2475 nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn chứa celecoxib có độ hòa tan cao

B GIÁO D C VÀ ÀO T O TR NG B YT IH CYD C C N TH HU NH LÊ MINH TRANG NGHIÊN C U BÀO CH H PHÂN TÁN R N CH A CELECOXIB CĨ HỊA TAN CAO LU N V N T T NGHI P D n Th – 2014 CS IH C B GIÁO D C VÀ ÀO T O TR NG B YT IH CYD C C N TH HU NH LÊ MINH TRANG NGHIÊN C U BÀO CH H PHÂN TÁN R N CH A CELECOXIB CĨ HỊA TAN CAO LU N V N T T NGHI P D Ng CS ih IH C ng d n khoa h c: ThS HU NH TH M n Th – 2014 DUYÊN LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin gởi lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới Cô Ths Huỳnh Thị Mỹ Duyên Cơ Ths Lê Thị Minh Ngọc tận tình hướng dẫn, truyền đạt kiến thức nghiên cứu khoa học quý báu, đóng góp cho em nhận xét bổ ích, luân quan tâm giúp đỡ em thời gian thực luận văn Em chân thành cảm ơn Thầy Ths Lâm Thanh Hùng hỗ trợ em mặt chuyên môn Em xin gởi lời cảm ơn đến Thầy Ths Đỗ Châu Minh Vĩnh Thọ Thầy Cơ mơn Cơng Nghiệp Dược, LBM Hố Dược – Hoá Lý, LBM Dược Liệu – Thực Vật Dược – Dược Cổ Truyền LBM Hố Phân Tích – Kiểm Nghiệm – Độc Chất tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ em thời gian thực luận văn Em xin chân thành cảm ơn Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp Dược sĩ đại học niên khoá 2009 – 2014 dành thời gian xem xét, góp ý, phản biện sửa chữa sai sót giúp cho luận văn hồn chỉnh Con xin cảm ơn ba mẹ hết lòng lo lắng, tạo điều kiện tốt động viên suốt thời gian qua Cảm ơn bạn Trần Thanh Trúc, Thị Ngọc Mãi, Lê Thị Minh Nguyệt tập thể lớp Dược B K35 chia sẻ giúp đỡ thời gian Kính chúc Q Thầy, Cơ dồi sức khoẻ để tiếp tục nghiệp trồng người Chúc bạn lớp Dược B K35 có việc làm ổn định sau tốt nghiệp Một lần nữa, em chân thành cảm ơn sâu sắc tới tất giúp đỡ quý báu Cần Thơ, tháng 06/2014 Sv Huỳnh Lê Minh Trang LỜI CAM ĐOAN Em tên Huỳnh Lê Minh Trang, xin cam đoan số liệu luận văn trung thực cơng trình nghiên cứu khoa học riêng em Em xin hoàn toàn chịu trách nhiệm lời cam đoan Cần Thơ, tháng 06/2014 Sv Huỳnh Lê Minh Trang i MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN MỤC LỤC i DANH MỤC CÁC KÍ KIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT v DANH MỤC BẢNG vi DANH MỤC HÌNH viii ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chƣơng – TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 TỔNG QUAN VỀ CELECOXIB 1.1.1 Cấu trúc hóa học .3 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Cơ chế tác dụng 1.1.4 Dƣợc động học 1.1.5 Chỉ định .4 1.1.6 Chống định 1.1.7 Một số chế phẩm có thị trƣờng 1.2 TỔNG QUAN VỀ HỆ PHÂN TÁN RẮN (HPTR) 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Cấu trúc hóa lý HPTR 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan HPTR .5 1.2.4 Ƣu, nhƣợc điểm HPTR 1.2.5 Các phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.6 Chất mang dùng HPTR 1.3 MỘT SỐ CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÕA TAN CỦA CELECOXIB 11 1.4 MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG CELECOXIB 12 ii 1.5 TỔNG QUAN VỀ CÁC PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH CƠ CHẾ LÀM TĂNG ĐỘ HÕA