Khóa luận nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH2013.Y NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2018 VN U LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: suốt trình thực hiện, giúp tơi hồn thiện khóa luận cy , ThS Nguyễn Văn Khanh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Đồng thời thầy ln động viên để tơi vượt qua khó khăn Ph ar ma Tơi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cô môn Bào chế Công nghê dược phẩm thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền, Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện q trình làm khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô ban giám hiệu, phòng ed ici ne an d ban cán nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, người dạy bảo suốt năm học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động Sinh viên TẠ THỊ THU Co py rig ht @ Sc ho ol of M viên, giúp đỡ, động viên tơi q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2018 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Ký hiệu Nội dung Beta cyclodextrin CDH Chất diện hoạt cs Cộng DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua XRD Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction) Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d Ph ar ma cy , β-CD VN U DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma STT VN U DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Tên bảng Trang 18 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 25 Bảng 3.2 Mức độ tốc độ hòa tan bột rutin nguyên liệu 26 Mức độ tốc độ hòa tan HPTR rutin bào chế theo Bảng 3.4 ed ici ne an d phương pháp khác Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác Bảng 3.5 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Bảng 3.6 chất mang PVP K30 khác Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang β-CD Bảng 3.7 khác of M Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Bảng 3.8 chất mang β-CD khác Sc ho ol Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC Bảng 3.10 @ Bảng 3.11 Bảng 3.12 E6 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác rig ht Ph ar ma Công thức HPTR rutin bào chế theo phương pháp khác Bảng 3.3 Bảng 3.9 cy , Bảng 2.1 py Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng CDH khác 28 30 30 31 31 32 32 33 33 35 35 Co Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH 27 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ cy , Bảng 3.16 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác Tween 80 khác Bảng 3.17 Kí hiệu mức biến độc lập Bảng 3.18 Kí hiệu mức biến phụ thuộc Ph ar ma Bảng 3.15 VN U khác Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin Kết đánh giá độ hòa tan hiệu suất HPTR rutin ed ici ne an d Bảng 3.20 sau 15 phút thử nghiệm 36 36 38 38 39 40 Bảng 3.21 Giá trị Radj2 biến đầu 41 Bảng 3.22 Ảnh hưởng biến độc lập biến phụ thuộc 41 Độ hòa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) 47 Co py rig ht @ Sc ho ol of M Bảng 3.23 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Tên hình vẽ, đồ thị STT Hình 1.1 cy , Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm 24 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 25 Hình 3.3 Đồ thị hịa tan rutin ngun liệu 26 Hình 3.4 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR bào chế theo phương pháp khác so sánh với rutin nguyên liệu Ph ar ma Hình 3.2 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất Hình 3.5 ed ici ne an d mang PVP K30 khác Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất Hình 3.6 mang PVP β-CD khác 28 30 31 Hình 3.7 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP HPMC E6 khác 32 Hình 3.8 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác Hình 3.12 @ Hình 3.13 ht Hình 3.14 rig Hình 3.15 py Hình 3.16 Hình 3.17 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Sc ho ol Hình 3.10 Hình 3.11 of M Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH khác Hình 3.9 Co Trang Cơng thức cấu tạo rutin Hình 3.1 VN U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau phút Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin Phân tích nhiệt quét vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn 35 37 42 42 43 44 45 46 46 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U rutin Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên Hình 3.18 47 Co py rig ht @ Sc ho ol of M ed ici ne an d Ph ar ma cy , liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU cy , DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ Ph ar ma CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin .2 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Phương pháp chiết suất ed ici ne an d 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử 1.1.4 Tính chất hóa lý 1.1.5 Định tính rutin 1.1.6 Định lượng rutin 1.1.7 Dược động học rutin of M 1.1.8 Tác dụng