làtiêu chuẩn để định nghĩa các khối u não trong ung thư học lâm sàng và cáchiệp hội nghiên cứu ung thư trên toàn thế giới hiện nay.

Theo phân loại năm 2007, WHO chia u não tế bào hình sao theo mức độ

ác tính thành 4 độ [37]:

- Độ 1:

+ U tế bào sao có lông (Pylocytic)

+ U tế bào đệm hình sao nền não thất thể tế bào khổng lồ

(Subependymal giant cell astrocytoma)

- Độ 2:

+ U sao bào lông dạng nhầy (Pilomyxoid)

+ U tế bào đệm hình sao sắc tố vàng đa hình thái

(Pleomorphic xanthoastrocytoma)

+ U tế bào đệm hình sao lan tỏa (Diffuse astrocytoma), bao gồm:

 U tế bào đệm hình sao dạng sợi (Fibrilary astrocytoma)

 U tế bào đệm hình sao dạng nguyên sinh

(Protoplasmic astrocytoma)

 U tế bào sao phồng (Gemistocytic astrocytoma)

- Độ 3: + U tế bào hình sao giảm biệt hóa (Anaplastic astrocytoma)

- Độ 4: + U nguyên bào thần kinh đệm (Glioblastoma), bao gồm:

 U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (Glioblastoma multiforme)

 U0 nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ (Giant cell glioblastoma)

 Sarcom nguyên bào thần kinh đệm (Gliosarcoma)

+ U thần kinh đệm não (Gliomastosis Cerebri)

Mặc dù vậy, phân loại 2007 cũng bộc lộ nhiều hạn chế lớn, nó không thểhiện được các đặc điểm phân tử, không giải thích được các đặc tính di truyền,cũng như sự chuyển dạng, xu hướng phát triển, sự đáp ứng điều trị và tiênlượng bệnh, mặc dù có những thể bệnh biểu hiện mô học giống nhau nhưngphát triển cũng như đáp ứng điều trị là rất khác nhau

Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã làm sáng tỏ cơ sở di truyền củaviệc tạo u dạng bình thường và một số dạng u não hiếm gặp, làm tăng khảnăng hiểu biết và đóng góp vào việc phân loại các khối u này Một số biến đổi

về mặt di truyền đã được biết đến từ phân loại năm 2007, nhưng tại thời điểm

đó người ta không nghĩ rằng chúng có thể được sử dụng để xác định nhữngdạng u cụ thể; hơn nữa, chúng có thể cung cấp dữ liệu tiên lượng hay dự đoántrong những mục chẩn đoán được thiết lập bởi mô học truyền thống

Năm 2014, một hội nghị được tổ chức ở Haarlem, Hà Lan, dưới sự bảotrợ của Hiệp hội bệnh học thần kinh quốc tế, đã đưa ra hướng dẫn kết hợpnhững kết quả về mặt phân tử vào chẩn đoán u não, thiết lập giai đoạn choviệc xét duyệt lại phân loại 2007của WHO Bản cập nhật năm 2016 của WHO

đã phá vỡ nguyên tắc chẩn đoán dựa hoàn toàn vào vi thể của thế kỷ trước,thay bằng sự kết hợp các đặc điểm phân tử cùng với các đặc điểm mô học vàophân loại các dạng u hệ thần kinh trung ương [1]

Trong phân loại 2016 của WHO, các khối u nguyên bào thần kinh đệmđều thuộc độ IV là độ ác tính cao nhất, bao gồm các nhóm:

(1) U nguyên bào thần kinh đệm, IDH- wildtype (chiếm khoảng 90%), tương ứngvới hầu hết với u nguyên bào thần kinh đệm mới hoặc nguyên phát được xácđịnh về mặt lâm sàng và chiếm ưu thế ở bệnh nhân trên 55 tuổi Có 3 biến thể

là dưới nhóm bao gồm:

- U nguyên bào thần kinh đệm thể tế bào khổng lồ

- U nguyên bào thần kinh đệm có thành phần sarcoma

- U nguyên bào thần kinh đệm dạng biểu mô

(2) U nguyên bào thần kinh đệm, có đột biến IDH (chiếm khoảng 10%),

tương ứng với u nguyên bào thần kinh đệm thứ phát với tiền sử u thần kinhđệm lan toả độ thấp hơn trước đó và ưu thế ở bệnh nhân trẻ tuổi.

