Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

Mục tiêu chính của đề tài là xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidin trong màng mỏng, bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi, khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng.

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây, các dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là   một trong những dạng thuốc mới đã và đang thu hút được sự quan tâm của nhiều  nhà bào chế. Rất nhiều các chế  phẩm đã ra đời như  viên nén kết dính, viên đổ  khn, miếng dán, cream, màng mỏng, gel,  Trong các dạng bào chế trên, màng   mỏng với ưu điểm nổi bật là đặc tính linh động và mềm mại hơn (so với dạng  viên nén kết dính và miếng dán), tránh được sự rửa trơi hay bong ra do nước bọt   (hay gặp  ở dạng cream, gel) khi sử dụng nên có khả  năng lưu giữ thuốc lâu hơn  ở niêm mạc miệng; tạo điều kiện để dược chất dược hấp thu hiệu quả hơn, kéo  dài và làm tăng hiệu quả điều trị bệnh của thuốc Theo  thống   kê,       giới     năm   có   khoảng  500.000  đến   1  triệu  người bị các bệnh viêm nhiễm do virus Herpes (HSV­1, HSV­2). Trong đó HSV­1   thường gây viêm nhiễm   miệng. Thêm vào đó, tại  ổ  viêm nhiễm do HSV­1   thường là môi trường thuận lợi cho vi khuẩn bội nhiễm gây ra viêm nhiễm trầm  trọng hơn. Bởi vậy, việc phối hợp thêm một chất sát khuẩn vào công thức thuốc   chống   virus   herpes   để   điều   trị   bệnh   viêm   nhiễm     miệng     cần   thiết   Acyclovir là một trong những lựa chọn hàng đầu để  điều trị  các bệnh do nhiễm  virus Herpes ở da và niêm mạc, mắt, phổi, thần kinh, sinh dục  Clorhexidin cũng  là  chất sát  khuẩn  phổ  kháng  khuẩn rộng  trên các  vi  khuẩn Gr(+)  và  Gr(­)  ở  miệng, da, vết thương. Vì vậy chúng tơi thực hiện đề tài: “ Nghiên cứu bào chế  màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng ” với các  mục tiêu sau:  ­   Xây   dựng     phương   pháp   định   lượng   đồng   thời   acyclovir   và  clorhexidin trong màng mỏng ­ Bào chế  được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm  mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung mơi ­ Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ  dược chất đến khả  năng giải  phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về acyclovir và clorhexidin 1.1.1. Acyclovir * Cơng thức hóa học ­ Cơng thức phân tử : C8H11N5O3 ­ Khối lượng phân tử: 225,2 ­ Tên khoa học: 2­ amino­ 9­[(2­ hydroxyethoxy)methyl]­1,9­dihydro­6H­purin­ 6­   on [9], [20], [33], [44] * Tính chất lý hóa   Acyclovir là dạng bột kết tinh trắng ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol,  tan tự  do trong dung mơi dimethyl sulfoxyd, tan được trong dung dịch kiềm và  acid lỗng [9], [33].  Nhiệt độ nóng chảy khoảng 2300C, sau đó bị phân hủy [9] Các hằng số phân tích: Acyclovir có 2 hằng số phân ly: pKa1= 2.41  0.27; pKa2= 9.06  0.88  * Dược động học ­ Hấp thu:  Sinh khả  dụng theo đường uống thấp, chỉ  khoảng 20%. Thức ăn không  ảnh hưởng đến hấp thu thuốc [4], [5], [16], [32].  Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khi uống là 1,5­ 2h [4], [5], [16] ­ Phân bố:  Acyclovir phân bố  rộng trong dịch cơ  thể và các cơ  quan như: não, thận,   phổi, gan, lách, cơ, tử  cung, niêm mạc, dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh  dịch, dịch não tủy. Nồng độ trong dịch não tủy đạt tới 50% nồng độ  trong huyết  tương. Liên kết với protein huyết tương thấp 9­ 33%. Thuốc qua được nhau thai  và phân bố trong sữa với nồng độ  gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ [4], [5], [16],  [32] ­ Chuyển hóa và thải trừ:  Phần lớn thuốc đào thải qua thận dưới dạng biến đổi. 8­ carboxy methoxy  methyl quanine là chất chuyển hóa đáng kể  nhất của acyclovir chiếm khoảng   14% tổng lượng thuốc này trong nước tiểu [4], [32].  Thời gian bán thải: Người lớn khoảng 3h. Trẻ  em khoảng 2­3h. Trẻ  sơ  sinh là 4h. Ở bệnh nhân suy thận mãn t1/2= 19,5h [4], [5], [32] * Tác dụng dược lý      Acyclovir là một chất tương tự nucleosid, có tác dụng chọn lọc trên tế bào   nhiễm virus Herpes. Tác dụng của acyclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex  typ  1  (HSV­1)           virus   Herpes   simplex   typ     (HSV­2)    virus  Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32]      Để   có   tác   dụng   acyclovir   phải     phosphoryl   hóa,   lần     do  thymidinkynase đặc hiệu của virus HSV tạo thành dẫn chất monophosphat, lần   thứ  2 và lần thứ  3 do các enzym của tế  bào vật chủ  để  tạo thành dẫn chất  diphosphat và triphospat. Ái lực của HSV