Nghiên cứu bào chế màng mỏng acyclovir dính niêm mạc miệng

B ờs Y T É TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI • • • • NGUYễ N THỊ1 THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHế MÀNG MỎNG ACYCLOVIR DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG (KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP D ợ c s ĩ KHÓA 2003 - 2008) Người hướng dẫn : TS Phạm Thị Minh Huệ Nơi thực : Bộ môn bào chế Thời gian thực : 07/2007 đến 05/2008 HÀ NỘI, THÁNG 5/2008 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hoàn thành khóa luận tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tói: TS Phạm Thị Minh Huệ • • • Người thầy hết lòng giúp đỡ động viên hướng dẫn tôi, cho bảo tận tình suốt trình làm thực nghiệm viết khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới GS.TS Võ Xuân Minh, người thầy có bảo giúp đỡ để tơi hồn thành khóa luận Nhân tơi xin chân thành cảm ơn tất thầy cô giáo môn Bào chế anh chị kỹ thuật viên, thầy cô Ban giám hiệu, Phòng đào tạo tồn thể thầy giáo cán trường đại học Dược Hà Nội dìu dắt tạo điều kiện giúp đỡ tơi thời gian học tập trường Cuối xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, người ln bên cạnh quan tâm, động viên giúp tơi vượt qua khó khăn học tập sống Hà Nội ngày 21 thảng năm 2008 Sinh viên Nguyễn Thị Thảo MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề Phần 1: Tổng quan 1.1 Acylovir 1.1.1 Cơng thức hố học 1.1.2 Tính chất lý hoả 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý .3 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Liều dùng 1.1.7 Một sổ chế phẩm thị trường 1.2 Sơ lược dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Khái niệm phân loại 1.2.2 Các dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng 1.2.3 Các yếu tổ ảnh hưởng đến sinh khả dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng 1.2.4 Phương pháp đánh giá hệ kết dính niêm mạc miệng 11 1.3 Một sổ nghiên cứu bào chế màng film kết dính niêm mạc m iệng 12 1.3.1 Màng film tác dụng chỗ 12 1.3.2 Màng film hấp thu vào tuần hoàn 16 Phần 2: Thực nghiệm kết 17 2.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị máy móc 17 2.1.3 Phương pháp nghiên u 17 2.2 Kết thực nghiệm nhận x é t 21 2.2.1 Khảo sát mối tương quan nồng độ acyclovir mật độ quang 21 2.2.2 Lựa chọn nồng độ polyme để tráng film 22 2.2.3 Lựa chọn phương pháp đánh giả giải phóng dược chất 23 2.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng polyme tới khă giải phóng dược chất từ film 25 2.2.5 Nghiên cứu đánh giả giải dược chất từ số film qua màng sinh học 37 2.3 Bàn luận 39 Phần 3: K ết luận đề x u ấ t 41 3.1 Kết lu ậ n 41 3.2 Đề x u ấ t 41 CHÚ GIẢI CHỮ VIÉT TẤT ACV : Acyclovir BP : British Pharmacopoeia CE : Công thức film với carbopol HPMC cs : Chitosan cs : Công thức film với chitosan carbopol CT : Công thức DC : Dược chất E : Công thức film với HPMC HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose KLPT : Khối lượng phân tử MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose NE : Công thức film với natri alginat HPMC PVA : Polyvinylalcol s : Công thức film với