Khóa luận tốt nghiệp nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa berberin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC  ĐINH THỊ LINH HUỆ il Tà u iệ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ U VN HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA BERBERIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2021 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC  ĐINH THỊ LINH HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ Tà u iệ il HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA BERBERIN U VN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH.2016.Y Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Thị Huyền Hà Nội – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn chân thành đến: ThS Nguyễn Thị Huyền (giảng viên môn Bào chế Công nghệ Dược phẩm, Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội) Là người cô giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết ln tận tình bảo, hướng dẫn, động viên giúp đỡ trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Khanh thầy cô thuộc môn Bào chế Công nghệ Dược phẩm tạo điều kiện thiết bị, máy móc trình nghiên cứu Tà Nhân tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo trường Đại học Y Dược truyền đạt cho kiến thức quý báu, iệ il giúp đỡ suốt thời gian học tập trường u Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người thân – người đồng hành tôi, giúp đỡ học tập sống VN U Trong q trình thực khóa luận cịn nhiều thiếu sót, tơi mong nhận góp ý thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 13 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Đinh Thị Linh Huệ DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT : Beta cyclodextrin CDH : Chất diện hoạt Cmax : Nồng độ thuốc tối đa (Maximum concentration) DC : Dược chất DĐVN : Dược điển Việt Nam HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon u iệ il Tà β-CD Sinh khả dụng TT Thuốc thử λmax : U UV-VIS VN SKD Tử ngoại khả kiến (Ultraviolet Visible) Bước sóng đỉnh hấp thụ cực đại MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG I TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan berberin Cơng thức hóa học tính chất vật lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Một số chế phẩm thị trường Hệ phân tán rắn iệ il 1.2 Tà 1.1.1 Khái niệm hệ phân tán rắn 1.2.2 Phân loại hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ hòa tan hệ phân tán rắn 1.2.4 Ưu nhược điểm HPTR 1.2.4 Chất mang hệ phân tán rắn 1.2.5 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.6 Phương pháp đánh giá U VN 1.3 u 1.2.1 Một số nghiên cứu HPTR berberin 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị, đối tượng nghiên cứu 12 2.1.1 Nguyên vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 12 2.2 Phương pháp nghiên cứu 14 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 14 2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý 15 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 16 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 19 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Kết định lượng berberin phương pháp đo quang 20 3.1.1 Xác định đỉnh cực đại hấp thụ berberin 20 3.1.2 Đường chuẩn định lượng berberin phương pháp đo quang 20 3.2 Kết khảo sát độ hòa tan berberin nguyên liệu 21 3.3 Kết khảo sát độ hòa tan berberin hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp nghiền 22 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng chất mang 22 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất/chất mang β-cyclodextrin 25 il Tà 3.4 Kết khảo sát độ hòa tan berberin hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp đun chảy 26 Khảo sát ảnh hưởng chất mang 26 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất/chất mang PEG 4000 29 u iệ 3.4.1 U VN 3.5 Kết khảo sát độ hòa tan berberin hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi 31 3.5.1 Khảo sát ảnh hưởng chất mang 31 3.5.