(3) u nguyên bào thần kinh đệm, NOS, chẩn đoán này dành cho nhữngkhối u mà không xét nghiệm được một cách đầy đủ để đánh giá gen IDH

1.4 Đặc điểm giải phẫu bệnh

ổ, đôi khi kèm các ổ vệ tinh nhỏ Đường viền hình cầu của u có khi chiếm cảphần chủ yếu của chất trắng, còn ở thùy trán, thái dương không lan tỏa đếnhạch nền não Thể “con bướm” là u xâm lấn vào đến thể chai và lan sang 2bên bán cầu

1.4.2 Vi thể

Hình ảnh mô học vi thể của các khối u nguyên bào thần kinh đệm rấtkhác nhau Khối u luôn dày đặc tế bào, nhưng có thể đồng dạng hoặc đa hìnhvới nhiều giai đoạn trung gian giữa 2 loại tế bào Lấy tế bào áp trên nền ướt

dễ dàng cho thấy mật độ tế bào u cao Tính biệt hóa thấp, tạo sự giảm thiểucác nhánh bào tương (sợi) và bắt màu nhân đậm, đa hình thái thường chophép chẩn đoán là u nguyên bào thần kinh đệm

Quan sát siêu cấu trúc cho thấy tính chất đa hình của các khối u nguyênbào thần kinh đệm Màng tế bào nhiều nếp gấp khúc, ty thể tăng, tế bào loạnsản, giảm biệt hóa rõ.Thường gặp hình ảnh phân bào của tế bào u, phần nhiều

là phân chia không điển hình Mạch máu trong u nguyên bào thần kinh đệmthay đổi, tăng sản nội mô xếp cụm lại Nhân tế bào nội mô trải rộng hay gặp

hình phân chia, đôi khi thấy các điểm mao mạch thành dày lòng mạch giãntạo hình ảnh sao mạch [38]

Hình 1.2: Mô bệnh học Glioblastoma multiforme[10]

(A: Độ phóng đại 20 lần; B: Độ phóng đại 100 lần)

(Dấu hoa thị:Vùng hoại tử xung quanh tập trung dày đặc tế bào, Dấu mũi

tên: các điểm phân bào)

1.4.3 Một số dấu ấn phân tử [39]

Biến cố Gen Tần số tổng trong

Glioblastoma (%)

Tần số trong Glioblastoma sơ cấp (%)

Tần số trong Glioblastoma thứ cấp (%)

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân u não tế bào hình sao

thay đỏi tùy thuộc vị trí, kích thước khối u Một đặc điểm chung là các triệuchứng lâm sàng sẽ tiến triển không ngừng Khi kích thước khối u tăng lên,phù nề xung quanh khối u tăng lên sẽ xuất hiện hội chứng tăng áp lục nôi sọ[4], [5], [27].

1.5.1.1 Triệu chứng chung

- Đau đầu: đau đầu âm ỉ, liên tục, tăng dần là triệu chứng thường gặp,

80 – 90% bệnh nhân có triệu chứng đau đầu Theo Kiều Đình Hùng (2006) có100% bênh nhân có đau đầu Đau đầu thường nặng hơn vào buổi sang và cóthể bắt đầu từ một vị trí sau đó lan ra khắp đầu Đau đầu tăng khi thay đổi tưthế, ho hoặc hắt hơi

- Nôn, buồn nôn gặp ở 65 – 68% các trường hợp u não Nôn thường làdấu hiệu của tăng áp lực nội sọ

- Chóng mặt: Gặp ở khoảng 50% bệnh nhân u não Có thể có rối loạnthăng bằng, mất phối hợp động tác

- Giảm hoặc mất trí nhớ

-Thay đổi ở đáy mắt: phù gai thị là triệu chứng hay gặp,là biểu hiện củahội chứng tăng áp lực nội sọ

- Động kinh: động kinh toàn thể, động kinh cục bộ, cơn co giật thân não

- U não thùy thái dương: Do u chèn ép vào hồi móc sẽ gây nên ảo thính,

ảo khứu, ảo vị Có thể có các cơn chóng mặt tiền đình – vỏ não Rối loạn hoặcmất ngôn ngữ do tổn thương trung tâm ngôn ngữ ở thùy thái dương của bán

cầu ưu thế.

- U não thùy chẩm: giảm thị lực và bán manh cùng bên

- U não thùy đỉnh: u chèn ép vào vùng vận động gây liệt nửa người đối bên

- U não thất: u gây giãn não thất, xuất hiện sớ các triệu chứng tăng ápluwcjnội sọ Ngoài ra u chèn ép vào vùng dưới đồi gây ra các triệu chứng thần kinhkhu trú

1.5.2 Chẩn đoán hình ảnh

Trước đây việc chẩn đoán u não nói chung và u não tế bào hình sao nóiriêng thường dựa chủ yếu vào lâm sàng với hai hội chứng chính là tăng áp lựcnội sọ và các dấu hiệu thần kinh khu trú Do vậy chẩn đoán thường muộn khicác triệu chứng lâm sàng điển hình Ngày nay, nhờ các tiến bộ của cácphương pháp chẩn đoán, đặc biệt là các phương tiện chẩn đoán hình ảnh, unão ngày càng được chẩn đoán sớm hơn

Đặc điểm chung trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính ( CT ) và cộng hưởng

từ (MRI) các khối u não:

- Dấu hiệu trực tiếp: xác định vị trí, kích thước, tính chất, ranh giới của

u Các khối u não thường ngấm thuốc mạnh sau tiêm

- Các dấu hiệu gián tiếp: hình ảnh phù não quanh u và dấu hiệu choánchỗ trong não:

+ Phù não xung quanh: mức độ phù não có thể được đánh giá theo 3 mức

độ theo tác giả Kazner (1981) [40]:

 Độ 1: Rìa phù não < 2cm đường kính quanh u

 Độ 2: Rìa phù não > 2cm quanh u, có thể chiếm tới một nửa bán cầu

 Độ 3: Vùng phù não chiếm hơn một nửa bán cầu

+ Dấu hiệu choán chỗ: thấy được sự thay đổi hình dạng, cấu trúc các nãothất, và sự dịch chuyển của đường giữa Mức độ dịch chuyển đường giữa cóthể chia ra làm 3 mức độ:

 Độ 1: Dịch chuyển dưới 5mm.