chitosan SCE : Màng film với Carbopol HPMC thử giải phóng qua màng sinh học scs : Màng film với chitosan carbopol thử giải phóng qua màng sinh học SKD : Sinh khả dụng SNE : Màng film với natri algiant HPMC thử giải phóng qua màng sinh học ss : Màng film với chitosan thử giải phóng qua màng sinh học TEA : Triethanolamin USP : United State Pharmacopoeia ĐẶT VẲN ĐỀ Niêm mạc miệng khoảng phẳng tương đổi bất động, có tính thấm tốt có thời gian hồi phục ngắn sau bị tổn thương Những đặc điểm giúp niêm mạc miệng trở thành vị trí sử dụng thuốc chỗ hiệu điều trị bệnh khoang miệng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm bệnh virus Vì mà so với đường dùng quy ước khác dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng ngày có nhiều tiềm phát triển Trong màng mỏng lại thể nhiều ưu điểm so với viên nén kết dính, miếng dán hay gel bơi miệng Nhờ khả linh động mềm mại lưu giữ lâu vị trí sử dụng, màng dính niêm mạc miệng thích hợp với dược chất acyclovir- thuốc có hiệu tốt điều trị bệnh virus Herpes hay gây miệng lại đòi hỏi phải dùng nhiều lần ngày Vì lý nhận thấy dạng bào chế chưa nghiên cứu sản xuất Việt Nam tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế màng mỏng acyclovir dính niêm mạc m iệng” với mục tiêu sau: - Bào chế màng mỏng dính niêm mạc miệng phương pháp trảng film - Khảo sát ảnh hưởng loại polyme khác tới khả giải phóng dược chất từ dạng bào chế - Sơ đánh giá khả giải phóng dược chất từ sổ film dính niêm mạc miệng qua màng sinh học PHẦN - TỎNG QUAN 1.1 Acyclovir 1.1.1 Công thức hoả học * C 8H uN50 * Khối lượng phân tử: 225,2 * Tên khoa học: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-l,9-dihydro-6//-purin-6-on [12],[22] 1.1.2 Tỉnh chất lý hoá * Acyclovir dạng bột kết tinh màu trắng khó tan nước, khó tan alcohol, tan tự dung môi dimethyl sulfoxyd, tan dung dịch kiềm acid loãng [4], * Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230°c, sau bị phân huỷ [4] * Các số phân tích: acyclovir có hàng số phân ly: pKai= 2,41±0,27 ; pKa2= 9,06±0,88 1.1.3 Dược động học * Sinh khả dụng theo đường uống thấp, khoảng 20% (15-30%) Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu [1], [20] * Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau uống 1,5-2 [1] * Phân bố: acyclovir phân bố rộng rãi vào dịch thể quan như: não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thuỷ dịch, tinh dịch, dịch não tuỷ Nồng độ dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ huyết tương Liên kểt protein huyết tương thấp (9-33%) Thuốc qua rau thai phân bố sữa với nồng độ gấp lần huyết mẹ [1], [6], [20] * Chuyển hoá thải trừ: - Phần lớn thuốc đào thải qua thận dạng biến đổi 9-carboxy methoxy methyl guanine chất chuyển hoá đáng kể acyclovir chiếm khoảng 14% tổng lượng thuốc thấy nước tiểu [20] - Thời gian bán thải: Người lớn khoảng Trẻ em 2-3 Trẻ sơ sinh Ở bệnh nhân suy thận mãn ti/2=19,5 [1], [3], [20] 1.1.4 Tác dụng dược lý * Acyclovir chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc tế bào nhiễm virus Herpes Tác dụng acyclovir mạnh virus Herpes simplex týp (HSV-1) Herpes simplex týp (HSV-2), virusVaricella-zoster (VZV) [1], [6], [20], * Để có tác dụng acyclovir phải phosphoryl hố, lần thymidinkynase đặc hiệu virus HSV tạo thành dẫn xuất monophosphat, thứ thứ enzym tế bào vật chủ để tạo thành dẫn xuất diphosphat triphosphat Ái lực HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so với enzyme tế bào vật chủ nên acyclovir hoạt hoá chọn lọc tế bào nhiễm HSV Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus nhân lên virus mà khơng ảnh hưởng đến chuyển hố tể bào bình thường [1], [6], [20] 1.1.5 Chỉ định * Dự phòng điều trị bệnh nhiễm virus HSV-1 HSV-2 da niêm mạc * Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính mắt, phổi, thần kinh * Điều trị khởi đầu tái phát nhiễm Herpes sinh dục * Dự phòng điều trị nhiễm virus người suy giảm miễn dịch, bệnh thuỷ đậu [1], [ 6], 1.1.6 Liều dùng * Thông thường người lớn: 200mg/lần X lần/ngày (người suy giảm miễn dịch 400mg/lần) Đợt điều trị 5-7 ngày * Trẻ em tuổi: Nửa liều người lớn [1], [3] 1.1.7 Một số chế phẩm acyclovir thị trường - Cream bơi ngồi da: Cream Acyclovir Stada 5% - Thuốc mỡ dùng ngoài: Zovirax 5% - Lọ bột pha tiêm: Zovirax 200 mg/5ml - Viên nén: Apo-Acyclovir, Cyclovir, Zovirax 200mg, 400mg, 800mg [8], 1.2 Sơ lược dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Khái niệm phân loại Một số năm gần niêm mạc khoang miệng trở thành vị trí sử dụng thuốc có nhiều tiềm phát triển Trong khoang miệng, hấp thu thuốc phân chia vào ba đường chính: qua niêm mạc lưỡi, qua niêm mạc miệng tác dụng chỗ Việc lựa chọn đường phụ thuộc vào cấu tạo giải phẫu tính thấm khác vị trí khoang miệng Cụ thể niêm mạc lưỡi có khả thấm tốt đem lại hấp thu nhanh nhiều DC Còn niêm mạc miệng có tính thấm hơn, khơng đem lại hấp thu nhanh sinh khả dụng cao bàng niêm mạc lưỡi Thuốc tác dụng chỗ chủ yếu nhờ mô khoang miệng, áp dụng cho số thuốc điều trị bệnh miệng, nhiễm khuẩn, nhiễm nấm [13] Các dạng bào chế kiểm sốt giải phóng thuốc xếp thành hai nhóm: hệ kết dính (adhesive systems) kẹo nhai cao su (chewing gums) Đó hệ phân phối qua niêm mạc miệng với ý định giải phóng thuốc thời gian xác định Hệ kết dính mang lại liên kết chặt dạng bào chế mô hấp thu dẫn đến nồng độ thuốc vị trí dán tăng cao, tạo dòng thuốc lớn xun qua mô hấp thu [13] Theo cách phân loại bào chế dạng thuốc dính qua niêm mạc miệng viên nén dạng cổt, màng film mỏng, băng dán nhiều lớp, vi cầu, thuốc mỡ, gel Các chế phẩm khác ảnh hưởng tới đặc tính khả giải phóng DC từ hệ phân phổi Các chế phẩm dính sinh học thiết kế cho niêm mạc khoang miệng cần sử dụng dễ dàng, thể khả lưu biến đặc tính học thích họp, độ bao phủ tốt, độ cứng phù hợp, thời gian lưu khoang miệng kéo dài (khoảng vài giờ) Cụ thể hệ dính niêm mạc tốt phải đảm bảo đặc điểm sau: -Nên dính vị trí điều trị vài -Nên giải phóng thuốc có kiểm sốt -Chứa lượng thuốc đáp ứng u cầu điều trị nên giải phóng thuốc theo hướng phía niêm mạc tiếp xúc -Có mức độ tốc độ hẩp thu thuốc họp lý Bảng 2.11 % ACV giải phóng theo thời gian từ film HPMC E6 Thời gian (phút) CT 15 30 60 90 120 150 180 210 240 270 E6.2 33,45 61,07 83,16 90,03 92,07 92,85 94,52 93,56 92,72 92,55 