Đề tài Nghiên cứu bào chế màng film đặt dưới lưỡi chứa nano loratadin nghiên cứu nhằm bào chế và đánh giá một số đặc tính lý hóa của màng film đặt dưới lưỡi chứa tiểu phân nano loratadin; đánh giá sinh khả dụng in vivo của màng film bào chế được.
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ DIỆU LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT DƯỚI LƯỠI CHỨA NANO LORATADIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2022 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ DIỆU LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG FILM ĐẶT DƯỚI LƯỠI CHỨA NANO LORATADIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH 2017 Y Người hướng dẫn: TS Trần Tuấn Hiệp ThS Nguyễn Văn Khanh HÀ NỘI – 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy cô trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội dạy dỗ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm quý báu cho suốt năm học Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô môn Bào chế Công nghệ dược phẩm tạo điều kiện để thực đề tài nghiên cứu Tôi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc đến TS Trần Tuấn Hiệp (Trường Đại học Phenikaa) ThS Nguyễn Văn Khanh ln nhiệt tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ nhiều suốt q trình thực hồn thành Khố luận Qua đây, xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, người thân, bạn bè ln bên, quan tâm, ủng hộ hỗ trợ tơi giúp tơi có động lực nghiên cứu q trình thực Khóa luận Mặc dù tình hình Covid 19 diễn biến phức tạp, tơi cố gắng hồn thiện Khóa luận tốt nghiệp thời hạn Nhưng kiến thức kinh nghiệm tơi cịn hạn chế nên khơng thể tránh thiếu sót q trình thực Kính mong nhận lời nhận xét, góp ý thầy để Khóa luận tốt nghiệp tơi hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Vũ Thị Diệu Linh DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT STT Từ viết tắt Từ/cụm từ đầy đủ AUC0-24h Diện tích đường cong nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian từ -24 Cmax HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPLC Hệ thống sắc ký lỏng hiệu cao L0 Màng film chứa nguyên liệu loratadin L1 Màng film chứa nano loratadin bào chế phương pháp kết tủa dung môi L2 Màng film chứa nano loratadin bào chế phương pháp nghiền ướt NaLS Natri laurylsulfat ODT Viên nén rã nhanh miệng 10 PEG Polyethylen glycol 11 PVA Poly vinyl alcohol 12 PVP Polyvinyl pyrrolidon 13 T1/2 Thời gian bán thải 14 TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất 15 TKHH Tinh khiết hóa học 16 Tmax Nồng độ đạt cực đại Thời gian đạt nồng độ cực đại DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1 Ba loại màng film đặc tính Bảng Thành phần màng film [22] .7 Bảng Loại polyme sử dụng Bảng Một số sản phẩm màng film lưu hành thị trường 14 Bảng Nguyên liệu, hóa chất sử dụng thực nghiệm 16 Bảng 2 Thiết bị sử dụng thực nghiệm 17 Bảng Thành phần công thức bào chế màng film 20 Bảng Biểu diễn độ hấp thụ quang theo nồng độ .26 Bảng Biểu diễn diện tích pic theo nồng độ .27 Bảng 3 pH bề mặt màng film (n=3) .28 Bảng Thời gian rã màng film (n=3) 29 Bảng Độ bền gấp màng film (n=3) 30 Bảng Hàm ẩm màng film (n=3) 30 Bảng Hàm lượng thuốc màng film (n=3) 31 Bảng Độ dày màng film (n=3) 32 Bảng Độ hòa tan ba màng film theo thời gian (n=3) 35 Bảng 10 Độ hòa tan màng film viên nén loratadin ODT 5mg (n=3) .36 Bảng 11 Các thông số dược động học (n=6) 37 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1 Cơng thức cấu tạo loratadin .2 Hình Sơ đồ quy trình sản xuất phương pháp bay dung mơi [23] 10 Hình Sơ đồ sản xuất phương pháp đùn nóng chảy [35] 11 Hình Sơ đồ sản xuất phương pháp in nhỏ giọt mực 12 Hình Sơ đồ sản xuất phương pháp [23] 13 Hình Phổ quét độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn gốc loratadin với nồng độ 25 µg/ml từ bước sóng 800 nm đến 200 nm 25 Hình Đồ thị biễu diễn mối tương quan nồng độ loratadin độ hấp thụ quang đo bước sóng 247 nm .26 Hình 3 Đồ thị biễu diễn mối tương quan nồng độ loratadin diện tích pic đo 27 Hình pH bề mặt màng film L1, L2 .28 Hình Thời gian rã màng film L1, L2 29 Hình Hàm ẩm màng film L1, L2 .30 Hình Hàm lượng thuốc màng film L1, L2 31 Hình Độ dày màng film L1, L2 32 Hình Hình ảnh SEM A NaLS, B HPMC E6, C acid citric, D nguyên liệu loratadin, E màng film L2, F màng film L1 .33 Hình 10 Hình ảnh gộp phổ giản đồ nhiệt vi sai DSC 33 Hình 11 Hình ảnh gộp phổ hồng ngoại loratadin nguyên liệu, NaLS, HPMC E6, Acid citric, nano loratadin, màng film 34 Hình 12 Đồ thị hòa tan in vitro màng film viên nén loratadin ODT 5mg 36 Hình 13 Nồng độ loratadin huyết tương chuột theo thời gian 37 Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan loratadin .2 1.1.1 Cơng thức hóa học tính chất vật lý 1.1.2 Dược lý chế tác dụng 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Một số dạng bào chế thị trường 1.2 Phương pháp bào chế nano loratadin 1.3 Tổng quan màng film đặt lưỡi .5 1.3.1 Khái niệm 1.3.2 Ưu nhược điểm 1.3.3 Phân loại .6 1.3.4 Thành phần công thức .7 1.3.5 Một số phương pháp bào chế .9 1.3.6 Một số thuốc bào chế dạng màng film đặt lưỡi lưu hành thị trường 14 1.4 Một số nghiên cứu màng film loratadin đặt lưỡi .14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu .16 2.2 Thiết bị, dụng cụ .17 2.2.1 Thiết bị .17 2.2.2 Dụng cụ 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp định lượng loratadin 18 2.3.3 Bào chế nano loratadin .19 2.3.4 Bào chế màng film loratadin đặt lưỡi 20 2.3.5 Đánh giá số đặc tính lý hóa màng film chứa nano loratadin 21 2.3.6 Đánh giá độ hòa tan in vitro .22 2.3.7 Nghiên cứu sinh khả dụng in vivo 24 2.3.8 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG KẾT QUẢ 25 3.1 Kết xây dựng đường chuẩn loratadin .25 3.1.1 Phương pháp quang phổ UV-Vis .25 3.1.1.1 Xác định điểm hấp thụ cực đại 25 3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) 27 3.2 Đặc tính lý hóa màng film 28 3.2.1 pH bề mặt 28 3.2.2 Thời gian rã 29 3.2.3 Độ bền gấp 29 3.2.4 Hàm ẩm 30 3.2.5 Hàm lượng thuốc 31 3.2.6 Độ dày màng film .31 3.2.7 Kính hiển vi quét điện tử (SEM) 32 3.2.8 Phương pháp phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) .33 3.2.9 Quang phổ FTIR .34 3.4 Đánh giá độ hòa tan in vitro 35 3.4.1 Độ hòa tan in vitro ba màng film .35 3.4.2 Độ hòa tan in vitro màng film viên nén loratadin rã nhanh thị trường 36 3.5 Nghiên cứu dược động học in vivo 37 CHƯƠNG BÀN LUẬN .39 4.1 Phương pháp bào chế màng film 39 4.2 Bào chế công thức màng film 39 4.3 Đặc tính lý hóa màng film bào chế chứa nano loratadin 39 4.4 Kết độ hòa tan in vitro .41 4.5 Kết nghiên cứu sinh khả dụng in vivo 42 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 5.1 Kết luận 43 5.2 Kiến nghị .43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Trong thời gian gần đây, nhiều cải tiến to lớn hệ mang thuốc nghiên cứu phát triển để tạo dạng bào chế nhằm cải thiện hiệu điều trị thuốc lưu hành thị trường Tuy nhiên, nỗ lực bỏ phát triển đường sử dụng thuốc khác đường uống đường tối ưu với ưu điểm giá thành rẻ, dễ sử dụng, bệnh nhân dễ chấp thuận [39] Màng film đặt lưỡi dạng bào chế trọng gần khả rã nhanh, không cần nhai nuốt, không sử dụng nước, liều sử dụng xác, an tồn, hiệu [45] Hơn nữa, cịn hữu ích cho đối tượng bệnh nhân mà gặp vấn đề khả nuốt trẻ con, người cao tuổi, người rối loạn tâm thần, …[45] Hệ thống mao mạch lưỡi cho phép thuốc dễ dàng vào vịng tuần hồn chung để phát huy hiệu điều trị nhanh chóng, tránh chuyển hóa qua gan lần đầu, tránh phân hủy dịch dày Do thuốc có sinh khả dụng thấp chuyển hóa qua gan lần đầu nhiều ứng dụng Loratadin thuốc kháng histamin hệ 2, sử dụng điều trị viêm mũi dị ứng, mày đay dị ứng da khác [51] Các định yêu cầu khả hấp thu nhanh thuốc dị ứng ngứa kiểm sốt nhanh chóng Tuy nhiên sinh khả dụng loratadin thấp khoảng 40% sử dụng đường uống nên hiệu không mong đợi Do cần phát triển dạng bào chế giúp hấp thu nhanh dược chất vào máu để kiểm soát triệu chứng Mà loratadin thuộc nhóm theo bảng phân loại sinh dược học với độ tan tính thấm cao Nhiều phương pháp áp dụng nhằm mục đích tăng độ tan loratadin tạo nano loratadin [65], hệ phân tán rắn [44], hệ tự vi nhũ hóa [55], … Công nghệ nano áp dụng giúp cải thiện độ tan loratadin tăng diện tích bề mặt tiểu phân gấp nhiều lần [69] Hơn loratadin có tính thấm cao, đặc tính phù hợp cho phát triển dạng bào chế màng film đặt lưỡi giải phóng nhanh Với ưu điểm vượt trội vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế màng film đặt lưỡi chứa nano loratadin” tiến hành với hai mục tiêu sau: Bào chế đánh giá số đặc tính lý hóa màng film đặt lưỡi chứa tiểu phân nano loratadin Đánh giá sinh khả dụng in vivo màng film bào chế ... sắc ký lỏng hiệu cao L0 Màng film chứa nguyên liệu loratadin L1 Màng film chứa nano loratadin bào chế phương pháp kết tủa dung môi L2 Màng film chứa nano loratadin bào chế phương pháp nghiền ướt... pháp định lượng loratadin 18 2.3.3 Bào chế nano loratadin .19 2.3.4 Bào chế màng film loratadin đặt lưỡi 20 2.3.5 Đánh giá số đặc tính lý hóa màng film chứa nano loratadin 21... Hơn loratadin có tính thấm cao, đặc tính phù hợp cho phát triển dạng bào chế màng film đặt lưỡi giải phóng nhanh Với ưu điểm vượt trội vậy, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế màng film đặt lưỡi chứa nano