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất/chất mang β-cyclodextrin 32 3.6 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 34 3.7 Khảo sát tỷ lệ chất diện hoạt dùng hệ phân tán rắn berberin 37 3.8 Đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn berberin 39 CHƢƠNG BÀN LUẬN 46 4.1 Sử dụng hệ phân tán rắn để tăng độ hòa tan 46 4.2 Lựa chọn phương pháp dung môi để bào chế hệ phân tán rắn 46 4.3 Về sử dụng chất mang phương pháp dung môi 47 4.4 Về ảnh hưởng chất diện hoạt hệ phân tán rắn 48 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 5.1 KẾT LUẬN 49 5.2 KIẾN NGHỊ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC u iệ il Tà U VN DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa berberin clorid thị trường…….……………… Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu………… …………………………… 12 Bảng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu………………………….………… 13 Bảng 2.3 Các dụng cụ sử dụng thí nghiệm…………………………………… 13 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang theo nồng độ berberin bước sóng 351 nm 20 Bảng 3.2 Độ hòa tan bột berberin nguyên liệu 21 Bảng 3.3 Công thức HPTR berberin sử dụng chất mang khác 23 Bảng 3.4 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng chất mang Tà khác 23 Bảng 3.5 Công thức HPTR berberin sử dụng tỷ lệ chất mang khác 25 Bảng 3.6 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang βcyclodextrin khác 25 Bảng 3.7 Công thức HPTR berberin sử dụng chất mang khác công thức u iệ il hỗn hợp vật lý 27 Bảng 3.8 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng chất mang khác hỗn hợp vật lý 27 VN U Bảng 3.9 Công thức HPTR berberin sử dụng tỷ lệ chất mang khác 29 Bảng 3.10 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PEG 4000 khác 29 Bảng 3.11 Công thức HPTR berberin sử dụng chất mang khác HHVL 31 Bảng 3.12 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR với chất mang khác hỗn hợp vật lý 31 Bảng 3.13 Công thức HPTR berberin sử dụng tỷ lệ chất mang β-cyclodextrin khác 33 Bảng 3.14 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang β-cyclodextrin khác 33 Bảng 3.15 Công thức HPTR berberin bào chế theo phương pháp khác 35 Bảng 3.16 Độ tan HPTR berberin bào chế theo phương pháp khác 35 Bảng 3.17 Công thức HPTR berberin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 37 Bảng 3.18 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 37 Bảng 19 Thành phần công thức HPTR berberin 39 Bảng 3.20 Tỷ lệ berberin hòa tan theo thời gian HPTR berberin 39 u iệ il Tà U VN DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức hóa học berberin clorid………………………………………2 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang berberin theo nồng độ bước sóng 351 nm 20 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan bột berberin nguyên liệu 22 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan berberin HPTR sử dụng chất mang khác phương pháp nghiền 24 Hình 3.4 Đồ thị hịa tan berberin HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang βcyclodextrin khác 26 Tà Hình 3.5 Đồ thị hòa tan berberin HPTR sử dụng chất mang khác 28 Hình 3.6 Đồ thị hịa tan berberin HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PEG 4000 khác 30 Hình 3.7 Đồ thị hòa tan berberin HPTR với chất mang khác hỗn hợp vật lý 32 u iệ il Hình 3.8 Đồ thị hòa tan berberin HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang βcyclodextrin khác 34 Hình 3.9 Đồ thị hịa tan berberin từ HPTR bào chế theo phương pháp khác 36 Hình 3.10 Đồ thị hịa tan berberin HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 38 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hịa tan HPTR berberin 40 Hình 3.12 Phân tích nhiệt vi sai berberin, β-CD HPTR berberin 41 U VN Hình 3.13 Phổ hồng ngoại berberin nguyên liệu 42 Hình 3.14 Phổ hồng ngoại β-CD 42 Hình 3.15 Phổ hồng ngoại HPTR berberin 43 Hình 3.16 Phổ nhiễu xạ tia X berberin 44 Hình 3.17 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR berberin 44 rõ rệt, số pic độ cao pic thấp chứng tỏ mức độ berberin kết tinh HPTR giảm, có nghĩa berberin tồn chủ yếu trạng thái vơ định hình Như vậy, giải thích chế làm tăng độ hòa tan HPTR giảm tỷ lệ berberin kết tinh, tăng tỷ lệ vơ định hình Kết luận: Dựa vào kết thu được, thấy HPTR bào chế giúp cải thiện tốt khả hịa tan berberin có biến đổi trạng thái thù hình tạo phức với chất mang Từ chúng tơi đưa cơng thức hệ phân tán rắn chứa berberin là: Thành phần Khối lƣợng (g) Berberin (g) 10 β-cyclodextrin (g) 10 Tween 80 (g) 0,5 Tà Ethanol (ml) 500 u iệ il U VN 45 CHƢƠNG BÀN LUẬN 4.1 Sử dụng hệ phân tán rắn để tăng độ hòa tan Cùng với phát triển công nghệ bào chế, việc cải thiện độ hịa tan cho dược chất tan vấn đề nghiên cứu rộng rãi Trong sử dụng HPTR để cải thiện độ tan tốc độ hòa tan biện pháp áp dụng từ lâu Từ nghiên cứu gần cho thấy, bào chế HPTR xu hướng bật nhằm mục đích cuối cải thiện SKD dược chất có vấn đề SKD dược chất thuộc nhóm III bảng hệ thống phân loại sinh dược học [21,35,44] Tà Trong số kỹ thuật cải thiện độ tan khác đòi hỏi phải có máy móc kỹ thuật cao áp dụng HPTR sử dụng kỹ thuật đơn giản phương pháp nghiền, phương pháp đun chảy… để chế tạo tiểu phân thu có kích thước nhỏ, tăng thấm ướt, tăng độ xốp hỗn hợp đặc biệt chuyển tinh thể hoạt chất từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình có độ tan lớn Tính đến thời điểm tại, HPTR có nhiều bước phát triển với nhiều phương pháp bào chế nhằm il nâng cao khả cải thiện độ tan độ hịa tan hợp chất khó tan u iệ tăng độ ổn định HPTR [44] U VN Trong nghiên cứu này, chất mang sử dụng để bào chế HPTR berberin gồm HPMC E6, HPMC K4M, HPMC, HPMC E15, lactose, PEG 3000, PEG 4000, βcyclodextrin, PVP K30 polyme thân nước có vai trò làm tăng độ tan tốc độ hòa tan cho berberin Qua khảo sát, berberin nguyên liệu tan 28% sau 60 phút thử độ hòa tan, cần thiết phải tăng độ tan berbein để tăng sinh khả dụng Với cơng thức HPTR, berberin cải thiện đáng kể độ tan độ hòa tan mức độ lẫn tốc độ 4.2 Lựa chọn phƣơng pháp dung môi để bào chế hệ phân tán rắn Một số phương pháp thường dùng để bào chế HPTR: phương pháp gia nhiệt đun chảy, đùn nóng chảy; phương pháp dung môi phun sấy, đông khô, cô quay…; phương pháp dùng chất lỏng siêu tới hạn; phương pháp nghiền; tạo phức… Mỗi phương pháp có ưu điểm nhược điểm riêng Vì vậy, tùy vào đặc tính hóa lý dược chất chất mang dạng bào chế ứng dụng dược chất mà lựa chọn phương pháp phù hợp 46 Tiến hành bào chế HPTR berberin phương pháp: phương pháp đun chảy, phương pháp dung môi phương pháp nghiền Sau đánh giá HPTR dựa hàm lượng berberin giải phóng, nhận thấy: HPTR có mức độ tốc độ giải phóng hoạt chất giảm dần theo thứ tự: phương pháp dung môi > phương pháp nghiền > phương pháp đun chảy Như vậy, HPTR bào chế phương pháp dung môi phun sấy cho kết tốt Do vậy, dung môi - phun sấy phương pháp lựa chọn để bào chế HPTR nghiên cứu đề tài Phương pháp dung môi - phun sấy áp dụng nghiên cứu ưu điểm mà phương pháp mang lại: giúp cải thiện độ hòa tan dược chất tốt nhất, Tà tránh biến tính dược chất chất mang phải tiếp xúc lâu với nhiệt độ cao phương pháp đun chảy Ngoài ra, bột phun sấy có kích thước tiểu phân bé, độ xốp cao yếu tố làm tăng độ hòa tan dược chất [37, 43] Tuy hiệu suất phương pháp dung môi - phun sấy thấp so với phương pháp dung môi khác, kỹ thuật phun sấy đánh giá cao dễ dàng điều chỉnh thông số để thu sản phẩm với đặc tính mong muốn mở rộng quy iệ il mô bào chế [17] u Về sử dụng chất mang phƣơng pháp dung môi Với phương pháp dung môi - phun sấy, qua khảo sát sơ nhận thấy phương pháp sử dụng β-CD làm chất mang, bào chế HPTR berberin có khả cải thiện độ hòa tan tốt so với chất mang khác Điều β-CD có hình dạng phân tử giống khối rỗng chóp cụt khoảng khơng gian hình chóp trung tâm thân dầu với mật độ điện tử cao, phần bên ngồi nhóm 4.3 U VN hydroxyl đơn vị đường cấu trúc bậc Phân tử cyclodextrin có phần bên ngồi thân nước, phần lõi thân dầu nên liên kết với hợp chất tan nước theo kiểu liên kết cộng hợp khơng đồng hóa trị để tạo dạng phức hợp dược chất cyclodextrin bền vững Phức hình thành có đặc tính thân nước cải thiện độ tan tốc độ hòa tan nhiều dược chất tan [30] Đặc trưng quan trọng β-CD có khả tạo thành phức chất lồng vào trạng thái dung dịch rắn (loại chủ thể - khách thể) với phạm vi rộng chất thân dầu dạng rắn, lỏng, khí tượng tạo phức phân tử, phức hình thành có phù hợp kích thước phân tử khách lỗ hổng vịng β-CD Khơng có liên kết cộng hóa trị hay liên kết hình thành trình tạo phức [30] Cho tới 47 có nhiều nghiên cứu sử dụng β-CD chất mang để bào chế HPTR cải thiện độ tan độ hòa tan số dược chất tan như: celecoxib [36], domperidon [39], indomethacin [6],… Bên cạnh đó, năm 2013 Ye Zhang cộng nghiên cứu tác dụng tăng cường β-cyclodextrin hấp thu ruột berberin hydrochlorid Kết 1,3-benzodioxole berberin hydrochlorid đưa vào khoang βCD để tạo thành phức hợp có tốc độ hịa tan cao berberin tự thử nghiệm in vitro Sự hấp thu ruột phức hợp chuột cao đáng kể so với thuốc tự do tác dụng tăng khả hòa tan tác động ức chế Pgp β-cyclodextrin Cơ chế ức chế β-CD Pgp chứng minh cách điều chỉnh hoạt động Pgp ATPase, mức mRNA Pgp biểu Pgp Điều gợi ý phức hợp β-cyclodextrin với berberin giúp tăng sinh khả dụng ruột thuốc [48] 4.4 Tà Về ảnh hƣởng chất diện hoạt hệ phân tán rắn Chất diện hoạt có vai trị làm tăng khả thấm ướt bề mặt tiểu phân, ngày xu hướng sử dụng CDH vào bào chế HPTR ngày tăng Ngồi ra, chất il u iệ diện hoạt cịn giúp HPTR ổn định hơn, tránh tái kết kinh dẫn tới giảm độ hòa tan [45] Tuy nhiên vai trò CDH khác có ảnh hưởng khác đến khả hịa tan hoạt chất tan VN U Trong nghiên cứu này, Tween 80 lựa chọn có độc tính thấp chất diện hoạt khác Ngoài ra, Tween 80 chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt nên không tác động nhiều đến mối liên kết phức hợp β-CD berberin nên khơng ảnh hưởng đến độ hịa tan HPTR Có thể thấy, CDH giúp cải thiện độ hịa tan HPTR theo chế chất mang chủ yếu vai trò tăng khả diện hoạt thông thường Với công thức HPTR đưa ra, độ hòa tan berberin cải thiện đáng kể Khi berbein nguyên liệu cho kết thử độ hòa tan sau đạt 28,11% lượng berberin hòa tan từ HPTR đạt 86,66% sau phút 93,95% sau giờ, tức tăng gấp lần so với berberin nguyên liệu 48 CHƢƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Qua trình thực nghiệm thu số kết sau: 1) Nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng chất mang tới độ hoà tan berberin hệ phân tán rắn, cụ thể là: Khi bào chế HPTR berberin phương pháp nghiền, tất mẫu HPTR với chất mang khác làm tăng độ hòa tan berberin gấp 1,8 - 2,6 lần so với berberin nguyên liệu