Đề tài: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”

Mục tiêu chính của đề tài là xây dựng được phương pháp định lượng đồng thời acyclovir và clorhexidin trong màng mỏng, bào chế được màng mỏng chứa acyclovir và clorhexidin kết dính niêm mạc miệng bằng phương pháp bốc hơi dung môi, khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỷ lệ dược chất đến khả năng giải phóng dược chất và khả năng kết dính của màng mỏng.

Đ T V N ĐẶ Ấ Ề

Trong nh ng năm g n đây, các d ng thu c k t dính niêm m c mi ng làữ ầ ạ ố ế ạ ệ  

m t trong nh ng d ng thu c m i đã và đang thu hút độ ữ ạ ố ớ ượ ực s  quan tâm c a nhi uủ ề  nhà bào ch  R t nhi u các ch  ph m đã ra đ i nh  viên nén k t dính, viên đế ấ ề ế ẩ ờ ư ế ổ khuôn, mi ng dán, cream, màng m ng, gel,  Trong các d ng bào ch  trên, màngế ỏ ạ ế  

m ng v i  u đi m n i b t là đ c tính linh đ ng và m m m i h n (so v i d ngỏ ớ ư ể ổ ậ ặ ộ ề ạ ơ ớ ạ  viên nén k t dính và mi ng dán), tránh đế ế ượ ự ửc s  r a trôi hay bong ra do nước b tọ  (hay g p   d ng cream, gel) khi s  d ng nên có kh  năng l u gi  thu c lâu h nặ ở ạ ử ụ ả ư ữ ố ơ   niêm m c mi ng; t o đi u ki n đ  d c ch t d c h p thu hi u qu  h n, kéo

dài và làm tăng hi u qu  đi u tr  b nh c a thu c.ệ ả ề ị ệ ủ ố

Theo th ng kê, trên th  gi i m i năm có kho ng 500.000 đ n 1 tri uố ế ớ ỗ ả ế ệ  

ngườ ịi b  các b nh viêm nhi m do virus Herpes (HSV­1, HSV­2). Trong đó HSV­1ệ ễ  

thường gây viêm nhi m   mi ng. Thêm vào đó, t i   viêm nhi m do HSV­1ễ ở ệ ạ ổ ễ  

thường là môi trường thu n l i cho vi khu n b i nhi m gây ra viêm nhi m tr mậ ợ ẩ ộ ễ ễ ầ  

tr ng h n. B i v y, vi c ph i h p thêm m t ch t sát khu n vào công th c thu cọ ơ ở ậ ệ ố ợ ộ ấ ẩ ứ ố  

ch ng   virus   herpes   đ   đi u   tr   b nh   viêm   nhi m   trong   mi ng   là   c n   thi t.ố ể ề ị ệ ễ ệ ầ ế  Acyclovir là m t trong nh ng l a ch n hàng đ u đ  đi u tr  các b nh do nhi mộ ữ ự ọ ầ ể ề ị ệ ễ  virus Herpes   da và niêm m c, m t, ph i, th n kinh, sinh d c  Clorhexidin cũngở ạ ắ ổ ầ ụ  

là ch t sát khu n ph  kháng khu n r ng trên các vi khu n Gr(+) và Gr(­) ấ ẩ ổ ẩ ộ ẩ ở 

mi ng, da, v t thệ ế ương. Vì v y chúng tôi th c hi n đ  tài: “ậ ự ệ ề Nghiên c u bào chứ ế màng m ng ch a acyclovir và clorhexidin k t dính niêm m c mi ngỏ ứ ế ạ ệ ” v i cácớ  

­ Kh o sát  nh hả ả ưởng c a tá dủ ược và t  l  dỷ ệ ược ch t đ n kh  năng gi iấ ế ả ả  phóng dược ch t và kh  năng k t dính c a màng m ng.ấ ả ế ủ ỏ

Nhi t đ  nóng ch y kho ng 230ệ ộ ả ả 0C, sau đó b  phân h y [9].ị ủ

N ng đ  đ nh trong huy t tồ ộ ỉ ế ương đ t sau khi u ng là 1,5­ 2h [4], [5], [16].ạ ố

­ Phân b : ố

Acyclovir phân b  r ng trong d ch c  th  và các c  quan nh : não, th n,ố ộ ị ơ ể ơ ư ậ  

ph i, gan, lách, c , t  cung, niêm m c, d ch âm đ o, nổ ơ ử ạ ị ạ ước m t, th y d ch, tinhắ ủ ị  

d ch, d ch não t y. N ng đ  trong d ch não t y đ t t i 50% n ng đ  trong huy tị ị ủ ồ ộ ị ủ ạ ớ ồ ộ ế  

tương. Liên k t v i protein huy t tế ớ ế ương th p 9­ 33%. Thu c qua đấ ố ược nhau thai 

và phân b  trong s a v i n ng đ  g p 3 l n trong huy t thanh m  [4], [5], [16],ố ữ ớ ồ ộ ấ ầ ế ẹ  [32]

­ Chuy n hóa và th i tr : ể ả ừ

Ph n l n thu c đào th i qua th n dầ ớ ố ả ậ ướ ại d ng bi n đ i. ế ổ 8­ carboxy methoxy methyl quanine là ch t chuy n hóa đáng k  nh t c a acyclovir chi m kho ngấ ể ể ấ ủ ế ả  14% t ng lổ ượng thu c này trong nố ước ti u [4], [32]. ể

Th i gian bán th i: Ngờ ả ườ ới l n kho ng 3h. Tr  em kho ng 2­3h. Tr  sả ẻ ả ẻ ơ sinh là 4h.   b nh nhân suy th n mãn tỞ ệ ậ 1/2= 19,5h [4], [5], [32]

* Tác d ng d ụ ượ c lý

     Acyclovir là m t ch t tộ ấ ương t  nucleosid, có tác d ng ch n l c trên t  bàoự ụ ọ ọ ế  nhi m virus Herpes. Tác d ng c a acyclovir m nh nh t trên virus Herpes simplexễ ụ ủ ạ ấ  typ 1 (HSV­1) và kém h n trên virus Herpes simplex typ 2 (HSV­2) và virusơ  Varicella zoster (VZV) [4], [5], [32]