TAN CỦA HPTR .13 1.5.1 Phƣơng pháp phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FT – IR) 13 1.5.2 Quét nhiệt vi sai (DSC) 13 1.6 TỔNG QUAN UV – VIS 14 1.7 TỔNG QUAN VỀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG 14 1.7.1 Tính đặc hiệu 14 1.7.2 Tính tuyến tính 15 1.7.3 Độ 15 1.7.4 Độ xác 15 1.8 TỔNG QUAN ĐỘ HÕA TAN 15 1.8.1 Các yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan 15 1.8.2 Các thiết bị thử độ hòa tan 16 1.8.3 So sánh độ hòa tan hai chất 16 Chƣơng – ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT, THIẾT BỊ .17 2.1.1 Nguyên liệu, hóa chất 17 2.1.2 Thiết bị .18 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.2.1 Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng celecoxib HPTR mơi trƣờng thử độ hịa tan phƣơng pháp UV – Vis 18 2.2.2 Phƣơng pháp bào chế HPTR 21 2.2.3 Phƣơng pháp đo độ hòa tan HPTR 23 2.2.4 Phân tích chế làm tăng độ hòa tan HPTR 25 Chƣơng – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG CELECOXIB TRONG BỘT HỆ PHÂN TÁN RẮN BẰNG PHƢƠNG PHÁP UV – VIS 26 3.1.1 Xây dựng quy trình định lƣợng celecoxib bột hệ phân tán rắn phƣơng pháp UV – Vis 26 iii 3.1.2 Thẩm định quy trình định lƣợng celecoxib bột hệ phân tán rắn phƣơng pháp UV – Vis 27 3.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA CELECOXIB VỚI CÁC CHẤT MANG BẰNG HAI PHƢƠNG PHÁP VÀ SO SÁNH ĐỘ HÕA TAN CỦA CÁC HỆ PHÂN TÁN RẮN 34 3.2.1 Khảo sát độ hòa tan celecoxib nguyên liệu .34 3.2.2 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn celecoxib với β – cyclodextrin .35 3.2.3 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 36 3.2.4 So sánh độ hòa tan hệ phân tán rắn với chất mang khác 39 3.2.5 Khảo sát độ hịa tan hệ phân tán rắn có thêm chất diện hoạt SLS bào chế phƣơng pháp bay dung môi 40 3.3 PHÂN TÍCH CƠ CHẾ LÀM TĂNG ĐỘ HÕA TAN CỦA HỆ PHÂN TÁN RẮN 42 3.3.1 Quang phổ hồng ngoại FTIR 42 3.3.2 Quét nhiệt vi sai DSC 44 Chƣơng – BÀN LUẬN 46 4.1 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG CELECOXIB TRONG HỆ PHÂN TÁN RẮN BẰNG PHƢƠNG PHÁP UV – VIS 46 4.2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CHỨA CELECOXIB VỚI CÁC CHẤT MANG KHÁC NHAU BẰNG PHƢƠNG PHÁP NGHIỀN ƢỚT VÀ BAY HƠI DUNG MÔI 47 4.2.1 Khảo sát độ hòa tan celecoxib nguyên liệu .47 4.2.2 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn celecoxib với β – cyclodextrin 48 4.2.3 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 49 4.2.4 So sánh độ hòa tan hệ phân tán rắn với chất mang khác 50 4.2.5 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn có thêm chất diện hoạt SLS bào chế phƣơng pháp bay dung môi 51 4.3 PHÂN TÍCH CƠ CHẾ LÀM TĂNG ĐỘ HÕA TAN CỦA HỆ PHÂN TÁN RẮN 53 iv 4.3.1 Quang phổ hồng ngoại FT – IR .53 4.3.2 Quét nhiệt vi sai DSC 54 Chƣơng – KẾT LUẬN 56 Chƣơng – KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC v DANH MỤC CÁC KÍ KIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chữ nguyên mẫu CLX celecoxib Nghĩa Nghĩa tiếngtiếng ViệtViệt dung dịch dd DSC Differential Scanning Caloimetry FTIR Fourrier Transformation InfraRed Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier HPMC Hydroxy Propyl Methyl Cellulose Hệ phân tán rắn HPTR NSAID Non Steroidal Anti Inflammatory Drug Thuốc kháng viêm không steroid PVP Polyvinyl pyrrolidone Polyvinyl pyrrolidon SLS Sodium Lauryl Sulfate Natri laurylsulphat TBA Tert butyl alcohol UV – Vis Ultraviolet Visible w/w Quang phổ tử ngoại khả kiến Khối lƣợng/Khối lƣợng vi DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm có thị trƣờng Bảng 1.2 Các chất mang thƣờng dùng HPTR Bảng 2.1 Danh sách nguyên liệu, hoá chất 17 Bảng 2.2 Danh sách thiết bị 18 Bảng 2.3 Các dung dịch cần quét phổ thẩm định tính đặc hiệu 20 Bảng 2.4 Các công thức bào chế HPTR phƣơng pháp nghiền ƣớt 21 Bảng 2.5 Các công thức bào chế HPTR phƣơng pháp bay dung môi 22 Bảng 2.6 Các công thức bào chế HPTR có thêm SLS 23 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tuyến tính celecoxib chuẩn đối chiếu mơi trƣờng đệm pH 1,2 30 Bảng 3.2 Kết khảo sát độ celecoxib β – cyclodextrin có SLS 31 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ celecoxib PVP K30 có SLS 32 Bảng 3.4 Kết khảo sát độ xác celecoxib β – cyclodextrin có SLS 33 Bảng 3.5 Kết khảo sát độ xác celecoxib PVP K30 có SLS 33 Bảng 3.6 Kết thử độ hòa tan celecoxib môi trƣờng đệm pH 1,2 34 Bảng 3.7 Kết thử độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với β – cyclodextrin 35 Bảng 3.8 Kết thử độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với PVP K30 bào chế phƣơng pháp nghiền ƣớt 36 Bảng 3.9 Kết thử độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với PVP K30 bào chế phƣơng pháp bay dung môi 37 Bảng 3.10 Kết thử độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với PVP K30 tỷ lệ 1:5 bào chế hai phƣơng pháp khác 38 Bảng 3.11 Kết thử độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn có độ hịa tan cao 39 51 hợp chƣa tốt Còn hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30, celecoxib PVP K30 đồng tan dung môi tạo thành dung dịch, dẫn đến tƣơng tác tốt celecoxib PVP K30, ức chế hình thành lớn lên mầm tinh thể, chuyển celecoxib từ dạng kết tinh sang trạng thái vơ định hình cải thiện đáng kể độ hịa tan hoạt chất 4.2.5 Khảo sát độ hòa tan hệ phân tán rắn có thêm chất diện hoạt SLS bào chế phƣơng pháp bay dung môi Tiến hành phối hợp thêm natri laurylsulphat tỷ lệ % % (w/w) vào hệ phân tán rắn đƣợc bào chế phƣơng pháp bay dung mơi Tỷ lệ hịa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với PVP K30 tỷ lệ 1:3 sau 60 phút 11,29 %, sau thêm chất diện hoạt vào hệ phân tán rắn tỷ lệ celecoxib hòa tan tăng lên 17,74 %, tăng 6,6 lần so với nguyên liệu ban đầu Tỷ lệ celecoxib hòa tan từ hệ phân tán rắn với PVP K30 (1:5) thêm chất diện hoạt với mức nồng độ % % lần lƣợt 23,17 % 24,65 %, tăng 8,6 9,1 lần so với nguyên liệu ban đầu Kết cho thấy diện chất diện hoạt làm tăng thêm độ hòa tan celecoxib, đồng thời khơng có khác biệt đáng kể hai mức nồng độ Natri laurylsulphat làm giảm sức căng bề mặt hệ, làm tăng khă tiếp xúc với mơi trƣờng hịa tan, làm tăng tốc độ mức độ hòa tan celecoxib Tuy nhiên việc thêm chất diện hoạt vào công thức có giới hạn nên thƣờng khơng sử dụng để làm chất