dược lý rutin 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin 1.2 Tổng quan HPTR Sc ho ol 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn @ 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn ht 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 rig 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 11 1.3 Phun sấy 14 Co py 1.2.7 Phương pháp đánh giá 13 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U 1.3.1 Ưu nhược điểm trình phun sấy 14 1.3.2 Quá trình phun sấy 14 cy , 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 14 1.3.4 Ứng dụng phun sấy 16 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 17 Ph ar ma 1.4 1.4.1 Nghiên cứu nước .17 1.4.2 Nghiên cứu nước 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 ed ici ne an d Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 18 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu .19 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 of M 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 19 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 20 Sc ho ol 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 21 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức .23 CHƢƠNG : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin 24 @ 3.1.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 24 ht 3.1.2 Khả hòa tan rutin nguyên liệu 25 rig 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế đến số đặc tính 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 29 Co py hệ phân tán rắn .27 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U cy , Ph ar ma ed ici ne an d Hình 3.11: Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin @ Sc ho ol of M đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc độ phun dịch tâm 110oC 1000 ml/giờ) ht Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu rig vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Tỷ lệ Tween/Rutin tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Co py Nhận xét: Hình 3.11 3.12 cho thấy: 42 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Khi tăng nhiệt độ đầu vào phần trăm rutin giải phóng sau phút giảm, - nhiên giảm không nhiều Khi tỷ lệ PVP/Rutin từ 3-5 phần trăm rutin hòa tan sau phút tỷ lệ thuận với VN U - cy , tỷ lệ PVP/Rutin; Ngược lại tỷ lệ PVP/Rutin từ - phần trăm rutin hòa tan sau phút tỷ lệ nghịch với tỷ lệ PVP/rutin; Điều rutin hòa tan tốt tỷ lệ PVP/Rutin 5, tăng tỷ lệ PVP/Rutin PVP Ph ar ma cạnh tranh dung mơi hịa tan với Rutin làm giảm khả hòa tan rutin nước Phần trăm hòa tan rutin sau phút tăng tỷ lệ Tween/Rutin tăng, nhiên tăng tỷ lệ lớn Tween/Rutin 0,1thì khả hịa tan rutin lại giảm - Nguyên nhân có mặt chất diện hoạt ion hóa Tween 80 dung ed ici ne an d dịch nồng độ nồng độ micelle tới hạn làm tăng độ tan rutin Tuy nhiên nồng độ chất diện hoạt cao q làm thay đổi hình dạng cấu trúc micell làm giảm độ hòa tan rutin  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, tỉ lệ Tween/Rutin tới phần trăm rutin hòa tan ht @ Sc ho ol of M sau 15 phút tâm 110oC 1000 ml/giờ) Co py rig Hình 3.13 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc độ phun dịch 43 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U Nhận xét: Sự ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút tương tự thời điểm phút Tuy nhiên phần trăm rutin hịa tan 15 phút khơng bị ảnh hưởng nhiệt độ đầu vào ed ici ne an d Ph ar ma cy ,  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, nhiệt độ đầu vào tới hiệu suất phun sấy of M Hình 3.14 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy ( Tỷ lệ Tween/PVP tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Sc ho ol Nhận xét: Hình 3.14 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng của: - Nhiệt độ đầu vào: theo tỷ lệ nghịch Nguyên nhân nhiệt độ đầu vào thấp bay dung mơi chậm làm tăng kích thước tiểu phân hệ phân tán rắn, tiểu phân có kích thước lớn bị theo khí thải ngồi mơi trường nên làm tăng hiệu suất Tỷ lệ PVP/Rutin tỷ lệ thuận từ 3-5 tỷ lệ nghịch từ 5-7 Nguyên nhân lượng PVP tăng lượng chất tan có giọt phun sương nhiều tạo @ - ht bột phun sấy có khối lượng lớn nên hiệu suất tăng Co py rig 3.2.4 Lựa chọn công thức tối ƣu để bào chế viên nén Qua kết xử lý phần mềm INForm 3.2 công thức tối ưu thu sau: 44 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào 110,05oC Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ VN U 5,77 cy , PVP / rutin 3.3 Đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu Ph ar ma  Hình thức: HPTR rutin có màu vàng, mịn, tơi xốp  Hàm ẩm: 4,58% of M ed ici ne an d  Phổ hồng ngoại (FTIR) Hình 3.15 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin Sc ho ol Nhận xét: Phổ hồng ngoại rutin có đỉnh hấp thụ đặc trưng cho liên kết O-H số sóng 3412,08 cm-1 Phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn rutin cho thấy pic hấp