     Đ   có   tác   d ng   acyclovir   ph i   để ụ ả ược   phosphoryl   hóa,   l n   1   doầ  thymidinkynase đ c hi u c a virus HSV t o thành d n ch t monophosphat, l nặ ệ ủ ạ ẫ ấ ầ  

th  2 và l n th  3 do các enzym c a t  bào v t ch  đ  t o thành d n ch tứ ầ ứ ủ ế ậ ủ ể ạ ẫ ấ  diphosphat và triphospat. Ái l c c a HSV thimidinkynase m nh g p 200 l n soự ủ ạ ấ ầ  

v i enzym c a t  bào v t ch  nên acyclovir đớ ủ ế ậ ủ ược ho t hóa h u nh  ch n l cạ ầ ư ọ ọ  trong các t  bào nhi m HSV. Acyclovir triphosphat  c ch  t ng h p ADN virusế ễ ứ ế ổ ợ  

và s  nhân lên c a virus mà không  nh hự ủ ả ưởng đ n chuy n hóa c a t  bào bìnhế ể ủ ế  

thường [4], [5], [32]

* Ch  đ nh ỉ ị

D  phòng và đi u tr  các b nh do nhi m virus HSV­1 và HSV­2   da vàự ề ị ệ ễ ở  niêm m c. Đi u tr  kh i đ u và tái phát nhi m virus Herpes sinh d c.ạ ề ị ở ầ ễ ụ

Đi u tr  nhi m virus Herpes zoster c p tính   m t, ph i, th n kinh.ề ị ễ ấ ở ắ ổ ầ

D  phòng và đi u tr  nhi m virus   ngự ề ị ễ ở ười suy gi m mi n d ch, b nh th yả ễ ị ệ ủ  

đ u [4, 5].ậ

* Li u dùng ề

     Thông thường ngườ ới l n: 200mg/l n x 5 l n/ ngày (ngầ ầ ười suy gi m mi nả ễ  

d ch 400mg/l n). Đ t đi u tr  5­ 7 ngày.ị ầ ợ ề ị

     Tr  em dẻ ưới 2 tu i: dùng 1/2  li u ngổ ề ườ ới l n [4], [5]

     Clorhexidin dùng đ  kh  khu n trên da, v t thể ử ẩ ế ương, v t b ng, đế ỏ ường âm 

­ Viêm nhi m trong trễ ường h p ph u thu t, ch n thợ ẫ ậ ấ ương và loét (do dãn tĩnh 

m ch, đái tháo đạ ường và do dinh dưỡng), rách da, côn trùng đ t, v t thố ế ương do 

­ Dung d ch r a: Dung d ch clorhexidin 2%, 4%, 5%.ị ử ị

­ Dung d ch súc mi ng: Dung d ch clorhexidin 0,025%, 0,1%, 1%.ị ệ ị

­ D ng gel bôi da: Gel clorhexidin 60g.ạ

1.2. Đ i cạ ương v  thu c k t dính niêm m cề ố ế ạ

1.2.1. Khái ni m ệ

 Kho ng 10­ 15 năm g n đây, d ng thu c k t dính niêm m c đả ầ ạ ố ế ạ ược nghiên 

c u và phát tri n v i m c đích c i thi n SKD c a d ng thu c dùng t i ch  ho cứ ể ớ ụ ả ệ ủ ạ ố ạ ỗ ặ  qua niêm m c. Đây là d ng thu c ki m soát gi i phóng dạ ạ ố ể ả ược ch t khi ti p xúcấ ế  

v i niêm m c nh m phát huy tác d ng t i ch  ho c dớ ạ ằ ụ ạ ỗ ặ ược ch t th m qua niêmấ ấ  

m c vào tu n hoàn đ  có tác d ng toàn thân. ạ ầ ể ụ

1.2.2.Phân lo i ạ

H  k t dính niêm m c có th  đệ ế ạ ể ược phân lo i theo nhi u cách khác nhau: ạ ề

­ Theo v  trí dính c a thu c có th  chia thành lo i k t dính niêm m cị ủ ố ể ạ ế ạ  

mi ng, niêm m c mũi, niêm m c đệ ạ ạ ường tiêu hóa, niêm m c âm đ o và h  k tạ ạ ệ ế  dính giác m c. ạ

­ Theo d ng bào ch  có  viên nén k t dính, mi ng dán, vi c u, pellet, gel,ạ ế ế ế ầ  film, h n d ch,  ỗ ị

a) D ng viên  ạ

 Viên nén: Viên nén k t dính niêm m c mi ng đế ạ ệ ược phát tri n v i m cể ớ ụ  đích c i thi n sinh kh  d ng c a d ng thu c dùng qua khoang mi ng. D ngả ệ ả ụ ủ ạ ố ệ ạ  thu c này có th  đ t   các v  trí nh  vòm mi ng, niêm m c má gi a môi trên vàố ể ặ ở ị ư ệ ạ ữ  

l i. V  trí đ t viên có th   nh hợ ị ặ ể ả ưởng đ n th i gian l u và kh  năng dung n p c aế ờ ư ả ạ ủ  thu c (  vòm mi ng và niêm m c dố ở ệ ạ ướ ưỡi l i th i gian l u có th  thay đ i t  4­ờ ư ể ổ ừ12h) [31]. Viên thường m m và dính vào v  trí h p thu (hay còn g i ch t n n)ề ị ấ ọ ấ ề  

nh  s  có m t c a nờ ự ặ ủ ước b t, duy trì   v  trí đó đ n khi tan và gi i phóng dọ ở ị ế ả ượ  c

ch t hoàn toàn. Sau m t th i gian ng n thì nó không còn gây chú ý cho b nh nhânấ ộ ờ ắ ệ  

n a [23], [45]. Viên nén k t dính thữ ế ường nh , nh n ph ng ho c hình oval cóỏ ẵ ẳ ặ  

đường kính kho ng 5­8mm. Tuy nhiên d ng bào ch  này có tính linh đ ng c  h cả ạ ế ộ ơ ọ  

th p d n đ n b nh nhân khó ch u khi dùng đi u tr  dài ngày và c n dùng nhi uấ ẫ ế ệ ị ề ị ầ ề  

l n [34]. ầ

Viên nén k t dính thế ường được bào ch  b ng phế ằ ương pháp nén, b  m tề ặ  

c a viên nén đủ ược bao b i các polyme dính nh  ethylcelluosse, hydrogel. Viênở ư  nén k t dính cũng có th  s  d ng vi c u, ho c pellet đ  d p viên nh m đ t đế ể ử ụ ầ ặ ể ậ ằ ạ ượ  ccác đ c tính mong mu n nh  ki m soát gi i phóng và tăng SKD [34].ặ ố ư ể ả

     M t   s   ch   ph m   viên   nén   k t   dính   trên   th   trộ ố ế ẩ ế ị ường   nh   Nicoretteư  (nicotine), Suscard (glyceryl trinitrate), Striant (testosteron) [31]. 

 Viên đ  khuôn: ổ Viên đ  khuôn qui ổ ước thường gi i phóng dả ược ch t lúcấ  

đ u cao trong khoang mi ng sau đó gi m nhanh vì v y c n dùng nhi u l n trongầ ệ ả ậ ầ ề ầ  ngày. Viên đ  khuôn dính sinh h c gi i phóng ch m d n đ n kh  năng kéo dàiổ ọ ả ậ ẫ ế ả  

gi i phóng đ  làm gi m b t ti n cho b nh nhân. D ng bào ch  này thả ể ả ấ ệ ệ ạ ế ường ch aứ  

dược ch t tác d ng t i ch  trong mi ng nh  ch t kháng khu n, kháng sinh, gâyấ ụ ạ ỗ ệ ư ấ ẩ  

tê t i ch , ch ng n m, glucocorticoid [1], [25], [45].ạ ỗ ố ấ

b) Mi ng dán ế

     Mi ng dán là nh ng l p m ng g m l p n n không th m và kho ch aế ữ ớ ỏ ồ ớ ề ấ ứ  thu c là n i gi i phóng m t cách có ki m soát. Mi ng dán niêm m c ố ơ ả ộ ể ế ạ mi ng cóệ  

nh ng thi t k  khác nhau tùy theo m c đích đi u tr , đ c tính lý hóa, dữ ế ế ụ ề ị ặ ược đ ngộ  

h c c a dọ ủ ược ch t. Liên quan đ n m c đích đi u tr , mi ng dán có th  thi t kấ ế ụ ề ị ế ể ế ế theo hai m c đích: mi ng dán thi t k  đ  phân ph i thu c đ n tu n hoàn vàụ ế ế ế ể ố ố ế ầ  

mi ng dán dùng t i ch  M t h  phân ph i thu c dán phù h p c n linh đ ng,ế ạ ỗ ộ ệ ố ố ợ ầ ộ  

m m d o, có đ  b n c  h c thích h p và trề ẻ ộ ề ơ ọ ợ ương n    m t m c đ  nh t đ nh khiở ở ộ ứ ộ ấ ị  

đ t trong môi trặ ường thân nước. Chúng cũng đ m b o li u dùng chính xác khi soả ả ề  sánh v i d ng gel và thu c m  Mi ng dán không thích h p v i thu c đi u trớ ạ ố ỡ ế ợ ớ ố ề ị nhi m khu n chân răng. D ng bào ch  này s  d ng polyme không phân h y sinhễ ẩ ạ ế ử ụ ủ  

h c nên c n tháo b    cu i li u  trình đi u tr  [31].ọ ầ ỏ ở ố ệ ề ị

Phương pháp bào ch  mi ng dán k t dính: phế ế ế ương pháp b c h i dung môiố ơ  

và phương pháp cán ép [34]

c) Màng m ng ỏ

Là h  phân ph i thu c đệ ố ố ượ ạc t o ra nh  s  g n k t dờ ự ắ ế ược ch t v i các táấ ớ  

dược ki m soát gi i phóng. Màng m ng thể ả ỏ ường được bào ch  b ng phế ằ ươ  ngpháp b c h i dung môi, tá dố ơ ược polyme được hòa tan trong dung môi ho c h nặ ỗ  

h p dung môi thích h p, sau đó hòa tan ho c phân tán dợ ợ ặ ược ch t vào dung d chấ ị  polyme trên. Làm bay h i dung môi b ng phơ ằ ương pháp thích h p đ  t o ra màngợ ể ạ  

m ng. Màng m ng có th  g n đỏ ỏ ể ắ ược trên l p màng n n [21]. L p màng n n giúpớ ề ớ ề  làm ch m s  khuy ch tán c a nậ ự ế ủ ước b t vào l p thu c do v y tăng th i gian dínhọ ớ ố ậ ờ  

và gi m hao h t thu c. Phả ụ ố ương pháp b c h i dung môi có nhố ơ ược đi m là th iể ờ  gian bào ch  dài, giá thành cao, ch u s   nh hế ị ự ả ưởng c a môi trủ ường trong quá trình bay h i dung môi. H n ch  này có th  kh c ph c b ng phơ ạ ế ể ắ ụ ằ ương pháp đùn nóng 

ch y (hot­melt extrusion technology)[31], [34]. Phả ương pháp này được dùng để 

t o c t màng m ng k t dính dùng cho khoang mi ng ch a clotrimazol đ  đi u trạ ố ỏ ế ệ ứ ể ề ị nhi m n m candida [31]. ễ ấ

năng k t dính đ c hi u c a thu c t i v  trí h p thu. Các polyme nh  các receptor,ế ặ ệ ủ ố ạ ị ấ ư  

có th  phá v  nhân t  ngăn c n t c đ  thay đ i ch t nh y và th i gian ti m tàngể ỡ ố ả ố ộ ổ ấ ầ ờ ề  

ng n. S  đ c hi u này cho phép chúng g n v i t  bào theo đ nh hắ ự ặ ệ ắ ớ ế ị ướng mong 

mu n h n là ch  g n v i l p ch t nh y. Ngoài ra d ng bào ch  này ít gây kíchố ơ ỉ ắ ớ ớ ấ ầ ạ ế  

ng t i v  trí k t dính h n và ít gây c m giác khó ch u h n các d ng bào ch  khác

t i khoang mi ng. Vi c u k t dính đạ ệ ầ ế ược bào ch  b ng phế ằ ương pháp vi nhũ 

tương ho c phặ ương pháp phun s y [25], [34], [46]. ấ

e) Gel 

     H  bán r n đệ ắ ược bào ch  d a trên các gel thân nế ự ước. Chúng được sử 

d ng trong các thu c theo đụ ố ường niêm m c mi ng ho c bao quanh răng nh mạ ệ ặ ằ  phát huy tác d ng t i ch  Gel đụ ạ ỗ ược hydrat hóa trong môi trường thân nước mà không c n hòa tan, ho t đ ng nh  m t h  phân ph i thu c t  t  b ng c  chầ ạ ộ ư ộ ệ ố ố ừ ừ ằ ơ ế khuy ch tán và sói mòn. H  bán r n cũng thích h p cho vi c dùng xi lanh đế ệ ắ ợ ệ ể phân ph i ch  ph m m t cách d  dàng vào các túi quanh răng và thông quaố ế ẩ ộ ễ  khoang mi ng. H n ch  chính c a d ng thu c có th i gian l u ng n, có th  c iệ ạ ế ủ ạ ố ờ ư ắ ể ả  thi n b ng cách thêm các polyme dính sinh h c vào công th c [31]. ệ ằ ọ ứ