HPTR với chất mang HPMC K4M cho kết độ hòa tan nhất, HPTR với chất mang β-cyclodextrin cho kết độ hòa tan tốt Trong tỷ lệ DC/ β-CD 1:1 cho độ hòa tan tốt il Tà Khi bào chế HPTR berberin phương pháp đun chảy, tất mẫu HPTR với chất mang khác làm tăng độ hòa tan berberin từ 2,1 - 2,4 lần sau 60 phút so với berberin nguyên liệu HPTR chứa chất mang PEG 4000 tan tốt chất mang PEG 3000 Tỷ lệ DC/PEG 4000 1:7 cho độ hòa tan tốt u iệ Khi bào chế HPTR berberin phương pháp dung môi, tất mẫu HPTR với chất mang khác làm tăng độ hòa tan berberin từ 2,4 - 3,1 lần sau 60 phút so với berberin nguyên liệu HPTR với chất mang PVP K30 cho kết độ hòa VN U tan nhất, HPTR với chất mang β-cyclodextrin cho kết độ hịa tan tốt Trong tỷ lệ DC/ β-CD 1:1 cho độ hòa tan tốt 2) Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế HPTR chứa berberin phương pháp dung môi với khả hòa tan dược chất tốt, độ tan sau phút đạt 86,66% sau 60 phút đạt 93,95%; gấp 3,3 lần berberin nguyên liệu Công thức bào chế HPTR chứa berberin là: Berberin 10 g β-cyclodextrin 10 g Tween 80 0,5 g Ethanol 500 ml 49 5.2 KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau: Tối ưu hóa cơng thức số thơng số kỹ thuật trình bào chế hệ phân tán rắn berberin phương pháp dung môi Đánh giá độ ổn định HPTR tối ưu bào chế Nghiên cứu ứng dụng vào dạng bào chế cụ thể viên nén, viên nang, u iệ il Tà U VN 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] TÀI LIỆU TIẾNG ANH [10] [11] [12] [13] [14] [15] U VN [9] u iệ il Tà Bộ Y Tế (2018), Dược điển Việt Nam V, Chuyên luận Berberin clorid, NXB Y học, tập Trần Trịnh Công (2015), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh dụng viên nang traconazol, Luận án tiến sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Đồng Quang Huy (2014), Nghiên cứu chiết xuất berberin từ vàng đắng dung dịch kiềm, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Đỗ Tất Lợi (1999), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, NXB Y học, pp 189 - 191 Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí dược học 6, pp 10-14 Vũ Thị Lưu Ly (2006), Nghiên cứu hệ phân tán rắn Indomethacin với βcyclodextrin,ứng dụng vào dạng thuốc nang cứng, Luận văn thạc sỹ dược học, Đại học Dược Hà Nội Phan Thị Phượng (2016), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn berberin để cải thiện độ hòa tan viên nén, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Kim Thanh (2008), Định lượng berberin nguyên liệu phương pháp tạo cặp ion chiết - đo quang, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thơi (2018), Nghiên cứu tạo vi nang alginat chứa berberin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Affuso Flora et al (2010), "Cardiovascular and metabolic effects of Berberine", World journal of cardiology (4), pp 71 Battu Sunil Kumar et al (2010), "Physicochemical characterization of berberine chloride: a perspective in the development of a solution dosage form for oral delivery", Aaps Pharmscitech 11 (3), pp 1466-1475 Bhatnagar Punit et al (2014), "Solid dispersion in pharmaceutical drug development: from basics to clinical applications", Current drug delivery 11 (2), pp 155-171 Birdsall Timothy C (1997), "Berberine: Therapeutic potential of alkaloid found in several medicinal plants", Altern Med Rev 2, pp 94-103 Chiou Win Loung et al (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60 (9), pp 1281-1302 Chun YT et al (1979), "A biochemical study on the hypotensive effect of berberine in rats", General Pharmacology: The Vascular System 10 (3), pp 177-182 [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] u iệ [23] il Tà Dhirendra K et al (2009), "Solid dispersions: a review", Pakistan journal of pharmaceutical sciences 22 (2) Frizon Fernando et al (2013), "Dissolution rate enhancement of loratadine in polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by solvent methods", Powder Technology 235, pp 532-539 Guo Shuang et al (2017), "Solid dispersion of berberine hydrochloride and Eudragit® S100: formulation, physicochemical characterization and cytotoxicity evaluation", Journal of Drug Delivery Science and Technology 40, pp 21-27 Hu Siwang et al (2019), "Preventive and therapeutic roles of berberine in gastrointestinal cancers", BioMed research international 2019 Kaur Jatinder et al (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", Int J Pharm Pharm Sci (2), pp 47-53 Kawabata Yohei et al (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International journal of pharmaceutics 420 (1), pp 110 Kong Weijia et al (2004), "Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins", Nature medicine 10 (12), pp 1344-1351 Kumar Shobhit et al (2013), "Pharmaceutical solid dispersion technology: a strategy to improve dissolution of poorly water-soluble drugs", Recent patents on drug delivery & formulation (2), pp 111-121 Kuo Chi-Li et al (2004), "The anti-inflammatory potential of berberine in vitro and in vivo", Cancer letters 203 (2), pp 127-137 Lee Yun S et al (2006), "Berberine, a natural plant product, activates AMPactivated protein kinase with beneficial metabolic effects in diabetic and insulinresistant states", Diabetes 55 (8), pp 2256-2264 Leuner Christian et al (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (1), pp 47-60 Li Jieping et al (2018), "Self-nanoemulsifying system improves oral absorption and enhances anti-acute myeloid leukemia activity of berberine", Journal of nanobiotechnology 16 (1), pp 1-13 Lin Yu-Hsin et al (2015), "Berberine-loaded targeted nanoparticles as specific Helicobacter pylori eradication therapy: in vitro and in vivo study", Nanomedicine 10 (1), pp 57-71 Liu Chang-Shun et al (2016), "Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability", Fitoterapia 109, pp 274-282 Loftsson Thorsteinn et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery (2), pp 335-351 [26] [27] [28] [29] [30] U [25] VN [24] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [39] [42] [43] [44] [45] [46] U [41] VN [40] u iệ il Tà [38] Ma Jing‐Yi et al (2013), "Excretion of berberine and its metabolites in oral administration in rats", Journal of pharmaceutical sciences 102 (11), pp 41814192 Mogal SA et al (2012), "Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs", Der Pharmacia Lettre (5), pp 1574-1586 Naveen CR et al (2016), "Berberine induces neuronal differentiation through inhibition of cancer stemness and epithelial-mesenchymal transition in neuroblastoma cells", Phytomedicine 23 (7), pp 736-744 Pan Guo‐yu et al (2002), "The involvement of P‐glycoprotein in berberine absorption", Pharmacology & toxicology 91 (4), pp 193-197 Pawar Anil (2012), "Novel techniques for solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of class II and IV drugs", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences (13), pp Rawat Swati et al (2004), "Solubility enhancement of celecoxib using βcyclodextrin inclusion complexes", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57 (2), pp 263-267 Sharma Anshu et al (2011), "Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug", International Journal of Drug Delivery (2), pp 149 Shinjyo Noriko et al (2020), "Berberine for prevention of dementia associated with diabetes and its comorbidities: A systematic review", Journal of integrative medicine 18 (2), pp 125-151 Swami Gaurav et al (2010), "Preparation and characterization of Domperidoneβ-cyclodextrin complexes prepared by kneading method", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences (1) Swarbrick, James, et al (2000), “Encyclopedia of Pharmaceutical Technologys Volume 20- Supplement 3”, CRC press Tsai Pi-Lo et al (2002), "Simultaneous determination of berberine in rat blood, liver and bile using microdialysis coupled to high-performance liquid chromatography", Journal of Chromatography A 961 (1), pp 125-130 V Diogo Catia et al (2011), "Berberine as a promising safe anti-cancer agent-is there a role for mitochondria?", Current drug targets 12 (6), pp 850-859 Vasconcelos Teofilo et al (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug discovery today 12 (23-24), pp 1068-1075 Verma Surender et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement", Int J Pharm Technol 3, pp 1062-1099 Vo Chau Le-Ngoc et al (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (3), pp 799-813 Wu Jui-Yu et al (2012), "Thermal analysis and dissolution characteristics of nifedipine solid dispersions", Journal of Food and Drug Analysis 20 (1) [47] [48] Ye Minzhong et al (2009), "Neuropharmacological and pharmacokinetic properties of berberine: a review of recent research", Journal of Pharmacy and Pharmacology 61 (7), pp 831-837 Zhang Ye et al (2013), "Effects of β-cyclodextrin on the intestinal absorption of berberine hydrochloride, a P-glycoprotein substrate", International Journal of Biological Macromolecules 59, pp 363-371 WEBSITE [49] Cục quản lý dược, Ngân hàng liệu ngành dược, http://drugbank.vn/, ngày truy cập 27/05/2021 u iệ il Tà U VN PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH HPTR BERBERIN PHUN SẤY u iệ il Tà U VN PHỤ LỤC 1: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS u iệ il Tà U VN Hình Dãy phổ hấp thụ quang dung dịch berberin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC Figure: Experiment:LinhYD Berberin Crucible:Al 30 µl Atmosphere:Air 26/05/2021 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 8.91 HeatFlow/mW Exo Peak :224.49 °C Onset Point :217.38 °C Enthalpy /J/g : -29.00 (Exothermic effect) 10 Peak :84.88 °C -5 Peak :196.74 °C Onset Point :180.16 °C Enthalpy /J/g : 147.62 (Endothermic effect) -10 Peak :130.08 °C Onset Point :96.64 °C Enthalpy /J/g : 213.83 (Endothermic effect) Tà -15 75 100 125 iệ il 50 150 175 200 225 250 Furnace temperature/°C u U VN Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai berberin nguyên liệu Figure: Experiment:LinhYD Beta-Cyclodextrin Crucible:Al 30 µl Atmosphere:Air 21/05/2021 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 22.1 HeatFlow/mW Exo -10 -20 -30 Peak :117.54 °C Onset Point :78.85 °C Enthalpy /J/g : 366.07 (Endothermic effect) -40 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Furnace temperature /°C Tà Figure: iệ il Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai β-CD Experiment:LinhYD HPTR Berberin Crucible:Al 30 µl Atmosphere:Air u 21/05/2021 Procedure: 30-300 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 9.33 VN HeatFlow/mW Exo 15 U Peak :227.24 °C Onset Point :215.11 °C Enthalpy /J/g : -75.29 (Exothermic effect) 10 -5 Peak :77.88 °C Onset Point :47.37 °C Enthalpy /J/g : 158.61 (Endothermic effect) -10 -15 50 75 100 125 150 175 200 225 250 Furnace temperature/°C Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai HPTR berberin PHỤ LỤC 3: HÌNH ẢNH HPTR BERBERIN PHUN SẤY il Tà u iệ Hình HPTR berberin phun sấy U VN