E6.3 15,48 29,95 70,83 80,25 81,38 80,59 81,04 80,68 80,22 80,89 E6.4 10,32 17,86 50,92 70,44 72,03 72,24 72,62 72,98 73,31 73,34 Hình 2.7 % AC V giải phóng từ film HPMC E6 Nhận xét: Tốc độ giải phóng DC từ film bào chế với HPMC E6 giảm tăng tỷ lệ polyme Màng film HPMC có đặc điểm giải phóng DC nhanh thời gian đầu sau khơng giải phóng tiếp Vì sử dụng HPMC khó kiểm sốt giải phóng DC * Film phối hợp HPMC carbopol: Với màng film HPMC sau 2h lượng lớn DC giải phóng (7080%) Khả bám dính màng film khơng cao Vì với mục đích tăng độ bám dính kéo dài thời gian giải phóng DC lựa chọn CT có tỷ lệ ACV:HPMC 1:10 phối hợp với polyme dính carbopol tỷ lệ 5-20% so với lượng HPMC Khoảng lựa chọn phù hợp để tạo dung dịch đổ film có độ nhớt thích hợp, tăng lượng carbopol làm dung dịch nhớt đổ film Thành phần CT ghi bảng 2.12 30 Bảng 2.12 Thành phần màng film vói HPMC+carbopol CT CE.l Thành phấrT"\^ CE.2 CE.4 CE.3 ■ ' ACV (g) 0,05 0,05 0,05 0,05 HPMC (g) 0,50 0,50 0,50 0,50 Carbopol (g) 0,025 0,05 0,075 0,10 Glycerin (g) 0,15 0,16 0,17 0,18 • Film HPMC E6+carbopol CE6.1, CE6.2, CE6.3, CE6.4 ký hiệu CT bào chế theo bảng 2.12 với loại HPMC E6 Màng thử theo phương pháp ghi mục 2.1.3.4 Kết trình bày bảng 2.13 hình 2.8 Bảng 2.13 % ACV giải phóng từ film HPMC E6 carbopol Thời gian (phút) CT 15 30 60 90 120 150 180 210 240 270 CE6.1 12,12 19,85 30,95 38,47 43,09 53,27 57,51 61,63 62,04 62,89 56.2 14,58 23,66 33,83 41,9 53,85 62,96 67,16 73,7 72,71 72,54 CE6.3 16,68 28,88 40,18 55,13 62,34 71,48 78,72 82,05 83,58 84,71 CE6.4 21,24 33,05 45,72 60,84 68,26 78,49 82,45 87,26 87,4 87,02 Thòi ạian (phút) Hình 2.8 % ACV giải phóng từ film HPMC E6 với tỷ lệ carbopol khác Nhận xét: Ở tỷ lệ khảo sát, carbopol khơng có khả kiểm sốt giải phóng thuốc, chí tăng lượng carbopol mức độ DC giải phóng tăng lên • Film HPMC E15+carbopol CE15.1, CE15.2, CE15.3, CE15.4 ký hiệu CT bào chế theo bảng 2.12 với loại HPMC E15 Màng thử hòa tan theo phương pháp ghi mục 2.1.3.4 Ket trình bày bảng 2.14 hình 2.9 Bảng 2.14 % ACV giải phóng từ film HPMC E15 carbopol Thời gian (phút) CT 15 30 60 90 120 150 180 210 240 270 CE15.1 16,75 28,15 48,74 64,15 68,60 70,55 75,23 78,62 79,26 81,05 CE15.2 16,16 25,13 38,75 53,57 59,32 66,30 71,03 76,18 76,80 77,72 CE15.3 6,95 13,17 24,80 33,41 40,12 48,62 53,54 62,51 68,23 69,00 CE15.4 3,99 6,96 14,66 18,72 22,34 31,23 41,21 42,35 45,48 51,84 32 Hình 2.9 % ACV giải phóng từ film HPMC E15 với tỷ lệ carbopol khác Nhận xét: Lượng DC giải phóng giảm dần tăng dần lượng carbopol công thức màng film HPMC E15 Carbopol kết họp với HPMC E15 để kiểm sốt giải phóng thuốc Dung dịch HPMC E15 có độ nhớt cao khả kiểm sốt giải phóng tốt nên phối hợp với polyme dính làm DC giải phóng chậm * Film phối hợp HPMC natri alginat: Natri alginat polyme có khả tạo film đồng thời có phần tác dụng dính, sử dụng thực tế khó tạo film Vì bào chế màng film kết hợp natri alginat HPMC Lượng HPMC tăng dần từ 5-20 lần so với lượng natri alginat Thành phần CT ghi bảng 2.15 Bảng 2.15 Thành phần màng film với natri alginat HPMC NE.l NE.2 NE.3 NE.4 Thành p h aìr^— \ ACV(g) 0,05 0,05 0,05 