D ng gel đạ ượ ử ục s  d ng r ng trong các d ng thu c dùng t i m t, khoangộ ạ ố ạ ắ  

mi ng,   và   âm   đ o   Polyme   dính   là   các   acid   polyacrylic   liên   k t   chéo   nhệ ạ ế ư poloxame, NaCMC, Carbopol, gôm xanthan,  Các polyme dính này đượ ử ụ  c s  d ng

đ  dính vào b  m t niêm m c mi ng kéo dài th i gian tác d ng và ki m soát gi iể ề ặ ạ ệ ờ ụ ể ả  phóng dược ch t t i v  trí h p thu thu c. H n ch  c a d ng bào ch  này là khóấ ạ ị ấ ố ạ ế ủ ạ ế  

ki m soát li u so v i viên nén, mi ng dán, màng m ng vì th  không s  d ngể ề ớ ế ỏ ế ử ụ  

được v i các dớ ược ch t có gi i h n đi u tr  h p [34], [25].ấ ớ ạ ề ị ẹ

e) Dung d ch ị

     D ng dung d ch cũng có th  s  d ng t i ch    khoang mi ng. Các polymeạ ị ể ử ụ ạ ỗ ở ệ  

được s  d ng đ  làm tăng đ  nh t c a ch  ph m t o thành dung d ch nh t cóử ụ ể ộ ớ ủ ế ẩ ạ ị ớ  

th  ph  lên b  m t niêm m c v a đ  đ  b o v  v a phân ph i thu c vào niêmể ủ ề ặ ạ ừ ủ ể ả ệ ừ ố ố  

m c, làm tăng th i gian l u c a thu c trong khoang mi ng. Dung d ch nạ ờ ư ủ ố ệ ị ước b tọ  

nhân t o giúp bôi tr n b  m t niêm m c mi ng có th  dùng đi u tr  b nh khôạ ơ ề ặ ạ ệ ể ề ị ệ  

mi ng [45].ệ

f) D ng k t dính đ c hi u ạ ế ặ ệ

M c dù đã có r t nhi u nghiên c u v  vi c s  d ng các thu c tính k tặ ấ ề ứ ề ệ ử ụ ộ ế  dính c a polyme nh  m t tác nhân k t dính sinh h c, tuy nhiên các d ng này cũngủ ư ộ ế ọ ạ  

b c l  m t vài nhộ ộ ộ ược đi m: viên nén, viên nang dính niêm m c có th  gây t nể ạ ể ổ  

thương cho t  bào t i n i dính, tế ạ ơ ương tác gi a thành ph n công th c v i ch tữ ầ ứ ớ ấ  

nh y trong  ng tiêu hóa t o l p bao bên ngoài d ng thu c do đó thu c khôngầ ố ạ ớ ạ ố ố  

được h p thu t i v  trí đ a thu c mà đi theo  ng tiêu hóa ra ngoài. Trong khi đó,ấ ạ ị ư ố ố  

ch t k t dính đ c hi u có vai trò nh  m t lo i phân t  sinh h c đ c bi t có khấ ế ặ ệ ư ộ ạ ử ọ ặ ệ ả năng nh n ra và g n ch t v i b  m t t  bào hay trong ch t nh y. M t s  phân tậ ắ ặ ớ ề ặ ế ấ ầ ộ ố ử 

k t dính đ c hi u nh  lectin, fimbrin và invasin c a vi khu n. Vi c ph i h pế ặ ệ ư ủ ẩ ệ ố ợ  

nh ng ch t k t dính đ c hi u này có th  làm tăng SKD c a d ng thu c k t dínhữ ấ ế ặ ệ ể ủ ạ ố ế  

dướ ưỡi l i, qua niêm m c mi ng (vùng niêm m c trong má) và tác d ng t i ch ạ ệ ạ ụ ạ ỗ  

Vi c l a ch n con đệ ự ọ ường nào ph i d a trên c  s  c u t o gi i ph u và tínhả ự ơ ở ấ ạ ả ẫ  

th m khác nhau c a t ng v  trí trong khoang mi ng. Vùng niêm m c dấ ủ ừ ị ệ ạ ướ ưỡi l i có 

kh  năng th m t t thu n l i cho vi c h p thu và làm tăng sinh kh  d ng c aả ấ ố ậ ợ ệ ấ ả ụ ủ  nhi u thu c. Vùng niêm m c mi ng có tính th m kém h n vùng dề ố ạ ệ ấ ơ ướ ưỡi l i nên 

thu c h p thu kém h n và sinh kh  d ng c a thu c cũng th p h n vùng dố ấ ơ ả ụ ủ ố ấ ơ ướ  i

lưỡi. Thu c tác d ng t i ch  ch  y u là nh  các mô trong khoang mi ng đố ụ ạ ỗ ủ ế ờ ệ ược áp 

d ng trong m t s  d ng thu c đi u tr  b nh răng mi ng, nhi m khu n, nhi mụ ộ ố ạ ố ề ị ệ ệ ễ ẩ ễ  

n m, [18], [31].ấ

Thu c có th  b  r a trôi ho c phân h y b i nố ể ị ử ặ ủ ở ước b t và các tác đ ng cọ ộ ơ 

h c trong khoang mi ng. Thu c c n có kh  năng th m t t, không gây d   ng vàọ ệ ố ầ ả ấ ố ị ứ  

c m giác khó ch u trong mi ng. ả ị ệ

M t h  k t dính niêm m c mi ng t t c n có nh ng đ c đi m sau [31],ộ ệ ế ạ ệ ố ầ ữ ặ ể  [34]:

­ Dính t i v  trí đi u tr  vài gi ạ ị ề ị ờ

­  Gi i phóng dả ược ch t có ki m soát.ấ ể

­ Ch a đứ ượ ược l ng thu c đáp  ng đố ứ ược yêu c u đi u tr  và ch  nên gi iầ ề ị ỉ ả  phóng theo m t hộ ướng v  phía niêm m c ti p xúc.ề ạ ế

D ng thu c k t dính niêm m c mi ng có th  phân lo i nh  sau:ạ ố ế ạ ệ ể ạ ư

     ­ D a vào kh  năng ki m soát gi i phóng t  d ng thu c có th  x p thànhự ả ể ả ừ ạ ố ể ế  

2 nhóm: h  k t dính (adhesive systems) ệ ế và k o nhai (chewing­ gums) [31], [40].ẹ

­ D a vào d ng bào ch  có th  chia thành các lo i: viên nén d ng c t,ự ạ ế ể ạ ạ ố  màng m ng, băng dán nhi u l p, vi c u, thu c m , gel, pellet. ỏ ề ớ ầ ố ỡ

­ D a vào hự ướng gi i phóng thu c: D ng thu c k t dính niêm m c mi ngả ố ạ ố ế ạ ệ  

g m 3 lo i. Lo i đ n l p thu c đồ ạ ạ ơ ớ ố ược gi i phóng đa hả ướng trong khoang mi ngệ  

và lo i này s  làm m t đáng k  1 lạ ẽ ấ ể ượng thu c do nu t trôi. Lo i hai l p có thêmố ố ạ ớ  

m t l p n n không th m ch ng lên b  m t n n dính ch a thu c t o ra d ng haiộ ớ ề ấ ồ ề ặ ề ứ ố ạ ạ  

l p giúp ngăn c n thu c m t đi t  b  m t đ i di n vào khoang mi ng. V i lo iớ ả ố ấ ừ ề ặ ố ệ ệ ớ ạ  

th  3, t t c  các c nh c a d ng bào ch  đứ ấ ả ạ ủ ạ ế ược bao kín tr  c nh ti p xúc tr c ti pừ ạ ế ự ế  

v i niêm m c mi ng. DC ch  gi i phóng m t cách đ n hớ ạ ệ ỉ ả ộ ơ ướng t  b  m t dính t iừ ề ặ ớ  niêm m c mi ng nên s  m t mát thu c là t i thi u [34].ạ ệ ự ấ ố ố ể

­ Theo ki u tác d ng c a d ng thu c: g m 2 lo i  h p thu vào tu n hoànể ụ ủ ạ ố ồ ạ ấ ầ  

và tác d ng t i ch  ụ ạ ỗ

     Ngoài ra, h  k t dính niêm m c mi ng cũng có th  phân chia d ng bào chệ ế ạ ệ ể ạ ế theo ki u “bình ch a” và “c t”. D ng bình ch a m t lể ứ ố ạ ứ ộ ượng l n thu c s  l u trớ ố ẽ ư ữ trong kho được bao quanh b i l p màng polyme ki m soát t  l  gi i phóng. ở ớ ể ỷ ệ ả Ở 

d ng “c t” thu c đạ ố ố ược phân tán đ ng nh t vào c t polyme và thu c đồ ấ ố ố ược ki mể  soát gi i phóng nh  s  khuy ch tán qua m ng lả ờ ự ế ạ ưới polyme [34]

1.2.4. S  l ơ ượ ề c v  màng m ng k t dính niêm m c mi ng ỏ ế ạ ệ

+ Đ m b o li u ả ả ề dùng chính xác h n d ng gel và thu c m  [45]. ơ ạ ố ỡ

+ Màng polyme có kh  năng bám dính giúp gi m hi n tả ả ệ ượng r a trôi vàử  bong ra do nước b t, b o v  b  m t b  t n thọ ả ệ ề ặ ị ổ ương nên giúp gi m đau. ả

Ngoài vi c dùng màng m ng đ  đ a thu c vào tu n hoàn, màng m ng cònệ ỏ ể ư ố ầ ỏ  thích h p cho vi c dùng t i ch  các b nh răng mi ng ch a kháng sinh và các ch tợ ệ ạ ỗ ệ ệ ứ ấ  kháng khu n. H  phân ph i thu c đẩ ệ ố ố ượ ạc t o ra nh  s  g n k t dờ ự ắ ế ược ch t v i cácấ ớ  

tá dược ki m soát gi i phóng. Vi c s  d ng màng m ng dính niêm m c mi ngể ả ệ ử ụ ỏ ạ ệ  dùng cho vaccin cũng đã được nghiên c u [31].ứ

b) Nh ượ c đi m: ể  N u polyme trế ương n  quá nhi u s  gây b t ti n cho b nhở ề ẽ ấ ệ ệ

nhân, ho c có th  x y ra tặ ể ả ương tác gi a polyme và dữ ược ch t.ấ

c) M t s  tá d ộ ố ượ c th ườ ng dùng

­ Các polyme dính: 

+ Chitosan: Chitosan là m t polyme cation t  nhiên ch a glucosamin và N­ộ ự ứ  acetylglucosamin  Chitosan  có kh  năng  k t dính  t t,  h n ch  tác d ng c aả ế ố ạ ế ụ ủ  enzym và làm tăng tính th m c a dấ ủ ược ch t qua niêm m c, có kh  năng t o filmấ ạ ả ạ  

t t, đ c bi t có ti m năng đ i v i các d ng thu c gi i phóng kéo dài. Thêm vàoố ặ ệ ề ố ớ ạ ố ả  

đó, do b n ch t là m t polysaccarid, là s n ph m deacetyl hóa m t ph n c aả ấ ộ ả ẩ ộ ầ ủ  chitin (ch t có ngu n g c thiên nhiên) nên chitosan có đ c tính th p, tấ ồ ố ộ ấ ương tác sinh h c t t và có kh  năng phân h y sinh h c. Nhóm amino c a chitosan khi k tọ ố ả ủ ọ ủ ế  

h p v i 1 acid  nh  acid acetic ho c citric có kh  năng c i thi n đ c tính hóa h c,ợ ớ ư ặ ả ả ệ ặ ọ  ngoài ra kh i lố ượng phân t , m c đ  deacetyl hóa, pH cũng làm tăng hi u quử ứ ộ ệ ả trong bào ch  Trong ngành dế ược, chitosan đượ ử ục s  d ng r ng rãi trong trong cácộ  

d ng bào ch  nh  viên nén, gel, vi c u, d ng thu c k t dính niêm m c mi ng,ạ ế ư ầ ạ ố ế ạ ệ  

ho c dùng v i m c đích tăng tính th m c a các d ng thu c dùng cho khoangặ ớ ụ ấ ủ ạ ố  

mi ng, mũi, nhãn khoa [24], [41], [45], [39].ệ

Đ c bi t, các nghiên c u g n đây đã công b  vi c k t h p nhóm aminoặ ệ ứ ầ ố ệ ế ợ  

c a chitosan v i nhóm thiol t o thành thiolat chitosan có kh  năng k t dính caoủ ớ ạ ả ế  

h n so v i chitosan. Đi u này có th  gi i thích do l c liên k t hóa tr  v i l p ch tơ ớ ề ể ả ự ế ị ớ ớ ấ  

nh y m nh h n l c liên k t không hóa tr  M t s  d n ch t khác c a chitosanầ ạ ơ ự ế ị ộ ố ẫ ấ ủ  cũng được tìm ra đ  c i thi n kh  năng hòa tan, đ  dính và tính th m nhể ả ệ ả ộ ấ ư trimetylat chitosan, mono­N­ carboxymetyl chitosan, N­ sulfo chitosan [39]

+ Các hydrogel: Các hydrogel thường là các polyme ch a liên k t chéo,ứ ế  

trương n  trong môi trở ường thân nước. Các s i liên két chéo trong phân t  t oợ ử ạ  thành ma tr n b o v  các hydrogel ít b  hòa tan và giúp chúng gi  nậ ả ệ ị ữ ước. Khi nướ  cvào ma tr n này, các chu i n i l ng và phân t  thu c trong ma tr n đậ ỗ ớ ỏ ử ố ậ ược gi iả  phóng. M t s  polyme lo i này nh : Metylcellulose, hydroxypropyl cellulose,ộ ố ạ ư  

t  nhiên. ự

+ Lectin: Lectin là m t lo i protein có trong vi khu n ho c nh a khoai tây.ộ ạ ẩ ặ ự  Chúng nh  m t lo i polyme đ c bi t có kh  năng g n k t v i ph n đư ộ ạ ặ ệ ả ắ ế ớ ầ ường c aủ  màng t  bào nên tăng đ  dính sinh h c, c i thi n kh  năng phân ph i thu c ti mế ộ ọ ả ệ ả ố ố ề  tàng và tăng th i gian l u gi  thu c t i v  trí dính [34].ờ ư ữ ố ạ ị

+ Ch t k t dính vi sinh v t: Đây là lo i ch t k t dính l y t  t  bào vi nấ ế ậ ạ ấ ế ấ ừ ế ề  

c a vi khu n có nhi u  u đi m v  kh  năng k t dính nên trong th i gian g n đâyủ ẩ ề ư ể ề ả ế ờ ầ  

đượ ưc  u tiên phát tri n. Chúng nh  r  bám ch t vào các ph n c  th  ho c ph nể ư ễ ặ ầ ụ ể ặ ầ  

ph  trên b  m t t  bào và g n k t đ c hi u trên t  bào nh  m t receptor. M t sụ ề ặ ế ắ ế ặ ệ ế ư ộ ộ ố 

ch t k t dính lo i này đấ ế ạ ược chi t t  các lo i vi khu n nh  các ch ng E. Coliế ừ ạ ẩ ư ủ  [34]. 

­ Ch t hóa d o: là nh ng ch t có kh  năng làm c i thi n đ c tính c  h c màngấ ẻ ữ ấ ả ả ệ ặ ơ ọ  

m ng. M t s  ch t hóa d o thỏ ộ ố ấ ẻ ường dùng nh  glycerin, polyethylen glycol 400,ư  propylen glycol,

­ Ch t làm tăng tính th m: là nh ng ch t có kh  năng làm tăng tính th m quaấ ấ ữ ấ ả ấ  màng c a dủ ược ch t mà không h  h i hay gây đ c màng t  bào. Chúng có thấ ư ạ ộ ế ể làm thay đ i tính ch t l u bi n c a niêm m c, làm tăng tính linh đ ng c a l pổ ấ ư ế ủ ạ ộ ủ ớ  màng lipit kép, tác đ ng trên các “ti u th  n i” gian bào,  kh c ph c hàng ràoộ ể ể ố ắ ụ  enzym, tăng cường nhi t đ ng h c c a thu c, t o ph c càng cua, ch t di nệ ộ ọ ủ ố ạ ứ ấ ệ  

ho t,  M t s  ch t thạ ộ ố ấ ường dùng nh  EDTA, natri laurylsulfat, polysorbat 80,ư  acid citric [45]

1.2.5. Các ph ươ ng pháp đánh giá đ  k t dính sinh h c ộ ế ọ

a) Đ  k t dính sinh h c ộ ế ọ

Đ  k t dính là m t đ i lộ ế ộ ạ ượng c n đánh giá đ i v i ch  ph m dán niêmầ ố ớ ế ẩ  

m c mi ng vì trong khoang mi ng c  ch  di chuy n sinh lý (s  ti t nạ ệ ệ ơ ế ể ự ế ước b t, ápọ  

l c c  h c) s  làm tăng tính t y r a thu c, làm b t d ng bào ch  ra kh i v  trí sự ơ ọ ẽ ẩ ử ố ậ ạ ế ỏ ị ử 

d ng d n t i s  phân ph i thu c không nh  mong mu n. Phụ ẫ ớ ự ố ố ư ố ương pháp thử 

invitro g m các phép đ nh lồ ị ượng được phân thành 3 lo i theo hạ ướng c a l c tácủ ự  

d ng (hình 1.1):ụ

Hình 1.1: Nguyên t c đánh giá đ  k t dínhắ ộ ế

­ Đo l c kéo dãn đàn h i (tensile strength): l c kéo căng t i đa mà chự ồ ự ố ế 

ph m có th  ch u đẩ ể ị ược mà không b  rách.ị

­ Đo l c gây bong tróc (peel strength): l c c n bóc tách ch  ph m ra kh iự ự ầ ế ẩ ỏ  

ch t n n.ấ ề

­ Đo l c nén gây ra s  chuy n d ch, trự ự ể ị ượt (shear strength): l c c n đ  chự ầ ể ế 

ph m trẩ ượ ềt v  phía niêm m c theo hạ ướng song song v i m t ph ng ti p xúc.ớ ặ ẳ ế

     Ch t n n là các mô l y t  niêm m c đấ ề ấ ừ ạ ường tiêu hóa (th c qu n, d  dày,ự ả ạ  

ru t) ho c niêm m c má, niêm m c dộ ặ ạ ạ ướ ưỡi l i, niêm m c quanh chân răng c aạ ủ  chu t, l n, th , bò,   [31], [45].ộ ợ ỏ

Theo nghiên c u c a Noha Adel Nafee và các c ng s , phứ ủ ộ ự ương pháp đánh giá l c k t dính đự ế ược th c hi n nh  sau: Thi t b  c a phép th  là m t thi t bự ệ ư ế ị ủ ử ộ ế ị thăng b ng 2 cánh tay đòn, bên trái cánh tay đòn treo m t mi ng nh  platin th ngằ ộ ế ỏ ẳ  

đ ng thông qua m t cái dây. T i mép c a t m kim lo i, m t t m n n di đ ngứ ộ ạ ủ ấ ạ ộ ấ ề ộ  

được gi  c  đ nh trong đáy đ  g n niêm m c. Đ  đo l c k t dính sinh h cữ ố ị ể ắ ạ ể ự ế ọ  

mi ng   dán   niêm   m c   mi ng   đế ạ ệ ược   g n   vào   m nh   platin   nh   ch t   k t   dínhắ ả ờ ấ ế  

cyanoacrylat. M t mi ng niêm m c d  dày th  dài 3cm cũng độ ế ạ ạ ỏ ược g n trên n n,ắ ề  

b  m t mi ng dán đề ặ ế ược th m  m b i 15ml đ m phosphat pH 6,75   trong 30sấ ẩ ở ệ  

nh m hydrat hóa và trằ ương n  ban đ u. Sau đó t m n n đở ầ ấ ề ược di chuy n theoể  

hướng th ng đ ng sao cho b  m t mi ng dán luôn ti p xúc v i niêm m c th ẳ ứ ề ặ ế ế ớ ạ ử  

Tr ng lọ ượng th  ban đ u là 20g trong 3 giây đ  t o l c k t dính.   bên ph i đònử ầ ể ạ ự ế Ở ả  

tr ng lọ ượng được thêm vào c  đ nh 5g/2 giây. L c k t dính sinh h c đố ị ự ế ọ ược xác 

đ nh b ng kh i lị ằ ố ượng qu  cân mà t i th i đi m mi ng dán bong ra kh i v  tríả ạ ờ ể ế ỏ ị  dính [35]

c) Sinh kh  d ng invitro ả ụ

      Sinh kh  d ng invitro đả ụ ược đánh giá b ng   th i gian l u, kh  năng hútằ ờ ư ả  

nước, lượng thu c m t do r a trôi, đánh giá kh  năng th m và kh  năng gi iố ấ ử ả ấ ả ả  phóng dược ch t. Vì đây là d ng bào ch  m i nên ch a có thi t b  đánh giá th ngấ ạ ế ớ ư ế ị ố  

nh t [40].ấ

d) SKD invivo

Đánh giá SKD invivo là đánh giá kh  năng h p thu dả ấ ược ch t qua niêmấ  

m c vào máu ho c gi i phóng thu c t i ch , đo l c bám dính, ạ ặ ả ố ạ ỗ ự th i gian l u c aờ ư ủ  

ch  ph m,… t i v  trí s  d ng trên niêm m c các loài đ ng v t nh : chu t, chó,ế ẩ ạ ị ử ụ ạ ộ ậ ư ộ  mèo, th ỏ

1.2.6. Các y u t   nh hế ố ả ưởng đ n sinh kh  d ng c a d ng thu c k t dínhế ả ụ ủ ạ ố ế  niêm m c mi ngạ ệ

a) Y u t  sinh lý ế ố

* C u trúc niêm m c mi ng ấ ạ ệ

Niêm m c mi ng có vai trò b o v  các c u trúc n m bên dạ ệ ả ệ ấ ằ ưới kh i các tácỏ  nhân ngo i lai. T i niêm m c mi ng thu c đạ ạ ạ ệ ố ược h p thu tr c ti p, tránh chuy nấ ự ế ể  hóa qua gan l n đ u và là đầ ầ ường dùng thu c tố ương đ i an toàn [6]. ố Niêm m cạ  

mi ng đệ ược chia thành 5 vùng: vùng dướ ưỡi l i, niêm m c má, niêm m c l i, vòmạ ạ ợ  

mi ng, môi. Niêm m c mi ng g m nhi u t ng t  bào bi u mô (kho ng 40­ 50ệ ạ ệ ồ ề ầ ế ể ả  

l p t  bào). Các t  bào bi u mô có th  đớ ế ế ể ể ược tái l p sau 5­ 6 ngày. Đ  dày c aậ ộ ủ  niêm m c mi ng khác nhau tùy thu c vào v  trí trong khoang mi ng: Niêm m cạ ệ ộ ị ệ ạ  

má có đ  dày 500­ 800ộ m, trong khi đó niêm m c dạ ướ ưỡi l i và vùng l i kho ngợ ả  100­ 200 m. B  m t l p niêm m c xù xì, thô ráp nên thích h p v i các lo i thu cề ặ ớ ạ ợ ớ ạ ố  

c n l u gi  lâu trong khoang mi ng. C u t o c a t  bào bi u mô có th  b  s ngầ ư ữ ệ ấ ạ ủ ế ể ể ị ừ  hóa, n a s ng hóa ho c không b  s ng hóa tùy vào t ng v  trí trong khoangử ừ ặ ị ừ ừ ị  

mi ng. Đi u này  nh hệ ề ả ưởng đ n tính th m c a các thu c h p thu t i niêm m cế ấ ủ ố ấ ạ ạ  

mi ng [18].ệ

Niêm m c mi ng có kh  năng th m cao h n da kho ng 4­ 4000 l n. Tuyạ ệ ả ấ ơ ả ầ  nhiên, các vùng khác nhau trong khoang mi ng có tính th m l i r t khác nhau:ệ ấ ạ ấ  Niêm m c dạ ướ ưỡi l i có tính th m t t, đem l i s  h p thu nhanh và SKD cao đ iấ ố ạ ự ấ ố  

v i nhi u lo i thu c và vi c s  d ng khá thu n l i, nh ng thớ ề ạ ố ệ ử ụ ậ ợ ư ường xuyên b  r aị ử  trôi b i m t lở ộ ượng đáng k  nể ước b t nên niêm m c dọ ạ ướ ưỡi l i ch  thích h p v iỉ ợ ớ  

nh ng d ng thu c dùng trong th i gian ng n và không yêu c u li u duy trì. Niêmữ ạ ố ờ ắ ầ ề  

m c má có tính th m kém h n niêm m c dạ ấ ơ ạ ướ ưỡi l i và thường không đem l i sạ ự 

h p thu nhanh nh ng đây là vùng c  ph ng và b t đ ng nên thích h p v i cácấ ư ơ ẳ ấ ộ ợ ớ  thu c gi i phóng kéo dài [19].ố ả

* N ướ c b t ọ : 

Nước b t là d ch b o v  toàn b  khoang mi ng, b o v  các mô m m kh iọ ị ả ệ ộ ệ ả ệ ề ỏ  chày xước b i các nguyên li u thô giáp và hóa ch t. Nở ệ ấ ước b t là d ch nọ ị ước ch aứ  1% thành ph n h u c  và các thành ph n vô c  Nầ ữ ơ ầ ơ ước b t ch a enzym nhọ ứ ư amylase, lysozym, lipase và các enzym khác v i t  l  th p và có th  làm phân h yớ ỉ ệ ấ ể ủ  thu c [7]. ố Nước b t có pH = 5,5­ 7 (ph  thu c vào t c đ  ch y). Đ  pH cóọ ụ ộ ố ộ ả ộ  

th  làm thay đ i tr ng thái ion c a các polyme làm thay đ i kh  năng bám dính vàể ổ ạ ủ ổ ả  tính th m c a các thu c d ng ion [31]. Kh  năng th m l n nh t x y ra t i pH màấ ủ ố ạ ả ấ ớ ấ ả ạ  

 đó các thu c t n t i d ng không ion. Do v y đi u ch nh pH là m t trong nh ng

bi n pháp làm tăng kh  năng h p thu c a thu c [34]. ệ ả ấ ủ ố

T c đ  ch y c a nố ộ ả ủ ước b t ph  thu c vào 3 y u t : th i gian trong ngày,ọ ụ ộ ế ố ờ  

lo i kích thích và m c đ  kích thích. Th  tích nạ ứ ộ ể ước b t hàng ngày là 0,5­ 2 lít,ọ  phù h p cho s  hydrat hóa d ng thu c qua niêm m c mi ng. Vì v y c t polymeợ ự ạ ố ạ ệ ậ ố  thân nước thường được dùng cho h  phân ph i thu c [18]. Tuy nhiên vi c nu tệ ố ố ệ ố  

nước b t l i làm  nh họ ạ ả ưởng đ n sinh kh  d ng c a thu c. S  chuy n đ ng c aế ả ụ ủ ố ự ể ộ ủ  các mô trong mi ng khi ăn u ng và nói chuy n, ng  có th  làm bong thu c [31].ệ ố ệ ủ ể ốb) Y u t  b nh lý ế ố ệ

     M t s  b nh ho c đi u tr  b nh có th   nh hộ ố ệ ặ ề ị ệ ể ả ưởng t i b  dày l p t  bàoớ ề ớ ế  

bi u mô ho c bi n đ i đ c tính c a niêm m c d n đ n  nh hể ặ ế ổ ặ ủ ạ ẫ ế ả ưởng đ n sinh khế ả 

d ng c a thu c. ụ ủ ố

c) D ượ c lý

     D ng bào ch  niêm m c mi ng có th  đạ ế ạ ệ ể ược thi t k  cho m c đích đi u trế ế ụ ề ị 

t i ch  ho c toàn thân, tùy m c tiêu đi u tr , đ c tính thu c, và v  trí đi u tr  màạ ỗ ặ ụ ề ị ặ ố ị ề ị  

l a ch n d ng bào ch  thích h p.ự ọ ạ ế ợ

d) Các y u t  thu c v  công th c ế ố ộ ề ứ

Đ c tính k t dính c a d ng thu c k t dính niêm m c mi ng đặ ế ủ ạ ố ế ạ ệ ược quy tế  

đ nh b i 2 y u t : kh  năng dính c a polyme và môi trị ở ế ố ả ủ ường polyme ti p xúc. Cácế  polyme dượ ử ục s  d ng làm thành ph n dính, chúng tan trong nầ ước và khi khô có 

th  hút nể ướ ừ ề ặc t  b  m t sinh h c và s  di chuy n c a nọ ự ể ủ ước d n đ n tẫ ế ương tác 

m nh. Nh ng polyme này cũng có th    d ng s n s t khi hydrat hóa có th  làmạ ữ ể ở ạ ề ệ ể  tăng th i gian l u c a thu c trên b  m t niêm m c và d n đ n tờ ư ủ ố ề ặ ạ ẫ ế ương tác dính. 

 Các thu c tính c a polyme tác đ ng đ n kh  năng dính c a d ng thu c

­ M t đ  liên k t chéo: Khi tăng m t đ  liên k t chéo, kh  năng khu chậ ộ ế ậ ộ ế ả ế  tán c a nủ ước vào h  th ng polyme s  ch m đi, kh  năng trệ ố ẽ ậ ả ương n  c a polymeở ủ  

gi m  d n đ n kh  năng xâm nh p c a polyme v i ch t nh y gi m.ả ẫ ế ả ậ ủ ớ ấ ầ ả

­ S  tích đi n: Các polyme không ion hóa thì m c đ  k t dính s  nh  h nự ệ ứ ộ ế ẽ ỏ ơ  các polyme được ion hóa. Thêm vào đó, nh ng cation polyme có kh i lữ ố ượng phân 

t  l n nh  chistosan thử ớ ư ường có kh  năng k t dính t t.ả ế ố