mang, mà dùng để trợ tan Kết nghiên cứu S Muralidhar cộng hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 cho thấy độ hịa tan mơi trƣờng nƣớc chứa 2% SLS gần nhƣ 100 % sau 40 phút [33] Theo nghiên cứu Vũ Xuân Huynh hệ phân tán rắn celecoxib với β – cyclodextrin tỷ lệ 1:6 môi trƣờng nƣớc chứa natri laurylsulphat 0,2 % tỷ lệ celecoxib hịa tan đạt 64,90 % sau 45 phút tăng so với nguyên liệu 48,11 % [4] Với nghiên cứu tác giả sử dụng lƣợng lớn chất mang hịa tan mơi trƣờng có chất diện hoạt mà tỷ lệ celecoxib hịa tan từ hệ phân tán rắn tăng gấp 1,3 lần so với nguyên liệu Nhƣ vậy, hai nghiên cứu thử độ hịa tan mơi trƣờng có chứa natri laurylsulphat, 52 khơng phản ánh đƣợc ý nghĩa việc thử độ hòa tan mơi trƣờng gần giống dịch tiêu hố thể ngƣời Nghiên cứu Dixit Mudit cộng việc bào chế tinh thể celecoxib phƣơng pháp sấy phun với pluronic F127 hỗn hợp TBA/nƣớc (50:50) Kết tinh thể sấy phun celecoxib có độ tan 40,82 µg/ml tăng cao so với celecoxib nguyên liệu 13,35 µg/ml mơi trƣờng pH 7,4 Độ hịa tan sau 60 phút tinh thể sấy phun celecoxib đạt gần 100 % [27] Với nghiên cứu Jung Hwan Lee cộng hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 bào chế phƣơng pháp sấy phun, độ hịa tan celecoxib mơi trƣờng đệm pH 1,2 chứa 0,5 % SLS khoảng 70 % sau 60 phút [24] Tuy nhiên hai nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp đòi hỏi trang thiết bị đại, đắt tiền quy trình phức tạp Do đề tài có nhiều ƣu điểm sử dụng PVP K30 chất mang phổ biến, rẻ tiền, dễ kiếm quy trình đơn giản nên có lợi mặt kinh tế Đồng thời kết hợp thêm natri laurylsulphat lại có tác dụng ổn định hệ phân tán rắn, giảm kết tinh trở lại hoạt chất trình bảo quản sử dụng Nhƣ diện natri laurylsulphat hệ phân tán rắn làm tăng độ hòa tan celecoxib Bên cạnh đó, có mặt natri laurylsulphat có tác dụng làm tăng thêm độ ổn định cho hệ phân tán rắn Hoạt chất hệ phân tán rắn đƣợc phân tán chất mang, theo thời gian có xu hƣớng kết tinh trở lại, làm giảm tác dụng cải thiện độ hòa tan hệ phân tán rắn so với nguyên liệu ban đầu Dù có nhiều cơng trình nghiên cứu hệ phân tán rắn celecoxib nhƣng có nghiên cứu vai trò chất diện hoạt hệ phân tán rắn bƣớc tiến so với cơng trình nghiên cứu trƣớc Hơn nữa, hệ phân tán rắn đƣợc thử môi trƣờng đệm pH 1,2 khơng có chứa natri laurylsulphat môi trƣờng nhƣ nghiên cứu trƣớc, nhƣ tƣơng đƣơng dịch dày Tốc độ mức độ hòa tan celecoxib đƣợc cải thiện nhƣng chƣa nhiều Điều giải thích bào chế hệ phân tán rắn celecoxib với β – 53 cyclodextrin, celecoxib đƣợc chứa khoang cyclodextrin, tính chất thân nƣớc nên phức mang celecoxib vào lịng mơi trƣờng hịa tan, làm tăng diện tích tiếp xúc celecoxib với mơi trƣờng, nhiên β – cyclodextrin 37 oC tan chậm mơi trƣờng, đồng thời khoang chứa cấu trúc không gian làm cho celecoxib gắn chặt khoang dẫn đến che giấu hoạt chất làm cho việc giải phóng celecoxib khó hơn, kết tỷ lệ celecoxib hịa tan khơng cao Cịn với hệ phân tán rắn celecoxib PVP K30 hình thành kiên kết hydro celecoxib với PVP K30 kéo celecoxib vào lịng mơi trƣờng hịa tan, đồng thời có chuyển dạng tinh thể sang vơ định hình celecoxib nên