 Độ 2: Dịch chuyển từ 5 – 10mm

 Độ 3: Dịch chuyển trên 10mm Khi đường giữa bị dịch chuyển

> 15mm cần phối hợp lâm sàng để xử lý cấp cứu

- Những đặc điểm của u não tế bào thần kinh đệm bậc cao trên CT hayMRI là sự hiện diện của phù não quanh u, xuất huyết, hoại tử và vôi hóa.Ngoài ra, các đặc điểm thường thấy trong u não tế bào hình sao bậc cao là sựtăng quang và xâm lấn xung quanh Việc phá vỡ hàng rào máu não cũng gópphần nâng cao độ tương phản Các hình ảnh khác của u thường là có hoại tửbên trong, vỏ bao dày bất thường (thường > 1cm), mật độ không đồng nhất.Khác với u não tế bào hình sao bậc thấp, hình ảnh thường là u có mật độtương đói đồng nhất, vỏ bao mỏng (< 2mm) và không tăng quang

1.5.2.1 Chụp cắt lớp vi tính (CT)

Hiện nay chụp cắt lớp vi tính được áp dụng rộng rãi và có giá trị trongchẩn đoán các bệnh lý sọ não nói chung và u não nói riêng [5], [27], [41], [42].Với Glioblastoma: Hình ảnh đặc hiệu là viền tăng tỷ trọng đậm, có hoại

tử trong u Về hình thái: u có ranh giới không rõ, xâm ấn tổ chức xung quanh

U có thể xâm lấn sang bán cầu đối diện

Không tiêm thuốc: U đồng hoặc giảm tỷ trọng, cùng với giả tỷ trọngtrung tâm do hoại tử Phù não rộng và đè đẩy, có thể có chảy máu, vôi hóatrong u

Có tiêm thuốc cản quang: bắt thuốc mạnh, không đồng nhất, viền u bắtthuốc mạnh hơn

1.5.2.2 Chụp cộng hưởng từ (MRI)

Chụp MRI đã mang lại những giá trị nhất định với 5 mục đích chínhhướng tới: chẩn đoán phân biệt tổn thương là khối u hay không u, u nguyênphát hay thứ phát, u bậc thấp hay bậc cao, đánh giá sự lan rộng của khối u,

đánh gái tổ chức u còn sót sau phẫu thuật Bởi vậy nó là 1 phương pháp gópphần tiếp cận chẩn đoán tế bào học và bậc của khối u, đồng thời là 1 phươngpháp chẩn đoán loại trừ u não với các bệnh lý khác nhất là áp xe và nhồi máu.Đây cũng là 1 phương tiện được sử dụng để đánh giá đáp ứng điều trị mà hiệnnay trên thế giới đang áp dụng [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47].

Với Glioblastoma: khối u tín hiệu hỗn hợp, thâm nhiễm xung quanh vàhoại tử ở trung tâm Có thể có chảy máu trong u và thường ít có vôi hóa trong u.Viền quanh khối u tăng tín hiệu mạnh trên ảnh T2 U gây phù não rộngxung quanh gây ra hiệu ứng khối rõ, đẩy lệch đường giữa sang bên đối diện,ngấm thuốc mạnh sau tiêm thuốc đối quang tĩnh mạch

Hình 1.3: Hình ảnh MRI Glioblastoma[44]

1.6 Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ mới trong điều trị nhưng tiên lượng sống còncủa bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm còn nghèo nàn Tỷ lệ sống hơn 5năm chỉ dưới 3% Điều trị u nguyên bào thần kinh đệm là điều trị đa mô thức

gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, sinh học – miễn dịch…trong đó phác đồchính vẫn là phẫu thuật cắt bỏ khối u sau đó kết hợp hóa chất và xạ trị để điềutrị tiếp theo [5], [27], [48], [49], [50], [51].