thimidinkynase mạnh gấp 200 lần so   với enzym của tế  bào vật chủ  nên acyclovir được hoạt hóa hầu như  chọn lọc   trong các tế  bào nhiễm HSV. Acyclovir triphosphat  ức chế tổng hợp ADN virus   và sự  nhân lên của virus mà khơng  ảnh hưởng đến chuyển hóa của tế  bào bình  thường [4], [5], [32] * Chỉ định Dự  phòng và điều trị  các bệnh do nhiễm virus HSV­1 và HSV­2   da và  niêm mạc. Điều trị khởi đầu và tái phát nhiễm virus Herpes sinh dục Điều trị nhiễm virus Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, bệnh thủy   đậu [4, 5] * Liều dùng      Thơng thường người lớn: 200mg/lần x 5 lần/ ngày (người suy giảm miễn  dịch 400mg/lần). Đợt điều trị 5­ 7 ngày      Trẻ em dưới 2 tuổi: dùng 1/2  liều người lớn [4], [5] * Một số chế phẩm acyclovir trên thị trường Viên nén, viên nang: Zovirax 200mg, 400mg, 800mg Thuốc mỡ dùng ngồi: Zovirax 5% Lọ bột pha tiêm: Acirax 250mg, 500mg, 1g/5ml Cream bơi ngồi da: Acirax cream 5 %, Acyclovir Denk 5% [4], [14] 1.1.2. Clorhexidin  * Cơng thức hóa học ­ Cơng thức phân tử: C22H30Cl2N10 ­ Khối lượng phân tử: 625,56 ­ Tên khoa học: 1,1’­ hexamethyllenebis[5­p­chlorophenyl] bisguanid [33] * Tính chất lý hóa Trong   đề   tài     chúng     sử   dụng   dạng   clorhexidin   dược   dụng   là  clorhexidin gluconat. Clorhexidin gluconat là chất lỏng khơng màu hay vàng nhạt,   tỉ  trọng 1.07, dung dịch 5% trong nước có pH = 5,5­ 7,0, tan được trong nước và  ethanol và aceton * Dược động học      Clorhexidin ít hấp thu vào cơ thể qua đường tiêu hóa khi rà miệng, qua da   cũng như khi rửa âm đạo. Vết cặn giữ trên bề mặt nơi bơi còn tác dụng trong 1­   2 ngày. Hoạt tính của thuốc khơng bị   ảnh hưởng bởi dịch cơ thể, nhưng bị mất  tác dụng khi gặp các chất diện hoạt anionic *Tác dụng dược lý      Clorhexidin có phổ  tác dụng rộng, trên cả  vi khuẩn Gr(+) và vi khuẩn  Gr(­), nấm men, nấm da và virus ưa lipid (kể cả HIV). Thuốc khơng có hoạt tính  trên các bào tử vi khuẩn (trừ ở nhiệt độ cao)      Clorhexidin dùng để  khử  khuẩn trên da, vết thương, vết bỏng, đường âm  đạo, làm sạch dụng cụ      Clorhexidin có thể  phòng ngừa việc tạo thành cao răng và bảo vệ  chống   lại viêm lợi, thậm chí ở nồng độ thấp [4], [9].  * Chỉ định ­ Viêm miệng, viêm lợi, viêm amidan, viêm họng, sát khuẩn tại chỗ  sau phẫu  thuật khoa răng ­ Viêm nhiễm trong trường hợp phẫu thuật, chấn thương và lt (do dãn tĩnh  mạch, đái tháo đường và do dinh dưỡng), rách da, cơn trùng đốt, vết thương do   chọc dò ­ Tiệt trùng dụng cụ trước khi phẫu thuật [4], [9] * Liều dùng ­ Nhiễm khuẩn ở miệng: Người lớn ngậm 1 viên/lần x 4 lần/ngày. Trẻ em ngậm  1 viên/lần x 2 lần/ngày ­ Bệnh nấm da, trứng cá: dùng dung dịch rửa 0,05­0,1%/ngày [4], [9] * Một số chế phẩm clorhexidin trên thị trường ­ Dung dịch rửa: Dung dịch clorhexidin 2%, 4%, 5% ­ Dung dịch súc miệng: Dung dịch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1% ­ Dạng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g 1.2. Đại cương về thuốc kết dính niêm mạc 1.2.1. Khái niệm  Khoảng 10­ 15 năm gần đây, dạng thuốc kết dính niêm mạc được nghiên   cứu và phát triển với mục đích cải thiện SKD của dạng thuốc dùng tại chỗ hoặc  qua niêm mạc. Đây là dạng thuốc kiểm sốt giải phóng dược chất khi tiếp xúc   với niêm mạc nhằm phát huy tác dụng tại chỗ  hoặc dược chất thấm qua niêm   mạc vào tuần hồn để có tác dụng tồn thân.  1.2.2.Phân loại Hệ kết dính niêm mạc có thể được phân loại theo nhiều cách khác nhau:  ­ Theo vị  trí dính của thuốc có thể  chia thành loại kết dính niêm mạc  miệng, niêm mạc mũi, niêm mạc đường tiêu hóa, niêm mạc âm đạo và hệ  kết   dính giác mạc.  ­ Theo dạng bào chế có  viên nén kết dính, miếng dán, vi cầu, pellet, gel,   film, hỗn dịch,   a) Dạng viên   Viên nén: Viên nén kết dính niêm mạc miệng được phát triển với mục   đích cải thiện sinh khả  dụng của dạng thuốc dùng qua khoang miệng. Dạng   thuốc này có thể đặt ở các vị trí như  vòm miệng, niêm mạc má giữa mơi trên và   lợi. Vị trí đặt viên có thể ảnh hưởng đến thời gian lưu và khả năng dung nạp của   thuốc (ở  vòm miệng và niêm mạc dưới lưỡi thời gian lưu có thể  thay đổi từ  4­ 12h) [31]. Viên thường mềm và dính vào vị  trí hấp thu (hay còn gọi chất nền)  nhờ  sự  có mặt của nước bọt, duy trì ở  vị  trí đó đến khi tan và giải phóng dược   chất hồn tồn. Sau một thời gian ngắn thì nó khơng còn gây chú ý cho bệnh nhân   nữa [23], [45]. Viên nén kết dính thường nhỏ, nhẵn phẳng hoặc hình oval có  đường kính khoảng 5­8mm. Tuy nhiên dạng bào chế này có tính linh động cơ học   thấp dẫn đến bệnh nhân khó chịu khi dùng điều trị  dài ngày và cần dùng nhiều   lần [34].  