tỷ lệ hịa tan celecoxib tăng nhiều β – cyclodextrin Tuy nhiên hịa tan mơi trƣờng, PVP K30 bao phủ lấy celecoxib liên kết hydro đƣợc hình thành nên che giấu phần celecoxib dẫn đến khả hịa tan celecoxib khơng cao Do cần tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn celecoxib với chất mang phƣơng pháp khác để tăng tỷ lệ hòa tan celecoxib 4.3 PHÂN TÍCH CƠ CHẾ LÀM TĂNG ĐỘ HỊA TAN CỦA HỆ PHÂN TÁN RẮN Cơ chế làm tăng độ hòa tan celecoxib đƣợc giải thích quang phổ hồng ngoại quét nhiệt vi sai Khi hệ phân tán rắn hình thành, celecoxib đƣợc bao phủ chất mang, làm cho nhóm chức đặc trƣng celecoxib bị che lấp, nên đề tài sử dụng quang phổ hồng ngoại để chứng minh có biến giảm cƣờng độ nhóm chức đặc trƣng celecoxib phổ đồ IR Đồng thời sử dụng phƣơng pháp quét nhiệt vi sai nhằm xác định trạng thái vơ định hình celecoxib, q trình tạo phức celecoxib tạo liên kết hydro với PVP K30, nguyên nhân làm cho celecoxib tồn dạng vơ định hình 4.3.1 Quang phổ hồng ngoại FT – IR Phổ hồng ngoại celecoxib nguyên liệu có hai đỉnh đặc trƣng nhóm chức – NH2 3338,97 3234,12 cm-1 Đỉnh đặc trƣng nhóm – S=O 54 1347,74 1164,53 cm-1 với cƣờng độ mạnh Nhóm chức – CF3 có hai đỉnh đặc trƣng 1274,68 1229,36 cm-1 (hình 3.14) Phổ hồng ngoại PVP K30 có đỉnh đặc trƣng 1668,84 cm-1 nhóm – C=O với cƣờng độ trung bình 2954,9 cm-1 dải – CH (hình 3.15) Phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 (hình 3.16) cho thấy đỉnh đặc trƣng nhóm – NH2 cấu trúc celecoxib bị biến mất, cịn đỉnh nhóm – S=O – CF3 bị giảm cƣờng độ bị che lấp Đồng thời đỉnh hấp thu vùng dấu vân tay 1400 – 500 cm-1 hầu hết bị biến đổi số sóng cƣờng độ so với phổ celecoxib ngun liệu Kết đƣợc giải thích có tƣơng tác tạo liên kết hydro nhóm – C=O PVP K30 nhóm – NH2 celecoxib, tƣơng tác dẫn đến pic – NH2 celecoxib biến phổ hệ phân tán rắn Bên cạnh đó, giảm cƣờng độ đỉnh nhóm – S=O, – CF3 biến đổi vùng dấu vân tay hình thành tƣơng tác hydro gây số thay đổi trạng thái cấu trúc celecoxib làm cho nhóm chức bị che lấp, đƣợc bao phủ PVP K30 bên Kết chứng tỏ có tƣơng tác celecoxib PVP K30 hình thành nên phức hợp celecoxib – PVP K30 4.3.2 Quét nhiệt vi sai DSC Giản đồ nhiệt vi sai celecoxib có đỉnh thu nhiệt 164,2 oC tƣơng ứng với nhiệt độ nóng chảy celecoxib (hình 3.17) Giản đồ nhiệt vi sai PVP K30 có vùng thu nhiệt khoảng 80 – 120 oC, điều diện nƣớc (hình 3.18) Giản đồ nhiệt vi sai hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 bào chế phƣơng pháp dung mơi (hình 3.19) cho thấy có dạng tƣơng tự so với giản đồ nhiệt PVP K30, đồng thời có biến đỉnh thu nhiệt celecoxib Kết chứng tỏ có tƣơng tác celecoxib PVP K30 đồng thời celecoxib từ trạng thái kết tinh chuyển sang vơ định hình Kết qt nhiệt vi sai góp phần khẳng định kết phân tích phổ hồng ngoại: có hình thành phức hợp celecoxib – PVP K30 55 kết phù hợp với nhiều nghiên cứu hệ phân tán rắn với chất mang PVP K30 qua phân tích DSC [25], [33] 56 Chƣơng – KẾT LUẬN Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng celecoxib hệ phân tán rắn phƣơng pháp UV – Vis Đã xây dựng thẩm định đƣợc quy trình định lƣợng celecoxib hệ phân tán