Năm 2005, khi Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu(EORTC) và Viện Ung thư Quốc gia Canada công bố một thử nghiệm ngẫunhiên so sánh phẫu thuật, sau đó điều trị bằng xạ trị hoặc xạ trị cộng với việc

bổ sung đồng thời temozolomide hàng ngày và 6 tháng chất bổ trợtemozolomide (RT + TMZ) Có sự cải thiện về tỷ lệ sống trung bình trongnhóm RT + TMZ là 14,6 tháng so với 12,1 tháng, và tỷ lệ sống tổng thể 2 năm

là 27% so với 11% Phác đồ này đã được sử dụng rộng rãi như là tiêu chuẩnđiều trị và chăm sóc từ đó[52]

1.6.1 Phẫu thuật

Mục tiêu lý tưởng là loại bỏ hết tế bào u, tuy nhiên đây là loại u có tínhchất xâm lấn vào nhu mô não lành, người ta tìm thấy những tế bào ung thư ởnhững vùng não xung quanh u, do đó lấy hết tế bào u là không thể thực hiệnđược bằng phẫu thuật thông thường Kết quả phẫu thuật phụ thuộc vào nhiềuyếu tố như: vị trí u ở nông hay sâu, giới hạn u có rõ không, u phát triển chậmhay u phát triển xâm lấn quá nhanh, kỹ thuật lấy u… Mục đích của phẫu thuật

là cung cấp 1 chẩn đoán mô học, giảm tăng áp lực nội sọ và giảm kích thướckhối u, giảm các triệu chứng của u mà không làm giảm các chức năng thầnkinh Một số nghiên cứu gần đây cho thấy rằng cắt bỏ phẫu thuật rộng hơnlàm tăng tuổi thọ cho cả u thần kinh đệm cấp thấp và cao cấp mới được chẩnđoán [53], [54]

1.6.1.1 Phương pháp phẫu thuật

- Phẫu thuật lấy u:

+ Lấy toàn bộ u: thường kết hợp cắt bỏ thùy não (thùy trán, thái dương, chẩm)+ Lấy 1 phần u: để lại 1 phần u ở sâu hoặc ở vùng chức năng

+ Sinh thiết u: phẫu thuật sinh thiết mở sọ, lấy mảnh u xét nghiệm môbệnh học.

- Các kỹ thuật phẫu thuật hiện nay đã cố gắng cắt bỏ khối u an toàn hơn,

tỷ lệ lấy u tăng lên đáng kể, giảm tổn thương mô lành Các phương pháp phẫuthuật mới như:

+ Phẫu thuật lấy u bằng phương pháp vi phẫu:

Phẫu thuật vi phẫu sẽ đem lại kết quả mổ tốt hơn vì các cấu trúc thầnkinh và mạch máu được nhìn thấy rõ và chính xác, có thể quan sát được rõnhững phần ở sâu, cầm máu dễ hơn và ít gây tổn thương mô xung quanh, bóctách được các thành phần giải phẫu 1 cách an toàn

+ Phẫu thuật có hình ảnh dẫn đường (neuronavigation):

Dựa trên nguyên lý của định vị không cần khung định vị, hình ảnh của u,

tổ chức não và các thành phần xung quanh được dựng hình 3 chiều bằng chụpcắt lớp vi tính, cộng hưởng từ, chụp mạch… Đây là phương pháp mổ hiện đạinhất hiện nay, giúp phẫu thuật viên lựa chọn được đường vào u hạn chế gây tổnthương không cần thiết, xác định ranh giới tổ chức u với não lành trong mổ, giúplấy u 1 cách tối đa có thể, nhờ hệ thống định vị được gắn sẵn gần phẫu trường

+ Phẫu thuật hướng huỳnh quang với axit 5-aminolevulinic đang là mộthướng mới giúp cắt bỏ khối một cách triệt để hơn, góp phần cải thiện hiệu quảđiều trị cho bệnh nhân[55]

1.6.2 Xạ trị

Theo nhiều nghiên cứu mặc dù được điều trị tối ưu nhưng thời gian sốngthêm chỉ là 8 – 12 tháng ở bệnh nhân GBM [10], [56], [57] Sau phẫu thuật đểkiểm soát u tối đa thì xạ trị là phương pháp tiếp theo được sử dụng trong điềutrị đa mô thức u não Xạ trị cải thiện đáng kể thời gian sống thêm so với phẫuthuật đơn thuần Tác giả Lê Xuân Trung (1973) nghiên cứu 35 trường hợp unão tế bào hình sao ác tính trong đó có 15 trường hợp xạ trị sau mổ bằngCobalt-60 Tác giả nhận thấy thời gian sống thêm nhóm phẫu thuật đơn thuần

là 8,7 tháng và nhóm kết hợp xạ trị là 34,5 tháng Hoàng Minh Đỗ (2009) chothấy mặc dù nhóm bệnh nhân phẫu thuật đơn thuần có yếu tố thuận lợi về môbệnh học (tỷ lệ u não tế bào hình sao bậc cao thấp hơn) nhưng thời gian sốngthêm sau 13 – 24 tháng của nhóm phẫu thuật kết hợp xạ trị cao hơn phẫu thuậtđơn thuần (62,8% so với 49%) Trong nghiên cứu này thời gian sống thêmtrung bình của GBM nhóm phẫu thuật kết hợp xạ trị là 1,7 năm so với 1,1 nămnhóm phẫu thuật đơn thuần Walker và cộng sự (1979) nghiên cứu ngẫu nhiên