Viên nén kết dính thường được bào chế  bằng phương pháp nén, bề  mặt  của viên nén được bao bởi các polyme dính như  ethylcelluosse, hydrogel. Viên  nén kết dính cũng có thể sử dụng vi cầu, hoặc pellet để dập viên nhằm đạt được  các đặc tính mong muốn như kiểm sốt giải phóng và tăng SKD [34]      Một   số   chế   phẩm   viên   nén   kết   dính     thị   trường     Nicorette   (nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31].   Viên đổ khn: Viên đổ khn qui ước thường giải phóng dược chất lúc   đầu cao trong khoang miệng sau đó giảm nhanh vì vậy cần dùng nhiều lần trong  ngày. Viên đổ  khn dính sinh học giải phóng chậm dẫn đến khả  năng kéo dài  giải phóng để làm giảm bất tiện cho bệnh nhân. Dạng bào chế này thường chứa   dược chất tác dụng tại chỗ trong miệng như chất kháng khuẩn, kháng sinh, gây  tê tại chỗ, chống nấm, glucocorticoid [1], [25], [45] b) Miếng dán      Miếng dán là những lớp mỏng gồm lớp nền khơng thấm và kho chứa   thuốc là nơi giải phóng một cách có kiểm sốt. Miếng dán niêm mạc miệng có  những thiết kế khác nhau tùy theo mục đích điều trị, đặc tính lý hóa, dược động   học của dược chất. Liên quan đến mục đích điều trị, miếng dán có thể  thiết kế  theo hai mục đích: miếng dán thiết kế  để  phân phối thuốc đến tuần hồn và  miếng dán dùng tại chỗ. Một hệ  phân phối thuốc dán phù hợp cần linh động,  mềm dẻo, có độ bền cơ học thích hợp và trương nở ở một mức độ nhất định khi   đặt trong mơi trường thân nước. Chúng cũng đảm bảo liều dùng chính xác khi so  sánh với dạng gel và thuốc mỡ. Miếng dán khơng thích hợp với thuốc điều trị  nhiễm khuẩn chân răng. Dạng bào chế này sử dụng polyme khơng phân hủy sinh   học nên cần tháo bỏ ở cuối liệu  trình điều trị [31] Phương pháp bào chế miếng dán kết dính: phương pháp bốc hơi dung mơi  và phương pháp cán ép [34] c) Màng mỏng Là hệ phân phối thuốc được tạo ra nhờ  sự  gắn kết dược chất với các tá   dược kiểm sốt giải phóng. Màng mỏng thường được bào chế  bằng phương   pháp bốc hơi dung mơi, tá dược polyme được hòa tan trong dung mơi hoặc hỗn   hợp dung mơi thích hợp, sau đó hòa tan hoặc phân tán dược chất vào dung dịch   polyme trên. Làm bay hơi dung mơi bằng phương pháp thích hợp để tạo ra màng  mỏng. Màng mỏng có thể gắn được trên lớp màng nền [21]. Lớp màng nền giúp   làm chậm sự khuyếch tán của nước bọt vào lớp thuốc do vậy tăng thời gian dính  và giảm hao hụt thuốc. Phương pháp bốc hơi dung mơi có nhược điểm là thời   gian bào chế dài, giá thành cao, chịu sự ảnh hưởng của mơi trường trong q trình   bay hơi dung mơi. Hạn chế  này có thể  khắc phục bằng phương pháp đùn nóng  chảy (hot­melt extrusion technology)[31], [34]. Phương pháp này được dùng để  tạo cốt màng mỏng kết dính dùng cho khoang miệng chứa clotrimazol để điều trị  nhiễm nấm candida [31].  d) Vi cầu kết dính  Vi cầu kết dính cũng tương tự viên nén kết dính. Vi cầu kết dính có khả  năng cải thiện khả năng hấp thu và nâng cao SKD của thuốc nhờ sự kết hợp chặt   chẽ với lớp chất nhầy và giữ thuốc lâu hơn tại niêm mạc đường tiêu hóa và khả  năng kết dính đặc hiệu của thuốc tại vị trí hấp thu. Các polyme như các receptor,   có thể phá vỡ nhân tố ngăn cản tốc độ thay đổi chất nhầy và thời gian tiềm tàng  ngắn. Sự  đặc hiệu này cho phép chúng gắn với tế  bào theo định hướng mong  muốn hơn là chỉ  gắn với lớp chất nhầy. Ngồi ra dạng bào chế  này ít gây kích  ứng tại vị trí kết dính hơn và ít gây cảm giác khó chịu hơn các dạng bào chế khác  tại  khoang  miệng  Vi cầu  kết dính được  bào  chế   bằng phương pháp vi nhũ  tương hoặc phương pháp phun sấy [25], [34], [46].  e) Gel       Hệ  bán rắn được bào chế  dựa trên các gel thân nước. Chúng được sử  dụng trong các thuốc theo đường niêm mạc miệng hoặc bao quanh răng nhằm   phát huy tác dụng tại chỗ. Gel được hydrat hóa trong mơi trường thân nước mà   khơng cần hòa tan, hoạt động như  một hệ  phân phối thuốc từ  từ  bằng cơ  chế  khuyếch tán và sói mòn. Hệ  bán rắn cũng thích hợp cho việc dùng xi lanh để  phân  phối chế   phẩm  một  cách  dễ   dàng  vào các  túi  quanh  răng   thơng  qua   khoang miệng. Hạn chế chính của dạng thuốc có thời gian lưu ngắn, có thể  cải  thiện bằng cách thêm các polyme dính sinh học vào cơng thức [31].  Dạng gel được sử  dụng rộng trong các dạng thuốc dùng tại mắt, khoang  miệng,     âm   đạo   Polyme   dính       acid   polyacrylic   liên   kết   chéo   như  poloxame, NaCMC, Carbopol, gơm xanthan,  Các polyme dính này được sử dụng  để dính vào bề mặt niêm mạc miệng kéo dài thời gian tác dụng và kiểm sốt giải   phóng dược chất tại vị trí hấp thu thuốc. Hạn chế của dạng bào chế  này là khó  kiểm sốt liều so với viên nén, miếng dán, màng mỏng vì thế  khơng sử  dụng  được với các dược chất có giới hạn điều trị hẹp [34], [25] e) Dung dịch      Dạng dung dịch cũng có thể sử dụng tại chỗ ở khoang miệng. Các polyme  được sử  dụng để  làm tăng độ  nhớt của chế  phẩm tạo thành dung dịch nhớt có   thể phủ lên bề mặt niêm mạc vừa đủ  để  bảo vệ vừa phân phối thuốc vào niêm  mạc, làm tăng thời gian lưu của thuốc trong khoang miệng. Dung dịch nước bọt   10 nhân tạo giúp bơi trơn bề  mặt niêm mạc miệng có thể  dùng điều trị  bệnh khơ   miệng [45] f) Dạng kết dính đặc hiệu Mặc dù đã có rất nhiều nghiên cứu về  việc sử  dụng các thuộc tính kết  dính của polyme như một tác nhân kết dính sinh học, tuy nhiên các dạng này cũng   bộc lộ  một vài nhược điểm: viên nén, viên nang dính niêm mạc có thể  gây tổn   thương cho tế  bào tại nơi dính, tương tác giữa thành phần cơng thức với chất  nhầy trong  ống tiêu hóa tạo lớp bao bên ngồi dạng thuốc do đó thuốc khơng  được hấp thu tại vị trí đưa thuốc mà đi theo ống tiêu hóa ra ngồi. Trong khi đó,  chất kết dính đặc hiệu có vai trò như một loại phân tử  sinh học đặc biệt có khả  năng nhận ra và gắn chặt với bề mặt tế bào hay trong chất nhầy. Một số phân tử  kết dính đặc hiệu như  lectin, fimbrin và invasin của vi khuẩn. Việc phối hợp   những chất kết dính đặc hiệu này có thể làm tăng SKD của dạng thuốc kết dính  dạng  rắn, bán rắn, lỏng [25].  1.2.3. Sơ lược về các thuốc kết dính niêm mạc miệng a) Đặc điểm Sử  dụng dạng thuốc kết dính niêm mạc miệng là một đường dùng thuốc  khá an tồn và tránh được sự chuyển hóa qua gan lần đầu, hơn nữa bề mặt niêm  mạc miệng có tính thấm cao, được cung cấp lượng máu dồi dào nên thuốc hấp  thu tốt hơn. Hơn nữa,   dạng thuốc này có sự  tiếp xúc trực tiếp giữa dạng bào   chế và mơ hấp thu nên nồng độ thuốc tập trung cao tại vị trí dính tạo thành dòng  thuốc lớn xun qua mơ hấp thu làm tăng khả  năng hấp thu của thuốc. Sự  hấp   thu thuốc trong khoang miệng có thể  đi theo 3 con đường chính: qua niêm mạc  dưới lưỡi, qua niêm mạc miệng (vùng niêm mạc trong má) và tác dụng tại chỗ   Việc lựa chọn con đường nào phải dựa trên cơ  sở  cấu tạo giải phẫu và tính   thấm khác nhau của từng vị trí trong khoang miệng. Vùng niêm mạc dưới lưỡi có  khả  năng thấm tốt thuận lợi cho việc hấp thu và làm tăng sinh khả  dụng của   nhiều thuốc. Vùng niêm mạc miệng có tính thấm kém hơn vùng dưới lưỡi nên  24 đánh giá độ bền, độ kết dính, tương tác giữa phân tử chất nhầy với polyme, đánh  giá giải phóng invitro và invivo. Kết quả nghiên cứu cho thấy về hình thái pellet  hình cầu bề mặt trơn nhẵn, kích thước từ 1,5­1,7mm. Pellet bao bởi HPMC có độ  bền cơ  học tốt hơn pellet bao bởi NaCMC. Khi k ết h ợp HPMC/Carbopol thì   khoảng chịu lực nén lớn hơn pellet HPMC. Pellet được bao bởi Na CMC có khả  năng kết dính cao nhất. Pellet được bao bởi natri alginat có tương tác giữa polyme   và chất nhầy thì cao nhất và có thời gian lưu tại dạ dày lâu nhất. Natri alginat và  NaCMC làm tăng độ  dẻo dai của pellet và có tốc độ  giải phóng dược chất đều   đặn và ổn định hơn hai loại pellet còn lại [27].    Noha Adel Nafee và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu về đặc tính của  miếng dán kết dính niêm mạc miệng chứa cetylpyridinium clorid. Miếng dán sử  dụng tá dược polyvinyl alcohol (PVA), hydroxyethyl cellulose (HEC), chitosan với   tỷ lệ 1%, 1.5%, 2%, Glycerin được cố định là 5%. Miếng dán được bào chế bằng   phương pháp hòa tan. Miếng dán được đánh giá độ  đồng đều khối lượng và bề  dày, pH, độ  nhớt, co dãn, thời gian tiềm tàng, lực kết dính sinh học, nồng độ  dược chất và khả năng giải phóng và tuổi thọ của thuốc. Kết quả nghiên cứu cho  thấy: miếng dán có đường kính 10mm, bề  dày 0,6   0,2mm, khối lượng từ  84­ 234mg, pH bề  mặt chênh lệch nhau khoảng 1,5 đơn vị  do đó khơng kích  ứng   niêm mạc, thời gian tiềm tàng từ  3­ 10h ,  miếng dán chứa PVA có lực kết dính  sinh học và khả năng giải phóng dược chất cao nhất và ổn định trong 7h [35] Nhằm  mục   đích   điều   trị     bệnh   nhiễm   nấm   vùng   âm   đạo   Afat   A.  Ramadam     nghiên   cứu   bào   chế     đánh   giá   gel   kết   dính   sinh   học   chứa   miconazol nitrat. Gel được tạo thành bằng cách phối hợp miconazol nitrat với các  gel HPMC, natri alginat, Carbopol 934. Đánh giá gel tạo thành thu được kết quả:   Độ tan của dược chất trong đệm pH 4,75 là 10,88 mg/ml, đây là môi tương tự pH   âm đạo (pH 4­ 5). Đánh giá pH, độ  nhớt, độ  dính giữa 3 gel trên thì pH của gel   HPMC và Na alginat nằm trong vùng 4­ 5, độ nhớt và độ dính của gel Na alginat   cao nhất. Tốc độ giải phóng của gel giảm dần từ gel HPMC> gel Carbopol> gel   25 natri alginat. Khi thêm tween 80 thì khả  năng thấm của gel qua màng cellulose,   qua da được tăng rõ rệt và mức độ  ảnh hưởng của tween 80 nồng độ  1% là cao   nhất [15] 1.3.2. Màng mỏng kết dính niêm mạc miệng     Nguyễn Thị  Thảo đã sử  dụng các tá dược chitosan, Carbopol, HPMC khi  nghiên cứu màng mỏng kết dính niêm mạc miệng chứa acyclovir bằng phương   pháp tráng film. Kết quả  cho thấy loại tá dược và tỷ  lệ  tá dược có  ảnh hưởng   đến  khả   năng giải phóng dược  chất  từ  màng mỏng  Tăng  lượng  chitosan và  Carbopol, HPMC thì khả năng giải phóng ACV giảm. Khả năng giải phóng ACV   màng mỏng HPMC cao hơn màng mỏng chitosan. Khi Carbopol phối hợp với   HPMC  E6  thì  khả   năng giải  phóng  ACV  tăng  lên  và  giảm  khi  phối hợp  với   HPMC E15. Khi natri alginat phối hợp với HPMC E6 thì khả  năng giải phóng   ACV tăng lên và giảm khi phối hợp với HPMC E15. Màng mỏng tạo ra có khả  năng giải phóng dược chất cao, đều đặn, kéo dài trong 4 giờ [12] Lê Ngọc Bích đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá độ dính và khả  năng giải phóng dược chất invitro màng mỏng chứa ACV kết dính niêm mạc   miệng   Polyme   dính   sử   dụng    nghiên  cứu    HPMC,   natri   alginat   Màng   mỏng được bào chế bằng phương pháp tráng film. Kết quả nghiên cứu cho thấy   khi tăng lượng HPMC thì khả năng giải phóng dược chất và thời gian dính giảm.  Tăng tỷ lệ chất hóa dẻo tốc độ và mức độ giải phóng dược chất tăng nhưng thời   gian dính giảm, trong 3 loại chất hóa dẻo sử  dụng, thời gian dính dài nhất  ở  màng mỏng chứa PG và ngắn nhất   màng mỏng chứa PEG 400, tuy nhiên ảnh   hưởng của loại chất hóa dẻo lên khả năng giải phóng dược chất khơng theo quy   luật. Từ phân tích ảnh hưởng trên tác giả đưa ra cơng thức tối ưu trong phạm vi  khảo sát đạt u cầu về giải phóng trong 6h [11]      Padmavathy Tallury và cộng sự  đã nghiên cứu sử  dụng poly(ethylen­ co­   vinyl acetat) (EVA) để  bào chế  màng mỏng dạng cốt chứa hỗn hợp clorhexidin   (CHX) và acyclovir (ACV) dính niêm mạc miệng. Màng mỏng được bào chế  26 bằng phương pháp bốc hơi dung mơi với tỷ  lệ  dược chất ACV/ CHX là 100/0;  75/25; 50/50; 25/75, 0/100. Màng mỏng sau khi bào chế  được đánh giá sự   ảnh  hưởng của việc phối hợp dược chất và thành phần đồng polyme đến tốc độ giải  phóng dược chất. Kết quả  cho thấy khi chưa phối hợp dược chất, tỷ  l ệ  gi ải   phóng của ACV ln cao hơn CHX. Khi phối hợp tỷ lệ 50/50 ACV giải phóng  cao hơn CHX 30%. Các tỷ  lệ  khác, tỷ  lệ giải phóng thuốc tương  ứng với nồng   độ của chúng trong hỗn hợp. Tăng lượng vinyl acetat trong cốt EVA làm tăng tỷ  lệ giải phóng thuốc [36]      S.Senel     cộng       nghiên   cứu   màng   mỏng     gel   chitosan   chứa  clorhexidin gluconat (CHX) dùng cho niêm mạc miệng. Gel được bào chế  với   nồng độ  1% và 2%, màng mỏng chitosan chứa 0,1 và 0,2% có thêm glycerin và   natri penta tripolyphosphat. Màng mỏng và gel sau khi bào chế được đánh giá khả  năng hấp thu nước, độ  nhớt đặc điểm hình thái và khả  năng giải phóng dược   chất invitro và hoạt tính chống nấm của chitosan. Kết quả cho thấy CHX khơng   ảnh hưởng đến khả  năng hút nước và độ  nhớt của mẫu thử. Màng mỏng hút  nước nhiều (180± 10%) và độ  nhớt tăng đáng kể  khi tăng nồng độ  chitosan. Sự  giải phóng dược chất từ  gel được duy trì trong 3h, kéo dài hơn   dạng màng  mỏng. Suốt thời gian giải phóng màng mỏng vẫn ngun vẹn. Nồng độ  CHX  khơng  ảnh hưởng đáng kể  tới tốc độ  giải phóng. Tăng chitosan sẽ  làm tăng tốc   độ giải phóng CHX [42]      Amal Hassan và cộng sự đã nghiên cứu màng mỏng dính niêm mạc miệng  dạng vi cốt điều trị  tại chỗ  bệnh viêm chân răng chứa metronidazol benzoat   Màng film chỉ  chứa chitosan với khối lượng phân tử  khác nhau từ  thấp (LCS),  trung bình (MCS), cao (HCS) và chứa hỗn hợp chitosan/ ­ caprolacton (CS/CPT)  với các tỷ  lệ  khác nhau. Kết quả  cho thấy   Các chitosan khác nhau và tỷ  lệ  MCS:CPT ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân. Thêm CPT làm giảm % hấp thụ  nước và khả năng dính so với màng chỉ có chitosan. Màng mỏng 2 lớp có sự dẻo   27 dai nhất nhưng khả năng giải phóng dược chất thấp nhất. Loại chitosan có khối  lượng phân tử cao làm giảm khả năng giải phóng dược chất [17]      R.C.Mashru và các cộng sự đã phát triển và đánh giá màng film giải phóng  nhanh chứa salbutamol sulfat đặt dưới lưỡi với mục tiêu tối  ưu hóa cơng thức.  Film được bào chế  bằng phương pháp bốc hơi dung mơi chứa polyme PVA,   glycerin và manitol. Thiết kế đầy đủ 33 thừa số để tối ưu hóa sự ảnh hưởng của  các biến độc lập là lượng PVA, glycerin và manitol đến biến phụ  thuộc là đặc  tính cơ học và khả năng giải phóng thuốc. Đặc tính cơ học như lực kéo căng, %   dãn, lực đàn hồi, từ đó để lựa chọn cơng thức tối ưu. Kết quả thiết kế lựa chọn   được cơng thức tối  ưu với thành phần glycerin 3mg, PVA 20mg, manitol 6mg   màng film trong suốt, mịn màng, đặc tính cơ  học tốt. Trong dung dịch 1,2 tỷ  lệ  thuốc giải phóng là 2 phút với mức độ  92,11%. Hệ  số  tương quan  cho thấy sự  tương  ứng khi hòa tan film trong mơi trường nước cất và mơi trường nước bọt   nhân tạo pH 1,2 [38]     Silvia Rossi và cộng sự đã nghiên cứu hệ phân phối ACV qua màng mỏng   dính niêm mạc miệng chứa chitosan và poly acrylic acid (PAA) bằng phương   pháp bốc hơi dung mơi, sử dụng glycerin làm chất hóa dẻo với hàm lượng ACV   là 1mg/1cm2. Màng mỏng tạo ra được so sánh với cream ACV 5% (w/w) và hỗn  dịch nước ACV trên thị  trường. Màng mỏng có khả  năng bám dính, khả  năng   hydrat hóa, tính chất lưu biến, lượng thuốc mất bị rửa trơi, giải phóng thuốc và  tính thấm qua niêm mạc má lợn. Kết quả  cho thấy thêm PAA vào chitosan làm  tăng khả  năng bám dính trên niêm mạc, giảm tỷ lệ hydrat hóa. Độ  nhớt tăng khi   thêm PAA vào chitosan ở tỷ lệ 1:0,25 và 1:0,75 các tỷ lệ khác độ nhớt giảm. Độ  giải phóng dược chất giảm khi tăng dần lượng PAA, cao nhất   màng chỉ  có   chitosan và thấp nhất ở màng có tỷ lệ chitosan/PAA là 1/1,3 [41] Kazuyo Takeochi và cộng sự  đã nghiên cứu đánh giá invitro và trên lâm   sàng màng mỏng kết dính niêm mạc miệng chứa indomethacin (IM). Màng mỏng   28 dùng   để   đánh   giá   độ   kết   dính     độ   ổn   định     loại   đơn   lớp   với   polyme  carboxyvinyl (PC). Màng mỏng đánh giá trên lâm sàng với bệnh nhân đau vùng  miệng là loại hai lớp: một lớp chứa dược chất 0,5­1% và PC.và lớp thứ  2 chứa   HPC và PEG nhằm cải thiện bề mặt của màng mỏng. Kết quả  nghiên cứu cho  thấy khi tăng lượng PCV thì khả  năng kết dính tăng. Tốc độ  giải phóng IM từ  film chứa 0,5% IM thấp hơn so với film chứa 1% IM và CP khơng  ảnh hưởng  đến tốc độ giải phóng dược chất. Hàm lượng IM hầu như khơng thay đổi trong 4  tuần thử  độ   ổn định. Film được thử  trên lâm sàng trên 50 bệnh nhân đau vùng  miệng,  màng mỏng chứa 1% IM mất cảm giác đau sau nhanh nhất và tác dụng   trên 100% bệnh nhân thử  [29] 29 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu ­ Màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin dính niêm mạc miệng 2.2. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 2.2.1. Nguyên vật liệu Tên nguyên liệu Nguồn gốc TCCL Acyclovir Trung  Quốc USP Clorhexidin gluconat 20% Trung Quốc USP Carbopol 940 Trung Quốc USP HPMC E15 Trung Quốc USP Natri alginat Nhật FD C PVA (polyvinyl alcohol) Trung Quốc USP PVP (polyvinyl pyrolidon) Trung Quốc USP Glycerin Trung Quốc USP Nước cất Viêt Nam DĐVNIII 10 Acetonitril Mỹ TCPT 11 Triethylamin Việt Nam TCPT 12 Acid trifluoroacetic Việt Nam TCPT 13 Acyclovir chuẩn Việt Nam TCPT 14 Clorhexidin chuẩn Việt Nam TCPT STT Bảng 2.1: Bảng nguyên vật liệu 2.2.2. Thiết bị nghiên cứu  ­ Cân phân tích, cân kỹ thuật SATORIUS 30 ­ Hệ thống đánh giá giải phóng qua màng HANSON RESEARCH ­ Máy đo quang UV­ VISHITACHI­ 1800 ­ Máy khuấy từ IKA WERKE ­ Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) ­ Dụng cụ thủy tinh 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Phương pháp bào chế      Căn cứ  vào tài liệu tham khảo, màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin   kết dính niêm mạc miệng được dự  kiến bào chế  kéo dài giải phóng 6 giờ, hàm  lượng ACV và CHX khoảng 1mg/cm2. Màng mỏng được bào chế  bằng phương  pháp bốc hơi dung mơi với các tá dược HPMC E15, PVA, glycerin, PVP, natri   alginat, Carbopol theo các tỷ lệ khác nhau. Phương pháp bào chế như sau: ­ Cân các thành phần trong cơng thức ­ Ngâm polyme cho trương nở hồn tồn ­ Phối hợp dược chất và tá dược: + Màng mỏng chỉ  chứa ACV: Nghiền mịn ACV trong cối, phối hợp với   glycerin tạo bột nhão. Phối hợp hỗn hợp trên với dung dịch polyme trên.  +  Màng mỏng chỉ chứa CHX: Phối hợp CHX với glycerin. Phối hợp hỗn   hợp trên với dung dịch polyme trên + Màng mỏng hỗn hợp ACV và CHX: Nghiền mịn ACV trong cối, phối  hợp với glycerin tạo bột nhão, thêm dung dịch CHX vào hỗn hợp trên. Phối hợp  hỗn hợp trên với dung dịch polyme trên ­ Hỗn hợp trên được khuấy trộn bằng máy khuấy từ trong 4h cho đồng nhất.  ­ Đổ ra đĩa petri sấy ở nhiệt độ 400C trong 24h.  2.3.2. Phương pháp đánh giá 2.3.2.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn 31 Đường chuẩn ACV và CHX được xây dựng nhằm xác định khoảng tuyến  tính của nồng độ dung dịch ACV và CHX trong mơi trường nước bọt nhân tạo Theo tài liệu tham khảo thành phần nước bọt nhân tạo như sau: KH2PO4:      12mM NaCl:            40mM CaCl2:           1,5mM Nước vừa đủ 1lít Dung dịch NaOH vừa đủ điều chỉnh pH≈ 6,2 * Phương pháp đo quang Đường chuẩn của dung dịch acyclovir hoặc clorhexidin  được xây dựng  bằng phương pháp đo quang • Xây dựng đường chuẩn acyclovir:  ­ Cân chính xác 100mg acylovir, thêm khoảng 70ml nước bọt nhân tạo, rồi  siêu âm khoảng 60 phút, thêm nước bọt nhân tạo cho vừa đủ trong 100ml.  ­ Pha lỗng thành các dung dịch có nồng độ 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14  g/ml ­ Qt phổ dung dịch  trên để chọn bước sóng thích hợp ­ Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng vừa tìm được • Xây dựng đường chuẩn clorhexidin: ­ Hút chính xác 0,5ml clorhexidin gluconat 20%, thêm nước bọt nhân tạo   cho vừa đủ trong 100ml.  ­ Pha lỗng thành các dung dịch có nồng độ 5, 10, 15, 20, 30  g/ml.  ­ Qt phổ dung dịch  trên để chọn bước sóng thích hợp ­ Đo mật độ quang của các dung dịch này ở bước sóng vừa tìm được Từ  các kết quả  thu được xây dựng phương trình hồi qui, vẽ  đồ  thị  biểu   diễn mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của từng chất * Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Đường chuẩn của dung dịch hỗn hợp chứa acyclovir và clorhexidin được  xây dựng bằng phương pháp HPLC 32 ­ Điều kiện sắc ký: + Pha động: hỗn hợp A (95% nước; 5% acetonitril; 0,1% trifluoroacetic   acid) và B (95% acetonitril; 5% nước; 0,1% trifluoroacetic acid).  + Cột C18 (4,6mm x 150cm), đường kính hạt 5 m, nhiệt độ cột 250C + Tốc độ dòng 1,5ml/phút.  + Thể tích tiêm 20 l.   + Detector tử ngoại, bước sóng 253nm ­ Cân chính xác 100mg acyclovir và 0,5 ml clorhexidin gluconat 20%, đem siêu  âm với 70ml nước bọt nhân tạo, thêm pha động cho vừa đủ 100ml ­ Pha lỗng dung dịch trên bằng pha động thành các nồng độ 2, 4, 6, 8, 10, 12,   14 g/ml ­ Đem chạy sắc ký các dung dịch này với điều kiện sắc ký như trên Từ  các diện tích pick thu được xây dựng phương trình hồi qui, vẽ  đồ  thị  biểu   diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pick của từng chất 2.3.2.2. Phương pháp định lượng dược chất trong màng mỏng * Phương pháp đo quang Màng mỏng chứa một dược chất  được định lượng bằng phương pháp đo  quang theo các bước như sau: • Màng mỏng acyclovir: ­ Cắt nhỏ  màng mỏng, nghiền kỹ, siêu âm khoảng 1,5h với 70ml dung dịch   NaOH 0,1N ­ Chuyển tồn bộ  dung dịch trên vào bình định mức 100ml, thêm dung dịch   NaOH 0,1N đến vạch , lắc kỹ và lọc ­ Bỏ  15ml dịch lọc đầu, hút chính xác 1ml dịch lọc cho vào bình định mức  thêm nước tới vạch và lắc kỹ.  `­ Đo độ hấp thụ ở bước sóng  = 250nm 33  Song song tiến hành một mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 80mg ACV chuẩn,  siêu âm với 70ml dung dịch NaOH 0,1N sau đó tiến hành tương tự thu được dung   dịch chuẩn có nồng độ 10 g/ml.  • Màng mỏng CHX:  ­ Cắt nhỏ màng mỏng, nghiền kỹ, siêu âm khoảng 60 phút với 70ml nước cất ­ Chuyển tồn bộ dung dịch trên vào bình định mức 100ml, thêm nước cất đến  vạch , lắc kỹ và lọc ­ Bỏ  15ml dịch lọc đầu, hút chính xác 1ml dịch lọc cho vào bình định mức  thêm nước tới vạch và lắc kỹ.  ­ Đo độ hấp thụ ở bước sóng  = 253nm   Song song tiến hành một mẫu chuẩn: Hút chính xác 0,4ml dung dịch CHX   chuẩn 20% (80mg CHX chuẩn), tiến hành tương tự thu được dung dịch chuẩn có   nồng độ 20 g/ml.  Kết quả được tính như sau: mt DT mc Dc Trong đó: mt: khối lượng dược chất trong màng film                  mc: khối lượng dược chất trong mẫu chuẩn                  Dt: mật độ quang của dung dịch thử                  Dc: mật độ quang của dung dịch chuẩn * Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ● Mẫu thử: ­ Cắt nhỏ màng mỏng, nghiền kỹ, siêu âm khoảng 1,5h với 70ml pha động để  hòa tan ­ Chuyển tồn bộ dung dịch trên vào bình định mức 100ml, thêm pha động đến  vạch , lắc kỹ và lọc 34 ­ Bỏ  15ml dịch lọc đầu, hút chính xác 1ml dịch lọc cho vào bình định mức  thêm pha động  tới vạch và lắc kỹ.  ● Mẫu chuẩn:  ­ Cân chính xác 80mg ACV và 0,4 ml CHX gluconat 20%, đem siêu âm với   70ml pha động, chuyển vào bình định mức 100ml và thêm pha động cho đến   vạch ­ Pha lỗng dung dịch trên bằng pha động thành nồng độ 10 g/ml ­ Đem chạy sắc ký dung dịch này với điều kiện sắc ký như mục 2.3.2.1: CX SX CS SS Trong đó : ­ Cx: Nồng độ mẫu thử                ­ CS: Nồng độ mẫu chuẩn                    ­ Sx: Diện tích (chiều cao) của pic mẫu thử.                     ­ SS: Diện tích của pic mẫu chuẩn u cầu: Hàm lượng acyclovir trong màng mỏng chứa từ  98,5 ­101% và  clorhexidin từ 98­ 101% so với khối lượng ghi trên nhãn 2.3.2.3. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng dược chất qua màng Sử  dụng hệ thống đánh giá giải phóng qua màng Hanson research với các   điều kiện  sau: + Màng giải phóng: Màng cellulose acetat, kích thước lỗ xốp 0,45  m + Mơi trường khuyếch tán: Nước bọt nhân tạo + Nhiệt độ 370C±0,5 + Diện tích bề mặt khuyếh tán: S= 1,76cm2 + Tốc độ khuấy: v= 400 vòng/phút ­ Mẫu thử: Màng mỏng có S= 1,76cm2 35 ­ Lấy mẫu: tại các thời điểm 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 phút. Mỗi lần lấy  0,5ml đồng thời bổ sung 0,5ml mơi trường khuyếch tán mới ­ Định lượng hàm lượng trong mẫu đem thử  bằng phương pháp đo quang (màng  mỏng chứa 1 dược chất) hoặc phương pháp HPLC (màng mỏng chứa 2 dược   chất) được trình bày mục 2.3.2.2 Đánh giá mức độ  giải phóng dược chất ra khỏi màng mỏng theo cơng  thức: Qt Ct V v n Ci i Xt Qt mt 100 Trong đó : ­ Xt: Tỷ lệ % dược chất giải phóng từ màng mỏng tại thời điểm t (%)      ­ Qt: Tổng lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t (mg)       ­ V: Thể tích mơi trường khuyếch tán (ml)       ­ v: Thể tích mỗi lần lấy mẫu (ml)       ­ Ct : Nồng độ dược chất trong mơi trường khuyếch tán tại thời điểm t  (mg/ml)          ­ Ci: Nồng độ  dược chất trong mơi trường khuyếch tán tại các thời   điểm trước đó (mg/ml)      ­ mt: Khối lượng dược chất có trong màng mỏng đem thử 2.3.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng kết dính  Phương pháp đánh giá lực kết dính Theo tài liệu tham khảo [28], bộ dụng cụ đánh giá lực kết dính được mơ   phỏng theo hình 2.2: 36 Hình 2.2: Sơ đồ thiết bị đo lực kết dính Điều kiện thử: ­ Mơi trường: dung dịch Kreb (đệm phosphat pH= 6,6) ­ Tốc độ nhỏ giọt: 100giọt/phút ­ Chất nền: niêm mạc má lợn Màng mỏng được cắt với diện tích 3cm 3cm đặt vào thí nghiệm như hình  2.1. Dung dịch Kreb được cho vào sao cho xấp mặt tế  bào niêm mạc và duy trì  trong suốt thời gian thí nghiệm. Đặt quả  cân 5g để  thiết lập lực kết dính giữa   màng mỏng và tế bào niêm mạc. Sau 5 phút nhấc quả cân ra và nhỏ nước với tốc   độ 100 giọt/ phút ở bên phải thiết bị thăng bằng hai cánh tay đòn cho tới khi nào  màng mỏng tách ra khỏi bề mặt tế bào niêm mạc  Phương pháp đánh giá thời gian  dính Theo tài liệu tham khảo [11], bộ dụng cụ đánh giá thời gian dính được mơ   phỏng theo hình sau: 37 Hình 2.3:  Sơ đồ thiết bị đo thời gian dính Điều kiện thử: ­ Mơi trường thử: Nước bọt nhân tạo ­ Tốc độ giọt: v= 2ml/phút ­ Thể tích mơi trường: V= 25ml Màng mỏng cắt với kích thước 3cm  3cm được đặt vào đáy bình nón, mở  khố K1cho nước bọt nhân tạo chảy từ  bình dịch truyền xuống với tốc độ  v=  2ml/phút. Tại thời điểm này màng mỏng bắt đầu hút nước và xuất hiện tương  tác dính giữa màng mỏng với bề  mặt tiếp xúc. Khi thể  tích trong bình nón đạt  mức 25ml, mở  khố K2 để  chảy nhỏ  giọt duy trì thể  tích 25ml. Thời gian dính   được tính là khoảng thời gian từ khi mở khố K1 cho tới khi màng mỏng bong ra   khỏi bề mặt tiếp xúc 2.3.2.5. Phương pháp đánh giá độ đồng đều hàm lượng Màng mỏng sau khi được tháo khn được cắt thành các miếng nhỏ  có  diện tích 1,76cm2. Định lượng hàm lượng ACV và CHX trong từng miếng riêng  rẽ  theo phương pháp ghi mục 2.3.2.2. Đánh giá độ  đồng đều hàm lượng được  tiến hành theo DĐVN IV:  38 ­ Độ  đồng đều hàm lượng phải được tiến hành trên 10 miếng riêng rẽ  được lấy bất kỳ ­ Chế phẩm đạt u cầu phép thử  nếu khơng q 1 đơn vị  có giá trị  hàm   lượng nằm ngồi giới hạn 85­ 115% của hàm lượng trung bình và khơng có đơn   vị  nào có giá trị  hàm lượng nằm ngồi giới hạn 75­ 125% của hàm lượng trung   bình   ... thay đổi tốc độ giải phóng của dược chất [2] 1.3. Một số nghiên cứu về thuốc kết dính niêm mạc và màng mỏng kết dính   niêm mạc miệng 1.3.1. Về thuốc kết dính niêm mạc           a) Thuốc kết dính niêm mạc chứa ACV: Nhằm cải thiện SKD của ACV, Yunying Tao và các cộng sự... Padmavathy Tallury và cộng sự  đã nghiên cứu sử  dụng poly(ethylen­ co­   vinyl acetat) (EVA) để bào chế màng mỏng dạng cốt chứa hỗn hợp clorhexidin   (CHX) và acyclovir (ACV) dính niêm mạc miệng. Màng mỏng được bào chế ... năng giải phóng dược chất cao, đều đặn, kéo dài trong 4 giờ [12] Lê Ngọc Bích đã tiến hành nghiên cứu bào chế và đánh giá độ dính và khả  năng giải phóng dược chất invitro màng mỏng chứa ACV kết dính niêm mạc   miệng