rắn phƣơng pháp UV – Vis Quy trình đạt yêu cầu tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính quy trình định lƣợng Có thể áp dụng phƣơng pháp UV – Vis để định lƣợng celecoxib dịch thử độ hòa tan Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn celecoxib với chất mang β – cyclodextrin PVP K30 có chất trợ tan Đã bào chế đƣợc hệ phân tán rắn celecoxib với β – cyclodextrin PVP K30 có tốc độ mức độ hòa tan celecoxib đƣợc cải thiện so với nguyên liệu ban đầu môi trƣờng đệm pH 1,2 Hệ phân tán rắn celecoxib với PVP K30 (1:5) có thêm % natri laurylsulphat, bào chế phƣơng pháp bay dung mơi có tỷ lệ celecoxib hịa tan cao (24,65 % sau 60 phút) Hệ phân tán rắn bào chế phƣơng pháp bay dung mơi cải thiện độ hịa tan cao nghiền ƣớt Đồng thời, độ hòa tan celecoxib tăng tăng tỷ lệ chất mang hệ phân tán rắn Chất diện hoạt làm tăng thêm độ hòa tan celecoxib Tuy nhiên cải thiện độ hòa tan không đáng kể mức nồng độ chất diện hoạt (1 % %) Phân tích chế làm tăng độ hòa tan hệ phân tán rắn Đã chứng minh đƣợc chế làm tăng độ hòa tan celecoxib từ hệ phân tán rắn với PVP K30: tạo thành phức hợp celecoxib – PVP K30 đồng thời celecoxib chuyển từ dạng tinh thể sang vơ định hình, qua phân tích phổ hồng ngoại quét nhiệt vi sai Và áp dụng hai phƣơng pháp để chứng minh chế làm tăng độ hòa tan hoạt chất khác tạo hệ phân tán rắn 57 Chƣơng – KIẾN NGHỊ Nghiên cứu độ ổn định hệ phân tán rắn bào chế với có mặt chất diện hoạt Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn celecoxib với chất mang khác phƣơng pháp khác Thử độ hòa tan hệ phân tán rắn môi trƣờng khác Nghiên cứu công thức viên nang chứa celecoxib 100 mg dạng HPTR có độ hịa tan cao TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia, Nhà xuất Y học, tr 311 Huỳnh Thị Mỹ Duyên (2010), Nghiên cứu bào chế viên nang Loperamid HCl 2mg có độ hòa tan cao, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Ts Hoàng Ngọc Hùng – Ds Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, Nhà xuất Y học, Hà nội, tr 203 – 205, tr 461 – 464, tr 550 – 552 Vũ Xuân Huynh (2009), Nghiên cứu hệ phân tán rắn celecoxib, Luận văn dược sĩ đại học, Trường Đại Học Dược Hà Nội Chế Quang Minh (2013), Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn celecoxib, ứng dụng bào chế thuốc viên nang, Trường Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Trần Trương Đình Thảo, Trần Hà Liên Phương Võ Văn Tới (2012), ”Tăng sinh khả dụng thuốc khó tan hệ phân tán rắn”, Tạp chí Y Dược học, Trường Đại học Y Dược Huế, số 10/2012, tr – 10 Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ, Bộ mơn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất (2011), Giáo trình lý thuyết Hóa phân tích 2, tr 41, tr 45, tr 64 Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ, Bộ mơn Hóa phân tích – Kiểm nghiệm – Độc chất (2013), Giáo trình lý thuyết Kiểm nghiệm dược phẩm phần 1, tr 89 – 106 Trường Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh, Bộ mơn Bào chế (2007), Bào chế sinh dược học, Nhà xuất Y học, tập 1, tr 31, tr 42 Tài liệu tiếng Anh 10 A Caroline and C Aileen (2009), “The Renal Drug