222 bệnh nhân u não tế bào hình sao bậc cao được chia làm 2 nhóm: nhóm theodõi triệu chứng và nhóm xạ rị hỗ trợ sau mổ Các tác gải ghi nhận thời giansống thêm trung bình của nhóm được xạ trị hỗ trọ là 35 tuần so với nhómkhông xạ trị là 14 tuần, hơn nữa chất lượng cuộc sống ở nhóm bênh nhân phốihợp xạ trị sau mổ cũng tốt hơn Theo Patrick Y Wen ( 2008 ) xạ trị sau phẫuthuật làm tăng sự sống còn ở bệnh nhân GBM từ 3 – 4 tháng lên 7 – 12 tháng.Theo Stupp và cộng sự tỷ lệ sống trung bình là 14,6 tháng với xạ trị cộng vớitemozolomide và 12,1 tháng với xạ trị đơn thuần[6]

1.6.2.1 Chỉ định xạ trị

- U thần kinh đệm ác tính cao: U nguyên bào thần kinh đệm, u sao bàogiảm biệt hóa, u thần kinh đệm ít nhánh giảm biệt hóa, u tế bào ống nội tủy

- U thần kinh đệm ác tính thấp: U tế bào hình sao (độ 2), u thần kinh đệm

ít nhánh (độ 2), u tế bào ống nội tủy (độ 2)

- Điểm Karnofsky từ 60 điểm trở lên

- Tri giác bệnh nhân: Glasgow từ 13 – 15 điểm

- Chưa xạ trị ngay trong những trường hợp bệnh nhân hôn mê, có đáuhiệu tăng áp lực nội sọ (xạ trị gây phù não), thể trạng bệnh nhân yếu

1.6.2.2 Kỹ thuật xạ trị

Hầu hết các u não tế bào hình sao bậc cao thường không đồng nhất vàphần lớn tái phát trong vòng 1 – 2cm quanh vị trí u ban đầu 78% bệnh nhântái phát trong vòng 2cm và 56% tái phát trong vòng 1cm của rìa u trước phẫu

thuật [58] Xạ trị toàn bộ não (WBRT) thường được khuyến cáo cho nhữngbệnh nhân có khối u đa ổ, nhưng ngay cả với những tổn thương này, sự táiphát xảy ra thường xuyên nhất tại các vị trí u đã biết [59] WBRT hiện naykhông còn được áp dụng trong điều trị u não tế bào hình sao bậc cao vì khôngcải thiện hơn hiệu quả điều trị mà còn ảnh hưởng nhiều đến mô não lành.Bleehen nghiên cứu 474 bệnh nhân u não tế bào hình sao độ 3,4 được xạWBRT 40Gy sau đó nâng liều tại u 18Gy hoặc xạ khu trú vào u 56Gy Tỷ lệsống còn sau 2 năm không khác biệt trong 2 nhóm (43% so với 39%) [60].

1.6.2.3 Thể tích chiếu xạ

Thể tích khối u thô (GTV) là thể tích khối u xác dịnh được trên phim CThoặc MRI trước phẫu thuật Thể tích u lâm sàng (CTV) được xác định là GTV+ diện phù não quanh u Thể tích lập kế hoạch điều trị (PTV) được xác định:PTV1 bao gồm CTV + 2cm được điều trị với liều 46Gy trong 23 phân liều,PTV2 bao gồm GTV + 2,5cm được điều trị với 14Gy [61], [62], [63]

Hình 1.4: Lập kế hoạch xạ trị [64]

1.6.2.4 Liều xạ trị

Liều xạ trị là 1 yếu tố quan trọng trong xạ trị Tuy nhiên liều tối ưu vẫncòn nhiều tranh cãi Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phaIII của MRC thì 444 bệnh nhân GBM được chọn ngẫu nhiên 45Gy/20 phânliều hoặc 60Gy/30 phân liều Kết quả là nhóm 60Gy đã cải thiện tốt hơn thờigian sống còn 1 năm (39% so với 29%) và sống còn trung bình (11 tháng sovới 9 tháng) [60] Thử nghiệm pha II của Cardinale tiến hành xạ trị cho tất cả

các bệnh nhân đến 50Gy, tiếp theo là tăng liều hàng tuần đến 60Gy, 70Gyhoặc 78Gy Kếtquar cho thấy không có sự khác biệt thời gian sống còn giữacác nhóm [58] Tsien đánh gái trên 4 nhóm bệnh nhân được điều trị 46Gytrong giai đoạn đầu, sau đó được tăng lên 66Gy, 72Gy, 78Gy hoặc 84Gy Độctính độ 3,4 cao hơn với liều cao Không có sự khác biệt giữa thời gian sốngcòn toàn bộ giữa nhóm 66Gy, 72Gy hoặc 78Gy Thời gian sống còn ở nhóm84Gy có cao hơn [65] Trên cơ sở hiệu quả và biến chứng của xạ trị tổng liềucao, các chuyên gia xạ trị đồng thuận về tổng liều xạ trị đối với u não tế bàohình sao bậc cao là 54 – 66 Gy với phân liều 1,8 – 2 Gy, 5 lần/tuần.