thụ nhóm hydroxyl (O-H) dịch chuyển sang bước sóng thấp hơn: từ 3412,08 cm-1 sang 3396,64 cm-1 Kết cho thấy có dịch chuyển số sóng @ nhóm –OH rutin chứng tỏ có hình thành liên kết hydro rutin với PVP Co py rig ht Tween 80 45 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ed ici ne an d Ph ar ma cy , VN U  Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) Hình 3.16: Phân tích nhiệt qt vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin Nhận xét: Giản đồ nhiệt rutin có pic thu nhiệt 102,96oC; 140,54oC; 166,52oC; 188,95 oC So sánh phổ nhiệt quét vi sai hệ phân tán rắn rutin so với rutin cho thấy pic thu nhiệt rutin khơng xuất thay vào pic thu nhiệt 119,13oC Như rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng thái kết tinh sang of M vơ định hình Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn rutin Co py rig ht @ Sc ho ol  Phân tích nhiễu xạ tia X 46 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U Nhận xét: Phổ nhiễu xạ tia X rutin có nhiều pic nhiễu xạ, chứng tỏ rutin tồn trạng thái kết tinh hệ phân tán rutin đỉnh đặc cy , trưng rutin Điều chứng tỏ rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình Ph ar ma  Tốc độ hịa tan in vitro Độ hịa tan HPTR rutin theo cơng thức tối ưu được so sánh với mẫu rutin nguyên liệu Kết thử độ hịa tan trình bày bảng 3.23 hình 3.18 Bảng 3.23 Độ hịa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) % rutin hòa tan Thời gian Nguyên liệu Tối ưu 10,58±1,32 54,89 15 11,75±1,78 65,22 70 60 54,25±0,95 50 40 30 63,47±2,21 of M % Rutin hịa tan Dự đốn ed ici ne an d (phút) 20 10 Sc ho ol Nguyên liệu 10 12 14 16 Thời gian (phút) Tối ưu Dự đốn @ Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) Nhận xét: ht Kết cho thấy độ hòa tan HPTR rutin cao gấp rutin nguyên liệu 5,13 rig lần sau phút, sau 15 phút cao gấp 5,40 lần Đồ thị hịa tan hệ phân tán rắn rutin theo công thức tối ưu dự đốn Co py khác khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) 47 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U 3.4 Bàn luận Hệ phân tán rắn rutin bào chế số phương khác đun chảy, đùn nóng chảy, nghiền, dung mơi…Trong nghiên cứu này, HPTR rutin bào chế phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm so với phương pháp Ph ar ma cy , bốc dung môi nhanh dẫn đến chuyển dạng nhanh từ dung dịch dược chất-chất mang sang dạng rắn chuyển dạng dược chất từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình giúp cải thiện độ hịa tan dược chất Phương pháp tạo bột phun sấy có KTTP bé, độ xốp cao góp phần tăng tốc độ hịa tan, tăng sinh khả dụng Ngoài ra, phun sấy phương pháp phổ biến để bào chế HPTR quy mô công nghiệp có khả sản xuất liên tục, thu hồi dung môi giảm giá thành sản xuất ed ici ne an d Các chất mang sử dụng bào chế HPTR rutin β-CD, PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 Đây polyme thân nước có vai trị làm tăng độ tan tốc độ hòa tan cho rutin Chất diện hoạt phối hợp vào HPRT với mục đích tăng thấm ướt môi trường với dược chất, ngăn cản trình kết tủa dược chất tượng bão hòa cách tạo cấu trúc micell bao bọc lấy dược chất Ngồi chất diện hoạt cịn có vai trị giúp HPTR ổn định hơn, HPTR trình bào chế bảo quản DC chuyển từ trạng thái vơ định hình sang kết tinh làm giảm độ tan tốc độ hòa tan dẫn tới giảm sinh khả dụng, vấn đề độc tính thấp of M lớn HPTR [41] Tween 80 CDH khơng ion hóa lựa chọn có Nghiên cứu tối ưu hóa yếu tố thuộc công thức (tỷ lệ PVP Sc ho ol K30/rutin, tỷ lệ Tween 80/rutin) trình phun sấy (nhiệt độ đầu vào, tốc độ bơm dịch) nhằm tăng độ tan rutin hiệu suất phun sấy Bào chế theo cơng thức tối ưu có đồ thị giải phóng DC giống với dự đốn INForm, HPTR cải thiện độ hòa tan so với rutin (cao gấp lần) thời điểm 15 phút Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng minh rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết @ tinh sang vơ định hình, phổ hồng ngoại chứng tỏ hình thành liên kết hydro Co py rig ht rutin với chất mang 48 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua q trình thực nghiệm, chúng tơi thu số kết sau: cy , Đã bào chế hệ phân tán rắn đánh giá ảnh hưởng thành phần công thức đến đặc tính hệ phân tán rắn Ph ar ma Các HPTR bào chế theo phương pháp: đun chảy, dung môi – cô quay dung môi – phun sấy Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy bốn phương pháp phương pháp dung môi – phun sấy phù hợp để bào chế HPTR rutin Tỷ lệ chất mang PVP K30/ rutin/Tween 80 5/1/0,1 có độ tan tốc độ hịa tan cao công thức khảo sát PVP / rutin ed ici ne an d Đã tối ưu hóa cơng thức số thơng số quy trình bào chế hệ phân tán rắn rutin 5,77 Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào 110,05oC Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ of M HTPR rutin tối ưu có độ hịa tan cao gấp 5,13 5,40 lần rutin nguyên liệu sau tương ứng 15 phút thử hòa tan Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng tỏ rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết tinh sang vô định hình cịn phổ hồng ngoại chứng tỏ có tương tác tạo liên kết hydro rutin với chất mang Sc ho ol KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau:  Tiếp tục khảo sát yếu tố khác thuộc thành phần công thức quy trình bào chế ảnh hưởng đến đặc tính HPTR Co py rig ht @  Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế HPTR rutin 49 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U TÀI LIỆU THAM KHẢO cy , TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang 242 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 - 379 Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848 Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ hòe", (Chuyên đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học) Ph ar ma Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí dược học số 3, trang 26 Nguyễn Văn Long (2015), "Bài giảng hệ phân tán rắn" Đỗ Tất Lợi (2007), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Y học Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội 10 Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-beta- ed ici ne an d cyclodextrin làm tăng độ tan rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số 11 of M TIẾNG ANH Al‐Roujeaie, AS, et al (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats", Sc ho ol 12 Andrologia 49(8) Albertini, Beatrice, et al (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), pp 2759-2769 13 Bothiraja, C, et al (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐ @ vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP", Journal of positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research 14(5), pp 333-338 Co py rig ht 14 Pharmacy and Pharmacology 61(11), pp 1465-1472 Calabrese, Carlo, et al (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Ceballos, A, et al (2005), "Influence of formulation and process variables on VN U 15 in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets", Il Farmaco 60(11-12), pp 913-918 Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology 17 Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical cy , 16 18 Ph ar ma applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60(9), pp 1281-1302 Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of 19 ed ici ne an d pharmaceutical sciences 15(1), pp 79-88 García-Rodriguez, Juan J, et al (2011), "Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International 20 journal of pharmaceutics 403(1-2), pp 23-28 Griffith, John Quintin (1955), "Rutin and related flavonoids" 21 Gullón, Beatriz, et al (2017), "Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability", Trends in Food Science & Technology 67, pp 220-235 of M 23 Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary flavonoid", Journal of endocrinological investigation 37(9), pp 783-788 Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid Sc ho ol 22 dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics 99(2-3), 25 Press 200, p 308 Koval’skii, IV, et al (2014), "Studies of the Solubility of Rutin from Solid Dispersions", Pharmaceutical Chemistry Journal 47(11), pp 612-615 Leuner, Christian and Dressman, Jennifer (2000), "Improving drug solubility rig ht 26 @ 24 pp 321-325 Kee, Chang Huang (1999), "The pharmacology of Chinese herbs", CRC Co py 27 for oral delivery using solid dispersions", European Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1), pp 47-60 journal of Li, Chan, et al (2011), "Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement", International journal of pharmaceutics 404(1-2), pp 257-263 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Li, W F (2009), "Rutin Solid Dispersion Capsules Preparation Process And 29 Quality", Thesis Loftsson, Thorsteinn, et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert 30 opinion on drug delivery 2(2), pp 335-351 Margarit, Maria Victoria, Rodríguez, Inés Carmen, and Cerezo, Antonio cy , VN U 28 (1994), "Physical characteristics and dissolution kinetics of solid dispersions 31 Ola, Mohammad Shamsul, et al (2015), "Neuroprotective effects of rutin in streptozotocin-induced diabetic rat retina", Journal of Molecular Neuroscience 56(2), pp 440-448 Passerini, Nadia, et al (2010), "Solid lipid microparticles produced by spray ed ici ne an d 32 Ph ar ma of ketoprofen and polyethylene glycol 6000", International journal of pharmaceutics 108(2), pp 101-107 congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and mathematical modeling of the drug release", Journal of pharmaceutical 33 sciences 99(2), pp 916-931 Sekiguchi, Keiji and Obi, Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 9(11), pp 866-872 of M 35 Singh, Abhishek and Van den Mooter, Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery reviews 100, pp 27-50 Sosnik, Alejandro and Seremeta, Katia P (2015), "Advantages and Sc ho ol 34 challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in colloid and interface science 223, pp 40-54 systems", Chemical and pharmaceutical bulletin 45(10), pp 1688-1693 Swami, Gaurav, et al (2010), "Preparation and characterization of rig ht 37 Suzuki, Hideshi and Sunada, Hisakazu (1997), "Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glycol as carriers for nifedipine solid dispersion @ 36 tế, Bộ Y (1971), "Dược điển Việt Nam I tập I", NXB Y học, Hà Nội, pp trang 310, 311 Co py 38 Domperidone-?