Handbook”, UK Renal Pharmacy Group, Third Edition, p 135 11 A.S Saraf, K.G Tripathi, M Pandey, P Yadav and K.S Saraf (2011), “Development of meloxicam formulations utilizing ternary complexation for solubility enhancement”, Pak J Pharm Sci., 24(4), p 533 – 538 12 A Sharma, C.P Jain (2010), “Preparation and characterization of solid dispersions of carvedilol with PVP K30”, Research in Pharmaceutical Sciences, 5(1), p 49 – 56 13 B Gehan, M Mahmoud, A.B Rania (2010), “Improvement of solubility and dissolution properties of ketoconazole by solid dispersions and inclusion complexes”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, (1),p – 12 14 B.R Ahire, B.R Rane., S.R Bakliwal., S.P Pawar (2010), “Solubility Enhancement of Poorly Water Soluble Drug by Solid Dispersion Techniques”, International Journal of PharmTech Research, 2(3), p 2007 – 2015 15 C Garima, G Piyush, R Thilagavathi, A.K Chakraborti, B.K Arvind (2003), “Characterization of solid-state forms of celecoxib”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 20 p 305 – 317 16 D.K Praveen, V Arora (2012), ”Solid Dispersion: a review”, Journal of Pharmaceutical and Sciences Innovation, 1(3), p 27 – 34 17 D Mudit, K.G Ashwini and K.K Parthasarthi (2011), “Enhancing Solubility and Dissolution of Celecoxib by Spray Drying using Pluronic F 127”, Indian Journal of Pharmaceutical Education and Research, 45(4), p 346 – 352 18 F Hubertus, Q Anisul, MBA (2008), “Polyvinylpyrrolidone (PVP) – One of the Most Widely UsedExcipients in Pharmaceuticals: An Overview”, Drug Delivery Technology, 8(6), p 22 – 27 19 ICH (2005), Q2 (R1) Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology 20 K Anjali (2011), “ Solid dispersion – a promising novel approach for improving the solubility of poorly soluble drugs”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(8), p 2021 – 2030 21 K.A Dixit, R.P Singh and S Singh (2012), “Solid Dispersion – A Strategy for Improving the Solubility of Poorly Soluble Drugs”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 3(2), p 960 – 966 22 K.A.S Muhammad (2010), “Solid dispersions: Formulation, characterisation, permeability and genomic evaluation”, Aston University, p 44 – 45,p 66 23 K Dhirendra, S Lewis, N Udupa and K Atin (2009), “Solid Dispersion: a review”, Pak.J.Pharm.Sci., 22(2), p 234 – 246 24 Lee Hwan Jung, Kim Jeong Min, Yoon Hyeon, Shim Rok Cho, Ko Ah Hyun, Cho Ah Sun, Lee Dongwon, Khang Gilson (2013), “Enhanced dissolution rate of celecoxib using PVP and/or HPMC based solid dispersions prepared by spray drying method”, Journal of Pharmaceutical Investigation, 43, p 205 – 213 25 Lingam Meka, Venkateswarlu Vobalaboina (2009), “Enhancement of solubility and dissolution rate of poorly water soluble drug using cosolvency anh solid dispersion techniques”, International Journal of Pharmaceutical Sciencesand Nanotechnology, (4), p 349 – 356 26 M.C.Anthony , M.D Osselton , W Brian (2005), “Clarkes- analysis of drugs and poisons 3rd”, Pharmaceutical Press 27 M Dixit, K.P Kulkarni, S Panner and A Jain (2012), “Enhancing sulubility and dissolution or Celecoxib by spray drying technique”, International Research Journal of Pharmacy, 3(2), p 206 – 210 28 R.C Raymond, S.J Paul and Q.E Marian (2009), “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, Sixth Edition, p 517 – 519, p 210 – 212, p 581, p 583 29 R Kumari, P Chandel, A Kapoor (2013), “Paramount Role of Solid Dispersion in Enhancement of Solubility”, Indo Global Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(1), p 78 – 89 30 R.N Saha, C Sajeev, P.R Jadhav., S.P Patil., N Srinivasan (2002), “Determination of celecoxib in pharmaceutical formulations using UV spectrophotometry and liquid chromatography”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 28, p 741 – 751 31 S.M Ahmed., G.M Mamdouh, S.G Shadeed and M.I Yasmin (2013), “Effect of different additives on celecoxib release”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 5(2), p 667 – 671 32 S Muralidhar, G.R Devala, B.R Manohar, V.T Narayana, R Ramesh (2011), “Enhancement of dissolution rate of Celecoxib through solid dispersion technique”, IJPI’s Journal of Pharmaceutics and Cosmetology, 1(2), p 114 – 119 33 S Muralidhar, G.R Devala, B.R Manohar, V.T Narayana and R Ramesh (2011), “Studies to enhance dissolution properties of celecoxib”, Pharmacie Globale International Journal of Comprehensive Pharmacy, 2(1), p – 34 S Punitha, B.N.H Vedha, D Karthikeyan (2010), ”Enhancement of celecoxib solubility by solid disperson using mannitol”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(4), p 109 – 111 35 S Punitha, D Karthikeyan, P Devi and B.N.H Vedha (2009)¸”Enhancement of Solubility and Dissolution of Celecoxib by Solid Dispersion Technique”, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 1(2), p 63 – 68 36 S Shreya, J Sachi, S Lin, P.L Madan (2012), “Preparation and characterization of spironolactone solid dispersions using hydrophilic carriers”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 7(1), p 40 – 49 37 United States Pharmacopeia 34 – National Formulary 29 38 U.S Ingle, P.D Gaikwad., V.H Bankar, S.P Pawar (2011), “A review on Solid Dispersion: Dissolution Enhancement technique”, International Journal of Research in Ayurveda & Pharmacy, 2(3), p 751 – 757 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm celecoxib nguyên liệu Phụ lục So sánh phổ hồng ngoại PVP K30 HPTR celecoxib với PVP K30 Phụ lục So sánh phổ hồng ngoại celecoxib HPTR celecoxib với PVP K30 Phụ lục Hình ảnh thử độ hồ tan celecoxib ngun liệu Phụ lục Kết xử lý thống kê phương trình hồi quy Phụ lục Phiếu kiểm nghiệm celecoxib nguyên liệu Phụ lục So sánh phổ hồng ngoại PVP K30 HPTR celecoxib với PVP K30 PVP K30 HPTR Hình PL So sánh phổ hồng ngoại PVP K30 HPTR celecoxib với PVP K30 Phụ lục So sánh phổ hồng ngoại celecoxib HPTR celecoxib với PVP K30 HPTR celecoxib Hình PL So sánh phổ hồng ngoại celecoxib HPTR celecoxib với PVP K30 Phụ lục Hình ảnh thử độ hồ tan celecoxib ngun liệu Hình PL Hình ảnh thử độ hồ tan celecoxib ngun liệu Phụ lục Kết xử lý thống kê phương trình hồi quy Hình PL Kết xử lý thống kê phương trình hồi quy