1.6.2.5 Xạ trị lại

Việc xạ trị lại ở những bệnh nhân đã được xạ trị trước đây cần chú ý tớicác tác dụng không mong muốn, đặc biệt là giảm chức năng thần kinh hayhoại tủ não do xạ trị Lợi ích của xạ trị lại về thời gian tới khi bệnh tiến triểnhay thời gian sống còn toàn bộ và độ an toàn đã được chứng minh qua nhiềunghiên cứu Theo nghiên cứu của Paulino trên 92 bệnh nhân u não tế bào hìnhsao bậc cao được xạ trị, trong đó có 35 bệnh nhân được xạ trị lại, tỷ lệ sốngcòn sau 1 năm và 2 năm cải thiện ở nhóm xạ trị lại (59% so với 15 % và 21%

so với 3% tương ứng) [66] Cho tới nay, thời gian giữa 2 lần xạ trị cũng cònnhiều tranh cãi, 1 số tác giả đề nghị thời gian tốt nhất là 5 năm

1.6.2.6 Máy xạ trị

Do hộp sọ có thể tích nhỏ nên xạ trị u não bằng chùm tia photon cónăng lượng thấp 1,2 megavolts (MV) của máy cobalt hoặc 5,6 MV của máygia tốc thẳng

hoạch, tính liều để tạo ra kế hoạch điều trị tối ưu nhất Kết hợp giữa CT môphỏng và hình ảnh MRI rất hữu ích trong việc xác định chính xác thể tích cần

xạ trị Các mức năng lượng thường được sử dụng là 6 – 15 MV trong 3 – 4trường chiếu xạ với các góc chiếu khác nhau Kỹ thuật này giúp nâng cao liều

xạ tại u và giảm thiểu liều vào nhu mô lành [67], [68], [69]

- Xạ trị điều biến liều (IMRT): là phương pháp xạ trị mới mà liều lượngchiếu xạ được phân bố 1 cách hợp lý, nghĩa là đạt được đủ liều xạ tại các tổ chứcung thư đồng thời giảm thiểu tối đa liều có hại cho các mô lành xung quanh.Liều bức xạ được tập trung chính xác, có thể điều chỉnh tăng hay giảm cường

độ Tùy theo hình dạng, kích thước, thể tích, độ nông sâu và mật độ tế bào củakhối u mà liều lượng bức xạ được phân bố cao hay thấp 1 cách tương ứng [67]

- Xạ trị áp sát (Brachytherapy): là kỹ thuật xạ trị sử dụng các đồng vịphóng xạ (thường gặp nhất là Iodine – 125) đặt vào khối u hoặc hốc khối usau phẫu thuật Mặc dù lý thuyết về tính liều và cơ sở sinh học của xạ trị ápsát cho thấy có lợi ích trong điều trị, tuy nhiên hầu hết các thử nghiệm lâmsàng có chia nhóm ngẫu nhiên đều không cho thấy lợi ích đáng kể nào về thờigian tới khi bệnh tiến triển hay thời gian sống còn toàn bộ của kỹ thuật naytrong điều trị u não tế bào hình sao bậc cao [70]

- Một số kỹ thuật xạ trị mới như xạ trị dưới hướng dẫn của hình ảnh(IGRT), xạ trị hạt nặng… đã được áp dụng ở nhiều nước trên thế giới

1.6.3 Hóa chất

Là phương pháp điều trị bổ sung sau điều trị phẫu thuật và xạ trị, chỉ ápdụng cho các trường hợp u não tế bào hình sao ác tính Dùng tăng cường hiệuquả của phẫu thuật và xạ trị hay trong những trường hợp u tái phát Các hóachất thường dùng là:

- BCNU (Carmuotine) thuộc họ hóa chất Nitrosourea

- PCV (Procarbazine + CCNU + Vincristine)

- Tamoxifen hiện đang sử dụng thử nghiệm (trước đây dùng điều trị ung thư

vú) Dùng liều cao để điều trị hỗ trợ các trường hợp u não tế bào hình sao bậc caotái phát Gần đây với việc sử dụng hóa chất Temozolomid (Temodal, Temobela)kết hợp với xạ trị và điều trị bổ trợ đã mang lại những kết quả tốt Theo nghiêncứu của Stupp Roger (2005), sử dụng temozolomid kết hợp xạ trị cải thiện thờigian sống thêm toàn bộ lên 14,6 tháng so với 12,1 tháng nếu chỉ xạ trị đơn thuần.Khi được kết hợp với xạ trị bệnh nhân nhận được liều 75mg/m2/ngày trong 6 tuần.Đối với điều trị bổ trợ sau xạ trị, bệnh nhân được nhận liều 150mg/m2/ngày trong

5 ngày chu kỳ 28 ngay cho ít nhất 6 chu kỳ [52], [71]

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng cho thấy vai trò của thuốc ức chếtăng sinh mạch (Bevacizumab) trong điều trị GBM Sử dụng bevacizumab kếthợp với irinotecan tiếp theo xạ trị thây vì sử dụng temozolomid cải thiện thờigian sống thêm không bệnh tiến triển lên 9,7 tháng so với 6,0 tháng, và thờigian sống còn toàn bộ là 16,6 tháng so với 14,8 tháng ở nhóm sử dụngtemozolomid [72], [73], [74]