0,05 HPMC(g) 0,25 0,50 0,75 1,00 Natri alginat(g) 0,05 0,05 0,05 0,05 Glycerin(g) 0,12 0,16 0,24 0,31 • Film natri alginat + HPMC E6 NE6.1, NE6.2, NE6.3, NE6.4 ký hiệu CT bào chế theo bảng 2.15 với loại HPMC E6 Film thử theo phương pháp ghi mục 2.1.3.4 Kết trình bày bảng 2.16 hình 2.10 33 Bảng 2.16 % ACV giải phóng theo thời gian từ film natri algỉnat E6 Thời gian (phút) CT 15 30 60 90 120 150 180 210 240 270 NE6.1 9,85 12,58 29,32 40,29 43,29 51,06 57,77 60,01 60,52 60,81 NE6.2 11,69 17,48 32,83 43,13 49,28 55,45 59,15 62,42 64,13 65,94 NE6.3 12,56 20,51 40,18 51,47 60,03 63,58 70,91 75,25 82,26 85,27 NE6.4 12,39 25,15 47,45 58,30 73,12 83,20 88,93 94,97 96,61 95,87 Hình 2.10 % ACV giải phóng từ film natri alginat với tỷ lệ HPMC E6 khác Nhân xét: Khác với film khác khả giải phóng DC film natri alginat đạt gần đến 100% Tỷ lệ HPMC cao tốc độ giải phóng DC nhanh Điều khả dễ trương nở hòa tan HPMC E6 nước giúp cho DC giải phóng nhanh nhiều • Film natri alginat + HPMC E15 NE15.1, NE15.2, NE15.3, NE15.4 ký hiệu CT bào chế theo bảng 2.15 với loại HPMC E15 Film thử hòa tan theo phương pháp ghi mục 2.1.3.4 Kết trình bày bảng 2.17 hình 2.11 34 Bảng 2.17 % ACV giải phóng theo thời gian từ film natri alginat HPMC E15 Thời gian (phút) 90 120 150 180 210 240 270 CT 15 30 60 NE15.1 15,8 27,51 48,02 60,16 70,06 75,49 78,41 81,86 83,50 85,88 NE15.2 11,57 17,99 35,98 51,37 65,30 70,79 75,05 80,63 81,12 81,40 NE15.3 9,57 17,16 33,25 45,96 56,29 62,26 68,62 71,83 75,66 76,82 NE15.4 11,18 18,70 31,17 40,63 56,26 63,37 69,41 72,49 72,89 51,29 Hình 2.11 % ACV giải phóng từ film natri algỉnat vói tỷ lệ HPMC E15 khác Nhận xét: Thể chất film đẹp, giải phóng tốt đặn cao so với CT trước Natri alginat phối hợp với HPMC E15 phù hợp để tạo film, tăng HPMC E15 giảm % DC giải phóng Điều giải thích E15 có độ nhớt cao trương nở tạo hang rào gel nên kiểm sốt giải phóng tốt 2.2.4.3 So sánh khả giải phóng DC từ film với loại polyme khác * Giữa chitosan HPMC: So sánh CT có tỷ lệ polyme tương tự film chứa c s film chứa HPMC minh họa hình 2.12 nhận thấy thời điểm đầu màng c s dược chất giải phóng cao hom chút sau film 35 HPMC lại giải phóng cao film c s Điều cho thấy c s polyme kiểm soát giải phóng tốt, DC giải phóng đặn mức độ giải phóng DC khơng cao bàng từ film HPMC Hình 2.12 % ACV giải phóng từ film c s film HPMC E15 * Sự phối hợp carbopol natri alginat với HPMC Từ mẫu film khảo sát chúng tơi chọn mẫu có khả giải phóng DC phù hợp với loại polyme dựa tiêu chí tốc độ giải phóng dược chất thời điểm là: l h : 20-40% h : 40-60% h : 60-80% h : >80% Với loại polyme lựa chọn CT có kết giải phóng gần với tiêu chí CT thỏa mãn CE6.3, CE15.2, NE6.3, NE15.2 Các màng film bào chế theo CT so sánh với cream acyclovir 5% Kết thể hình 2.13 36 Hình 2.13 % ACV giải phóng từ mẫu film mẫu cream Nhăn xét: Sự giải phóng DC mẫu film lựa chọn khơng có khác biệt đáng kể % DC giải phóng từ film cao hẳn so với DC giải phóng từ cream đối chiểu 2.2.5 Nghiên cứu đánh giả giải phóng dược chất từ sổ film qua màng sinh học Lựa chọn sổ màng film bào chế có tỷ lệ giải phóng thuốc cao để sơ đánh giá khả giải phóng thuốc qua màng sinh học s c s l, SNE6.4, SCE6.4 ký hiệu cho % ACV giải phóng qua màng sinh học film bào chế với công thức S.2, c s.l, NE6.4 CE6.4 Các màng SS.2, film đánh giá giải phóng DC theo phương pháp ghi mục 2.1.3.4 % DC giải phóng trình bày bảng 2.18 Bảng 2.18 % ACV giải phóng từ số film qua màng sinh học Thời gian (phút) CT SS.2 s c s l SNE6.4 SCE6.4 60 90 120 150 30 15 15,48 31,41 41,74 50,72 53,89 58,21 18,71 30,91 40,54 49,35 51,73 51,85 10,96 23,04 40,57 52,66 62,05 63,21 9,18 20,55 35,7 48,29 55,74 60,18 270 210 240 180 56,86 56,4 52,86 50,21 50,48 48,33 47,28 46,31 66,19 65,21 64,9 63,4 62,16 62,06 61,5 61,52 So sánh kêt giải phóng qua màng sinh học màng cellulose acetat thê hình 2.14 2.15 37 Hĩnh 2.14 % ACV giải phóng qua màng nhân tạo màng sinh học từ film chỉtosan Hình 2.15 % ACV giải phóng qua màng sinh học màng nhân tạo từ film HPMC Nhăn xét: Ở tất CT thử thấy % ACV giải phóng qua màng sinh học (màng ối) thấp hom qua màng nhân tạo màng cellulose acetat màng thân nước mà ACV lại DC dễ tan nước Tuy nhiên màng film chitosan mức độ giảm giải phóng thấp film HPMC Điều lý giải nhờ đặc tính đẩy mạnh tính thấm chitosan Ngồi nhận thấy màng sinh học, phối hợp c s với carbopol làm giảm giải phóng thuốc tương tự kết thử màng nhân tạo Như có tương quan tỷ lệ giải phóng DC qua màng sinh học màng nhân tạo, nghĩa dùng màng cellulose acetat để thay màng sinh học để đánh giá giải phóng DC in vitro 38 2.3 Bàn luận: * việc lựa chọn polyme tráng film: Các polyme lựa chọn để khảo sát chủ yếu dựa khả tạo film chúng Khoảng phối hợp polyme thêm vào lựa chọn dựa thể chất (độ nhớt) dung dịch tráng film bề dày màng film sau khơ (nhìn cảm quan) cho hợp lý Trong công thức màng film dán niêm mạc miệng polyme thường phải ngâm trương nở dung mơi thích hợp để tạo thành dung dịch, có khả láng đĩa petri dung môi bay tạo film Nồng độ polyme cần quan tâm để đảm bảo dung dịch thu có độ nhớt thích hợp, nhât dung dịch tráng film dạng hỗn dịch Vì độ nhớt dung dịch polyme ảnh hưởng đến độ bền hỗn dịch tráng film, giúp dược chất phân tán cách đồng màng film sau khô đồng thời giúp q trình bay dung mơi nhanh chóng Dung mơi lựa chọn khơng hòa tan tốt polyme tạo thành dung dịch suốt đồng mà khơng gây tương tác với thành phần khác công thức polyme dính hay chất hóa dẻo khơng ảnh hưởng đển độ ổn định dược chất Theo S.Rossi tiến hành hòa tan c s mơi trường nước loại chitosan hydroclorid dạng c s thử Viện KHVN cung cấp khơng tan nước nên dung mơi hòa tan lựa chọn dựa thực tế thí nghiệm Đây lại dạng bào chế nên việc tham khảo nồng độ giúp đưa dự đoán ban đầu Đó lý để chúng tơi cần có q trình khảo sát sơ để lựa chọn dung môi đưa khoảng nồng độ hợp lý để bào chế màng film * phương pháp bào chế: Phương pháp bào chế đơn giản thủ công thực quy mô nhỏ nên dễ gặp sai số, trình bào chế nhiều thời gian chịu nhiều ảnh hưởng môi trường cần để bay dung môi * phương pháp đánh giá mẫu thử: 39 Vì dạng bào chế nên chưa có dụng cụ chuẩn để đánh giá khả giải phóng màng film dính niêm mạc miệng Phương pháp đánh giá giải phóng thiết bị cánh khuấy nhận rõ khơng tương thích với môi trường sinh lý khoang miệng với mục đích thử nghiệm ban đầu nhằm đánh giá giải phóng dược chất in vitro nên chúng tơi tiến hành Kết thực nghiệm cho thấy phương pháp khơng có ý nghĩa đánh giá sản phẩm cần kéo dài giải phóng film acyclovir lại có tác dụng màng film giải phóng nhanh [21] Do phương tiện thời gian có hạn chưa thể đánh giá đặc tính vật lý film độ bền học, độ kết dính, khả hút nước tính thấm thuốc 40 "1 r PHẦN 3: KÉT LUẬN VÀ ĐÈ XUẤT 3.1 Kết luân Qua trình thực nghiệm rút kết luận sau: - Lựa chọn dung mơi hòa tan nồng độ cho loại polyme thích hợp để bào chế film -Khảo sát ảnh hưởng loại polyme khác tới khả giải phóng dược chất sử dụng hệ thống giải phóng qua màng Cụ thể: + Tăng lượng chitosan màng film làm giảm khả giải phóng dược chất +Tăng lượng carbopol màng film chitosan làm giảm khả giải phóng dược chất +Màng film HPMC giải phóng dược chất cao màng film chitosan Khi tăng dần lượng HPMC hai loại E6 E15 làm giảm khả giải phóng dược chất +Khi phối họp carbopol vào HPMC E6 nhận thấy tăng lượng carbopol giải phóng dược chất tăng lên, ngược lại dược chất giảm giải phóng phổi họp với HPMCE15 + Với màng film natri alginat kết hợp HPMC, tăng dần lượng HPMC E6 làm tăng giải phóng dược chất tăng dần lượng HPMC E15 làm giảm giải phóng dược chất - Màng film có khả giải phóng dược chất cao, đặn kéo dài suốt 4h thử nghiệm đem so sánh với mẫu đối chiếu cream acyclovir 5% thị trường thấy giải phóng dược chất cao - Thử sổ màng film giải phóng cao qua màng sinh học nhận thấy khả giải phóng thuốc bị giảm xuống so với màng cellulose acetat có tương quan tỷ lệ giải phóng hai loại màng 3.2 Đề xuất -Tiếp tục khảo sát ảnh hưởng loại polyme khác chất hóa dẻo lên giải phóng dược chất - Đánh giá số đặc tính vật lý film như: khả bám dính, độ bền học 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Bộ y tể (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 89-91 Bộ môn bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tập 2, tr 190-196 Bộ môn dược lý (2006), Dược lý học, Trường đại học Dược Hà Nội, tập 2, tr 207-208 Bộ môn hoá dược (2004), Hoá dược, Trường đại học Dược Hà Nội, tập 2, tr 326-328 Dương Ngọc Ngà (2007), Nghiên cứu bào chế viên nang chứa hạt bao acyclovir tác dụng kẻo dài, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 57, Trường Đại học Dược Hà Nội Đào Văn Phan, Trần Thị Giáng Hương, Nguyễn Trọng Thông (2004), Dược lỷ học lâm sàng, NXB Y học, tr 290-291 Nguyễn Thị Minh Thư (2007), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc dán niêm mạc miệng Diazepam, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khoá 57, Trường Đại học Dược Hà Nội Vidal Việt Nam (1998), tr 6-7 Tài liệu tiếng Anh: AHFSDrugs information (2005), 3356-3359 10 Shirzad Azarmi et al (2007), “Current perspectives in dissolution testing of conventional and novel dosage forms”, Int J Pharm., 328, 12-21 11 E.Baloglu et al (2004), “An alternative evaluation method for swelling studies of bioadhesive tablet formulation”, Pharm Dev Tech., 9, 233- 237 \2.BP (2005), vol I, 53-54 13 Marcos Luciano Bruschi et al (2005), “Oral Bioadhesive Drug Delivery Systems”, Drug Dev Ind Pharm.,31, 293-310 14.Artem V Dubolazov et al (2006), “Design of mucoadhesive polymeric films based on blends of polyacrylic acid and hydroxypropylcellulose”, Biomacromolecules.,1, 1637-1643 15 Handbook o f pharmaceutical excipients(2003), CD-ROM 16-Amal Hassan El Kamel et al (2007), “Micromatricial Metronidazole Benzoate Film as a Local Mucoadhesive Delivery System for Treatment of Periodontal Disease”, AAPSPharm.Sci.Tech., 75, 1-21 17.Yukinao Kohda et al (1997), “Controlled release of lidocaine hydrochloride from buccal mucosa-adhesive films with solid dispersion”, Int J Pharm., 158, 147-155 18 J.M.Llabot et al (2007), “Design of novel antifungal mucoadhesive films Part I Pre-formulation studies”, Int J Pharm., 330, 54-60 19 Carmen Remunan Lopez et al (1998), “Design and evaluation of chitosan/ethylcellulose mucoadhesive bilayered device for buccal drug delivery”,/ Controll Rel., 55, 143-152 20.Martindale 32 (2003), 602-606 21.R.C.Mashru et al (2005), “Development and Evaluation of Fast- Dissolving Film of Salbutamol Sulphate”, Drug.Dev.Ind.Pharm., 31, 25-34 22 Merck index (2001), 28 23.Nazila Salamat Miller et al (2005), “The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery”, Adv Drug Deliver Rev.,57, 1666-1691 24 Silvia Rossi et al (2003), “Buccal Delivery of Acyclovir from Films Based on Chitosan and Polyacrylic Acid”, Pharm Dev Tech., 8, 199-208 25.S.Senel et al (2000), “Chitosan films and hydrogels of chlorhexidine gluconate for oral mucosal delivery”, Int J Pharm., 193, 197-203 26 Amir H Shojaei (1998), “Buccal Mucosa As A Route For Systemic Drug Delivery: A Review”, / Pharm Sci., 1, 15-30 27 Amir H Shojaei (1998), “Transbuccal delivery of acyclovir: I In vitro determination of routes of buccal transport”, Pharm Research., 15, 11821188 28 Yajaman Sudhakar et al (2006), “Review: Buccal bioadhesive drug delivery - A promising option for orally less efficient drugs”, J Controll Rel., 114, 15-40 29 Padmavathy Tallury et al (2007), “Poly(ethylene-co-vinyl acetate) copolymer matrix for delivery of chlorhexidine and acyclovir drugs for use in the oral environment: Effect of drug combination, copolymer composition and coating on the drug release rate”, Dental materials, 23, 404-409 30M SP 29 (2006), 53-57 31.Ylenia Zambito et al (2006), “Novel transmucosal absorption enhancers obtained by aminoalkylation of chitosan”, Eur J Pharm Sci., 29, 460- 469 ... dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng 1.2.4 Phương pháp đánh giá hệ kết dính niêm mạc miệng 11 1.3 Một sổ nghiên cứu bào chế màng film kết dính niêm mạc m iệng 12 1.3.1 Màng film tác... hay gây miệng lại đòi hỏi phải dùng nhiều lần ngày Vì lý nhận thấy dạng bào chế chưa nghiên cứu sản xuất Việt Nam tiến hành thực đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng acyclovir dính niêm mạc m... chỗ, đo lực bám dính, thời gian lưu chế phẩm vị trí sử dụng niêm mạc lồi động vật chuột, thỏ, lợn, chó 1.3 Một số nghiên cứu bào chế màng film kết dính niêm mạc miệng 1.3.1 Màng film tác dụng