-cyclodextrin complexes prepared by kneading method", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 1(1) PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Vasconcelos, Teofilo, Sarmento, Bruno, and Costa, Paulo (2007), "Solid VN U 39 dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug discovery today 12(23-24), pp 1068-1075 Verma, Surender, et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement", International journal of pharmacy and technology 3(2), pp cy , 40 1062-1099 Vo, Chau Le-Ngoc, Park, Chulhun, and Lee, Beom-Jin (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water- Ph ar ma 41 soluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 85(3), pp 799-813 42 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, 43 ed ici ne an d (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 355-361 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 392-399 44 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 229-232 of M 46 Yang, Chi-Yu, et al (2005), "Bioavailability and metabolic pharmacokinetics of rutin and quercetin in rats", Journal of Food and Drug Analysis 13(3) Yang, Gen-Yuan, et al (2004), "Determination of Andrographolide Sodium Sc ho ol 45 Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC", 47 Chinese Journal of Pharmaceuticals 35(3), pp 168-169 Yao, Wei-Wei, et al (2005), "Thermodynamic properties for the system of Co py rig ht @ silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica acta 437(1-2), pp 17-20 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U PHỤ LỤC ed ici ne an d Ph ar ma cy , PHỤ LỤC 1: Hình ảnh phổ hồng ngoại IR Hình 1.2 Phổ hồng ngoại IR HPTR rutin Co py rig ht @ Sc ho ol of M Hình 1.1: Phổ hồng ngoại IR rutin PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U PHỤ LỤC 2: Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - M3 2500 2400 d=36.445 2300 2200 2100 2000 cy , 1900 1800 1700 1600 1300 700 d=4.957 800 d=5.838 d=5.298 900 d=6.339 1000 d=17.538 1100 d=14.463 1200 600 500 400 300 200 100 10 20 30 Ph ar ma 1400 d=29.525 Lin (Cps) 1500 40 50 ed ici ne an d 2-Theta - Scale File: PhuongYDuoc M3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Hình 2.1 Phổ nhiễu xạ tia X rutin Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Rutin PVP 1500 1400 1300 of M 1200 1100 1000 Lin (Cps) 900 Sc ho ol 800 700 600 500 400 300 200 @ 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale Hình 2.2 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR rutin Co py rig ht File: ThuYDuoc RutinPVP.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Figure: Experiment:Phuong M1 VN U PHỤ LỤC 3: Hình ảnh phổ nhiệt vi sai DSC Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 17.06 HeatFlow/mW Exo cy , Ph ar ma -2 Peak :102.9518 °C Onset Point :64.5253 °C Enthalpy /J/g : 17.0923 (Endothermic effect) -4 Peak :188.9488 °C Onset Point :183.5175 °C Enthalpy /J/g : 9.0909 (Endothermic effect) -6 -8 -10 50 75 100 ed ici ne an d Peak :140.5410 °C Peak :166.5213 °C Onset Point :128.0332 °C Enthalpy /J/g : 56.9245 (Endothermic effect) (30.5288 + 26.3957) 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình 3.1 Phổ nhiệt vi sai DSC rutin Figure: Experiment:Thu Rutin DSC131 Exo -6 -8 @ -10 Mass (mg): 13.64 Sc ho ol -2 -4 Atmosphere:Ar of M HeatFlow/mW Crucible:Al 100 µl 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) -12 Peak :119.1336 °C Onset Point :70.7616 °C Enthalpy /J/g : 251.9420 (Endothermic effect) ht -14 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình 3.2 Phổ nhiệt vi sai DSC HPTR rutin Co py rig -16 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ... số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 1.4.1 Nghiên cứu nƣớc Phùng Đức Truyền cs tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn cy , Hydroxybutyl β-Cyclodextrin làm tăng độ tan rutin Hệ phân tán rắn. .. tan rutin tiến hành ? ?Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin? ?? với mục tiêu: Co py rig ht @ Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ. .. 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn @ 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn ht 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 rig 1.2.6