1.6.4 Tác dụng phụ của hóa xạ trị

Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy điều trị hóa xạ trị đối với hệ thầnkinh trung ương gây ra nhiều tác dụng phụ cho bệnh nhân, các tác dụng phụnày bao gồm mất myelin của sợi thần kinh và hoại tử chất trắng gây ra rốiloạn chức năng thần kinh Những tác dụng phụ sớm của tia xạ và hóa chất cóthể xuất hiện trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi bắt đầu điều trị và cóthể tiếp tục trong 5,6 tuần sau khi kết thúc điều trị [68], [75], [76], [77] Cáctác dụng phụ hay gặp là: Rụng tóc, phản ứng da vùng xạ trị, nôn, buồn nôn,mệt mỏi, ăn kém, động kinh, giảm trí nhớ, nghe kém, giảm thị lực, đục thủytinh thể, viêm ống tai…

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 31 bệnh nhân được phẫu thuật và có chẩn đoán mô bệnh học làGlioblastoma tại bệnh viện Đại học Y Hà nội, bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức,bệnh viện Bạch Mai, được điều trị xạ trị kết hợp hóa chất sau mổ tại Bệnhviện Bạch Mai từ tháng 1/2015 đến tháng 8/2018

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Được phẫu thuật lấy u hoặc sinh thiết

- Được chẩn đoán mô bệnh học là Glioblastoma

- Thể trạng chung trước hóa xạ trị còn tốt, điểm Kanofsky ≥ 70

- Điểm Glasgow trước hóa xạ trị 13 – 15 điểm

- Được điều trị xạ trị kết hợp hóa chất sau mổ

- Không mắc các bệnh lý cấp và mạn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong

- Có hồ sơ bệnh án ghi chép đầy đủ thông tin và theo dõi sau điều trị

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân u não tái phát

- Bệnh nhân u não không có xét nghiệm mô bệnh học hoặc mô bệnh họckhông phải là Glioblastoma

- Thể trạng chung trước hóa xạ trị kém, điểm Kanofsky < 70

- Điểm Glasgow trước hóa xạ trị < 13 điểm

- Bệnh nhân mắc các bệnh lý cấp và mạn tính trầm trọng

- Không có hồ sơ bệnh án đầy đủ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả lâm sàng, hồi cứu kết hợp tiến cứu, có theo dõi dọc

2.2.2 Cỡ mẫu

Lấy mẫu thuận tiện, không xác suất.

2.2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Khoa Ngoại A - Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

Trung tâm PTTK – Bệnh viện Hữu Nghị Việt Đức

Khoa Ngoại TK – Bệnh viện Bạch Mai

Trung tâm YHHN và UB – Bệnh viện Bạch Mai

- Thời gian: từ tháng 1/2015 đến tháng 8/2018

2.2.4 Các bước tiến hành

Thông qua hồ sơ bệnh án, hỏi bệnh, khám bệnh, những bệnh nhân có

đủ các tiêu chuẩn sẽ được chọn vào nghiên cứu Thu thập số liệu theo mẫubệnh án nghiên cứu in sẵn

2.2.4.1 Thu thập thông tin về lâm sàng và cận lâm sàng

+ Đánh giá tình trạng toàn thân bằng thang điểm Karnofsky (1948)trước điều trị:

90 Triệu chứng kín đáo, nọi hoạt động sinh hoạt

Cần giúp đỡ trong sinh hoạt và chăm sóc y tế

40 Tàn phế, không tự phục vụ tôi thiểu, cần sự trợ

giúp liên tục và chăm sóc đặc biệt

3 Mở khi gọi Trả lời không phù hợp Co cứng mất vỏ

2 Mở khi gây đau Lời nói vô nghĩa Duỗi cứng mất não

 Tín hiệu trên xung T1, T2: giảm, đồng, tăng, hỗn hợp

 Hoại tử, xuất huyết trong u: có hay không

 Đặc điểm ngấm thuốc: không ngấm thuốc, đồng nhất, không đồng

nhất,dạng viền.

 Mức độ phù não quanh u theo Kazner (1981): chia làm 3 độ: 1, 2, 3

 Mức độ đè đẩy đường giữa

2.2.4.2 Điều trị

- Phẫu thuật:

Bệnh nhân sau khi được khám, chẩn đoán u não bán cầu qua lâm sàng,chẩn đoán hình ảnh, có chỉ định mổ sẽ được tiến hành mổ lấy u bao gồm cácquá trình gây mê nội khí quản, chuẩn bị tư thế, cố định đầu trên khungMayfield, bộc lộ lấy u tối đa có thể Trong quá trình phẫu thuật có sử dụng hệthống navigation, kính vi phẫu, sinh thiết tức thì trong mổ

Chúng tôi dựa vào nhận định của phẫu thuật viên trong mổ, protocol sau

mổ để đánh giá khả năng lấy u, bao gồm:

+ Lấy hết u tối đa

+ Lấy 1 phần u

+ Sinh thiết u

- Xạ trị:

+ Sau khi bệnh nhân phẫu thuật, có kết quả mô bệnh học glioblastoma

sẽ được gửi đến TTYHHN và UB - Bệnh viện Bạch Mai để điều trị hóa xạ trịtiếp theo

+ Quy trình kỹ thuật bao gồm:

 Khám, xét nghiệm, đánh giá, giải thích cho bệnh nhân về quá trìnhđiều trị

 Chụp CT mô phỏng độ dày lát cắt 3 mm Sau khi chụp toàn bộ ảnh

mô phỏng được chuyển sang máy tính lập kế hoạch điều trị

 Lập kế hoạch xạ trị: bằng phần mềm chuyên dụng

• Xác định thể tích chiếu xạ: GTV được xác định là khối u hoặctổn thương còn sót nền u trên phim MRI trước và sau phẫu

thuật GTV1 (GTV ban đầu) được xác định trên ảnh T2 hoặcFLAIR của phim MRI CTV1 (thể tích u lâm sàng) = GTV1 +

2 cm GTV2 (GTV sau 50 Gy) xác định trên ảnh T1 tiêm thuốccủa phim MRI CTV2 = GTV2 + 2 cm PTV = CTV + 0,3 →0,5 cm

• Xác định các cơ quan lành cần bảo vệ: than não, tai, thần kinhthị giác, giao thoa thị giác, võng mạc, thủy tinh thể, tuyếnmang tai…

• Xác lập các trường chiếu: số lượng, góc chiếu…

• Liều và phân liều: Liều 54 – 64Gy, phân liều 1,8 – 2 Gy/ngày,tuần 5 ngày

• Kiểm tra chất lượng kế hoạch

• Tiến hành xạ trị cho bệnh nhân trên máy xạ trị gia tốc tuyếntính Primus của hang Siemens

+ Các biến số và chỉ số cần thu thập bao gồm:

 Liều xạ trị: chia 2 nhóm liều: 54 → <60 Gy và 60 – 64 Gy

 Số trường chiếu xạ: 2, 3, 4 trường chiếu

 Phân liều xạ trị: 1,8 Gy/ngày và 2 Gy/ngày

- Hóa chất: Điều trị hóa chất Temozolomid kết hợp, 75 mg/m²/ngày cùng vớiquá trình xạ trị Sau hóa xạ trị 1 tháng tiếp tục bổ sung temozolomid liều 150– 200 mg/m²/ ngày trong 5 ngày/tháng trong 6 tháng

2.2.4.3 Đánh giá đáp ứng điều trị

Vào thời điểm sau điều trị hóa xạ trị 3 tháng, 6 tháng, 9 tháng, 12 thángsau xạ trị Dựa vào thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng, tin tức người bệnhđến khám lại, theo thư mời hoặc qua thư điều tra, qua điện thoại so sánh vớithông tin trước điều trị

- Đánh giá sự cản thiện triệu chứng lâm sàng: đau đầu, nôn, buồn nôn,động kinh, liệt nửa người, thất ngôn…

- Đánh giá cải thiện tình trạng toàn thân theo điểm Karnofsky

BN được thăm khám, đánh giá bilan, chụp MRI sọ não, chẩn đoán u não

Phẫu thuật lấy u hoặc sinh thiết u

Mô bệnh học:

Điều trị hóa xạ trị sau mổ: Xạ trị gia tốc 54 – 64 Gy, phân liều 1,8 – 2 Gy/ngày; Hóa chất: Temozolomid 75 mg/m2 x 1 lần/ngày

Loại khỏi nghiên cứu

Đánh giá đáp ứng sau điều trị: đáp ứng cơ năng, trên phim MRI,đánh giá thời gian sống toàn bộ Đánh giá tác dụng phụ trong quá trình điều trị

- Tác dụng phụ của hóa xạ trị sau mổ: Đau đầu, rụng tóc, buồn nôn, nôn,chán ăn, mệt mỏi, viêm ống tai

- Tình trạng tại thời điểm kết thúc nghiên cứu: tử vong, còn sống, mất tintức, nếu tử vong (ngày, tháng, năm tử vong, nguyên nhân)

- Xác định các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian sống thêm sau điều trị:tuổi, giới, điểm Kanofsky lúc vào viện, vị trí u, kích thước u, khả năng phẫuthuật lấy u, đặc điểm u theo giải phẫu bệnh, liều xạ, số trường chiếu xạ, thờigian từ khi phẫu thuật đến khi xạ trị, thời gian diễn biến bệnh

2.3 Xử lý số liệu

- Các số liệu được quản lý và xử lý bằng phần mềm phân tích thống kêSPSS 16.0

- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max, trung vị, tỷ lệ %

- Sự khác nhau giữa 2 tỷ lệ được kiểm định tính độc lập hay phụ thuộcbằng Z – test

- Đánh giá thời gian sống thêm sử dụng Kaplan – Meier, kiểm định Log– rank test

- Giá trị p < 0,05 được coi là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- Tất cả các thông tin liên quan đến bệnh nhân đều được giữ bí mật

- Kết quả nghiên cứu chỉ để phục vụ khám,điều trị cho bệnh nhân và chonghiên cứu khoa học

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU