KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của rutin

LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: ThS Nguyễn Văn Khanh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khóa luận Đồng thời thầy ln động viên để tơi vượt qua khó khăn suốt q trình thực hiện, giúp tơi hồn thiện khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy mơn Bào chế Công nghê dược phẩm thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền, Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện q trình làm khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy ban giám hiệu, phịng ban cán nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, người dạy bảo suốt năm học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ, động viên tơi q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung β-CD Beta CDH cyclodextrin cs Chất diện hoạt DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua XRD Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction) DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU STT Tên bảng Trang Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 18 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 25 Bảng 3.2 Mức độ tốc độ hòa tan bột rutin nguyên liệu 26 Bảng 3.3 Công thức HPTR rutin bào chế theo phương pháp khác 27 Bảng 3.4 Mức độ tốc độ hòa tan HPTR rutin bào chế theo phương pháp khác 28 Bảng 3.5 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác 30 Bảng 3.6 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác 30 Bảng 3.7 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang β-CD khác 31 Bảng 3.8 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang β-CD khác 31 Bảng 3.9 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Bảng 3.10 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Bảng 3.11 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 Bảng 3.12 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng CDH khác 35 Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH 35 khác Bảng 3.15 Bảng 3.16 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 36 36 Bảng 3.17 Kí hiệu mức biến độc lập 38 Bảng 3.18 Kí hiệu mức biến phụ thuộc 38 Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin 39 Bảng 3.20 Kết đánh giá độ hòa tan hiệu suất HPTR rutin sau 15 phút thử nghiệm 40 Bảng 3.21 Giá trị Radj2 biến đầu 41 Bảng 3.22 Ảnh hưởng biến độc lập biến phụ thuộc 41 Bảng 3.23 Độ hòa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) 47 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo rutin Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm 24 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm 25 Hình 3.3 Đồ thị hịa tan rutin ngun liệu 26 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR bào chế theo phương pháp khác so sánh với rutin ngun liệu 28 Hình 3.5 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác 30 Hình 3.6 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP β-CD khác 31 Hình 3.7 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP HPMC E6 khác 32 Hình 3.8 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 Hình 3.9 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH khác 35 Hình 3.10 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 37 Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.13 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hịa tan sau 15 phút 43 Hình 3.14 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy 44 Hình 3.15 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin 45 Hình 3.16 Phân tích nhiệt quét vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin 46 Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn 46 rutin Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) 47 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Phương pháp chiết suất 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử 1.1.4 Tính chất hóa lý 1.1.5 Định tính rutin 1.1.6 Định lượng rutin 1.1.7 Dược động học rutin 1.1.8 Tác dụng dược lý rutin 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin 1.2 Tổng quan HPTR 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 11 1.2.7 Phương pháp đánh giá 13 1.3 Phun sấy 14 1.3.1 Ưu nhược điểm trình phun sấy 14 1.3.2 Quá trình phun sấy 14 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 14 1.3.4 Ứng dụng phun sấy 16 1.4 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 17 1.4.1 Nghiên cứu nước 17 1.4.2 Nghiên cứu nước 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .18 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 18 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu 19 2.2 Phương pháp nghiên cứu 19 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 19 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 20 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 21 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa công thức .23 CHƯƠNG : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .24 3.1 Nghiên cứu phương pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin 24 3.1.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 24 3.1.2 Khả hòa tan rutin nguyên liệu 25 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế đến số đặc tính hệ phân tán rắn 27 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 29 3.2 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin 29 3.2.1 Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 29 3.2.2 Thiết kế thí nghiệm 37 3.2.3 Phân tích yếu tố ảnh hưởng 41 3.3 Đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ưu 45 3.4 Bàn luận 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶT VẤN ĐỀ Trong Y học cổ truyền nhiều nước giới Trung Quốc, Indonesia, Thái Lan… đặc biệt Việt Nam, từ lâu, nụ hoa Hòe coi vị thuốc với nhiều công dụng chữa bệnh khác Tuy nhiên việc sử dụng hiểu biết trước mang tính kinh nghiệm Ngày nay, nhà khoa học với nhiều phương pháp phân tích đại rằng: rutin thành phần hóa học nụ hoa hịe có nhiều tác dụng tốt thể chống oxy hóa, tăng độ bền thành mạch, chống viêm, hạ huyết áp, giảm mỡ máu [21] Tuy nhiên, việc sử dụng rutin gặp phải số khó khăn Một khó khăn đặc tính phân tử lớn, khó tan dẫn tới sinh khả dụng theo đường uống rutin thấp, khiến không đáp ứng hiệu lâm sàng mong muốn Vì vậy, nay, rutin đối tượng nhà khoa học trọng nghiên cứu phát triển với mục đích làm tăng tốc độ hịa tan, tăng sinh khả dụng để sử dụng đạt hiệu cao Với phát triển mạnh công nghệ bào chế, nhiều phương pháp khác đưa nhằm khắc phục nhược điểm nâng cao tối đa hiệu sử dụng rutin, kể đến như: tạo phức với β-cyclodextrin, phức hợp với phospholipid, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano… Trong đó, bào chế hệ phân tán rắn coi phương pháp đáng ý với nhiều ưu điểm trội phương pháp bào chế đơn giản, cải thiện tốt độ tan, tốc độ hòa tan, làm tăng tính thấm qua màng sinh học dược chất tan, làm tăng sinh khả dụng… [41] Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hịa tan rutin tiến hành ―Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin‖ với mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ phân tán rắn rutin Hình 3.11: Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc độ phun dịch o tâm 110 C 1000 ml/giờ) Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Tỷ lệ Tween/Rutin tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Nhận xét: Hình 3.11 3.12 cho thấy: 42 - - Khi tăng nhiệt độ đầu vào phần trăm rutin giải phóng sau phút giảm, nhiên giảm khơng nhiều Khi tỷ lệ PVP/Rutin từ 3-5 phần trăm rutin hòa tan sau phút tỷ lệ thuận với tỷ lệ PVP/Rutin; Ngược lại tỷ lệ PVP/Rutin từ - phần trăm rutin hịa tan sau phút tỷ lệ nghịch với tỷ lệ PVP/rutin; Điều rutin hịa tan tốt tỷ lệ PVP/Rutin 5, tăng tỷ lệ PVP/Rutin PVP cạnh tranh dung mơi hịa tan với Rutin làm giảm khả hòa tan rutin nước Phần trăm hòa tan rutin sau phút tăng tỷ lệ Tween/Rutin tăng, nhiên tăng tỷ lệ lớn Tween/Rutin 0,1thì khả hịa tan rutin lại giảm Nguyên nhân có mặt chất diện hoạt ion hóa Tween 80 dung dịch nồng độ nồng độ micelle tới hạn làm tăng độ tan rutin Tuy nhiên nồng độ chất diện hoạt cao q làm thay đổi hình dạng cấu trúc micell làm giảm độ hòa tan rutin  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, tỉ lệ Tween/Rutin tới phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút Hình 3.13 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc o độ phun dịch tâm 110 C 1000 ml/giờ) 43 Nhận xét: Sự ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút tương tự thời điểm phút Tuy nhiên phần trăm rutin hịa tan 15 phút khơng bị ảnh hưởng nhiệt độ đầu vào  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, nhiệt độ đầu vào tới hiệu suất phun sấy Hình 3.14 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy ( Tỷ lệ Tween/PVP tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Nhận xét: Hình 3.14 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng của: - Nhiệt độ đầu vào: theo tỷ lệ nghịch Nguyên nhân nhiệt độ đầu vào thấp bay dung môi chậm làm tăng kích thước tiểu phân hệ phân tán rắn, tiểu phân có kích thước lớn bị theo khí thải ngồi mơi trường nên làm tăng hiệu suất - Tỷ lệ PVP/Rutin tỷ lệ thuận từ 3-5 tỷ lệ nghịch từ 5-7 Nguyên nhân lượng PVP tăng lượng chất tan có giọt phun sương nhiều tạo bột phun sấy có khối lượng lớn nên hiệu suất tăng 3.2.4 Lựa chọn công thức tối ưu để bào chế viên nén Qua kết xử lý phần mềm INForm 3.2 công thức tối ưu thu sau: 44 PVP / rutin 5,77 Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào 110,05 C Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ o 3.3 Đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ưu  Hình thức: HPTR rutin có màu vàng, mịn, tơi xốp  Hàm ẩm: 4,58%  Phổ hồng ngoại (FTIR) Hình 3.15 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin Nhận xét: Phổ hồng ngoại rutin có đỉnh hấp thụ đặc trưng cho liên kết O-H số -1 sóng 3412,08 cm Phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn rutin cho thấy pic hấp thụ nhóm hydroxyl (O-H) dịch chuyển sang bước sóng thấp hơn: từ -1 -1 3412,08 cm sang 3396,64 cm Kết cho thấy có dịch chuyển số sóng nhóm –OH rutin chứng tỏ có hình thành liên kết hydro rutin với PVP Tween 80 45  Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) VNU Pharmacy, Hình 3.16: Phân tích nhiệt qt vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin o o Nhận xét: Giản đồ nhiệt rutin có pic thu nhiệt 102,96 C; 140,54 C; o o 166,52 C; 188,95 C So sánh phổ nhiệt quét vi sai hệ phân tán rắn rutin so với rutin cho thấy pic thu nhiệt rutin không xuất thay vào pic thu nhiệt o 119,13 C Như rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng thái kết tinh sang vô định hình  Phân tích nhiễu xạ tia X Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn rutin 46 Nhận xét: Phổ nhiễu xạ tia X rutin có nhiều pic nhiễu xạ, chứng tỏ rutin tồn trạng thái kết tinh hệ phân tán rutin đỉnh đặc trưng rutin Điều chứng tỏ rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vô định hình  Tốc độ hịa tan in vitro Độ hịa tan HPTR rutin theo công thức tối ưu được so sánh với mẫu rutin nguyên liệu Kết thử độ hịa tan trình bày bảng 3.23 hình 3.18 Bảng 3.23 Độ hịa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) % rutin hòa tan Thời gian (phút) Nguyên liệu Tối ưu Dự đoán 10,58±1,32 54,89 54,25±0,95 15 11,75±1,78 65,22 63,47±2,21 % Rutn hòa tan 70 60 50 40 30 20 10 Nguyên liệu 10 Thời gian (phút) Tối ưu 12 14 16 Dự đốn Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) Nhận xét: Kết cho thấy độ hòa tan HPTR rutin cao gấp rutin nguyên liệu 5,13 lần sau phút, cịn sau 15 phút cao gấp 5,40 lần Đồ thị hòa tan hệ phân tán rắn rutin theo cơng thức tối ưu dự đốn khác khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) 47 3.4 Bàn luận Hệ phân tán rắn rutin bào chế số phương khác đun chảy, đùn nóng chảy, nghiền, dung mơi…Trong nghiên cứu này, HPTR rutin bào chế phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm so với phương pháp bốc dung môi nhanh dẫn đến chuyển dạng nhanh từ dung dịch dược chất-chất mang sang dạng rắn chuyển dạng dược chất từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình giúp cải thiện độ hòa tan dược chất Phương pháp tạo bột phun sấy có KTTP bé, độ xốp cao góp phần tăng tốc độ hịa tan, tăng sinh khả dụng Ngoài ra, phun sấy phương pháp phổ biến để bào chế HPTR quy mơ cơng nghiệp có khả sản xuất liên tục, thu hồi dung mơi giảm giá thành sản xuất Các chất mang sử dụng bào chế HPTR rutin β-CD, PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 Đây polyme thân nước có vai trò làm tăng độ tan tốc độ hòa tan cho rutin Chất diện hoạt phối hợp vào HPRT với mục đích tăng thấm ướt mơi trường với dược chất, ngăn cản q trình kết tủa dược chất tượng bão hòa cách tạo cấu trúc micell bao bọc lấy dược chất Ngồi chất diện hoạt cịn có vai trị giúp HPTR ổn định hơn, HPTR trình bào chế bảo quản DC chuyển từ trạng thái vơ định hình sang kết tinh làm giảm độ tan tốc độ hòa tan dẫn tới giảm sinh khả dụng, vấn đề lớn HPTR [41] Tween 80 CDH khơng ion hóa lựa chọn có độc tính thấp Nghiên cứu tối ưu hóa yếu tố thuộc cơng thức (tỷ lệ PVP K30/rutin, tỷ lệ Tween 80/rutin) trình phun sấy (nhiệt độ đầu vào, tốc độ bơm dịch) nhằm tăng độ tan rutin hiệu suất phun sấy Bào chế theo công thức tối ưu có đồ thị giải phóng DC giống với dự đốn INForm, HPTR cải thiện độ hòa tan so với rutin (cao gấp lần) thời điểm 15 phút Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng minh rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết tinh sang vơ định hình, phổ hồng ngoại chứng tỏ hình thành liên kết hydro rutin với chất mang 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua trình thực nghiệm, thu số kết sau: Đã bào chế hệ phân tán rắn đánh giá ảnh hưởng thành phần cơng thức đến đặc tính hệ phân tán rắn Các HPTR bào chế theo phương pháp: đun chảy, dung môi – cô quay dung môi – phun sấy Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy bốn phương pháp phương pháp dung mơi – phun sấy phù hợp để bào chế HPTR rutin Tỷ lệ chất mang PVP K30/ rutin/Tween 80 5/1/0,1 có độ tan tốc độ hịa tan cao công thức khảo sát Đã tối ưu hóa cơng thức số thơng số quy trình bào chế hệ phân tán rắn rutin PVP / rutin 5,77 Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào 110,05 C Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ o HTPR rutin tối ưu có độ hòa tan cao gấp 5,13 5,40 lần rutin nguyên liệu sau tương ứng 15 phút thử hòa tan Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng tỏ rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết tinh sang vơ định hình cịn phổ hồng ngoại chứng tỏ có tương tác tạo liên kết hydro rutin với chất mang KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hồn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau:  Tiếp tục khảo sát yếu tố khác thuộc thành phần công thức quy trình bào chế ảnh hưởng đến đặc tính HPTR  Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế HPTR rutin 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang 242 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 379 Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848 Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ hòe", (Chuyên đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học) Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí dược học số 3, trang 26 10 Nguyễn Văn Long (2015), "Bài giảng hệ phân tán rắn" Đỗ Tất Lợi (2007), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Y học Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-betacyclodextrin làm tăng độ tan rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số TIẾNG ANH 11 Al‐Roujeaie, AS, et al (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats", 12 13 14 Andrologia 49(8) Albertini, Beatrice, et al (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), pp 2759-2769 Bothiraja, C, et of al spray‐dried (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐ vivo properties isolated andrographolide—PVP", Journal of Pharmacy and Pharmacology 61(11), pp 1465-1472 Calabrese, Carlo, et al (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research 14(5), pp 333-338 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Ceballos, A, et al (2005), "Influence of formulation and process variables on in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix tablets", Il Farmaco 60(11-12), pp 913-918 Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60(9), pp 1281-1302 Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of pharmaceutical sciences 15(1), pp 79-88 García-Rodriguez, Juan J, et al (2011), "Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International journal of pharmaceutics 403(1-2), pp 23-28 Griffith, John Quintin (1955), "Rutin and related flavonoids" Gullón, Beatriz, et al (2017), "Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability", Trends in Food Science & Technology 67, pp 220-235 Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary flavonoid", Journal of endocrinological investigation 37(9), pp 783-788 Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics 99(2-3), pp 321-325 Kee, Chang Huang (1999), "The pharmacology of Chinese herbs", CRC Press 200, p 308 Koval’skii, IV, et al (2014), "Studies of the Solubility of Rutin from Solid Dispersions", Pharmaceutical Chemistry Journal 47(11), pp 612-615 Leuner, Christian and Dressman, Jennifer (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1), pp 47-60 Li, Chan, et al (2011), "Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement", International journal of pharmaceutics 404(1-2), pp 257-263 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 Li, W F (2009), "Rutin Solid Dispersion Capsules Preparation Process And Quality", Thesis Loftsson, Thorsteinn, et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery 2(2), pp 335-351 Margarit, Maria Victoria, Rodríguez, Inés Carmen, and Cerezo, Antonio (1994), "Physical characteristics and dissolution kinetics of solid dispersions of ketoprofen and polyethylene glycol 6000", International journal of pharmaceutics 108(2), pp 101-107 Ola, Mohammad Shamsul, et al (2015), "Neuroprotective effects of rutin in streptozotocin-induced diabetic rat retina", Journal of Molecular Neuroscience 56(2), pp 440-448 Passerini, Nadia, et al (2010), "Solid lipid microparticles produced by spray congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and mathematical modeling of the drug release", Journal of pharmaceutical sciences 99(2), pp 916-931 Sekiguchi, Keiji and Obi, Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 9(11), pp 866-872 Singh, Abhishek and Van den Mooter, Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery reviews 100, pp 27-50 Sosnik, Alejandro and Seremeta, Katia P (2015), "Advantages and challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in colloid and interface science 223, pp 40-54 Suzuki, Hideshi and Sunada, Hisakazu (1997), "Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glycol as carriers for nifedipine solid dispersion systems", Chemical and pharmaceutical bulletin 45(10), pp 1688-1693 Swami, Gaurav, et al (2010), "Preparation and characterization of Domperidone-?-cyclodextrin complexes prepared by kneading method", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 1(1) tế, Bộ Y (1971), "Dược điển Việt Nam I tập I", NXB Y học, Hà Nội, pp trang 310, 311 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Vasconcelos, Teofilo, Sarmento, Bruno, and Costa, Paulo (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug discovery today 12(23-24), pp 1068-1075 Verma, Surender, et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility enhancement", International journal of pharmacy and technology 3(2), pp 1062-1099 Vo, Chau Le-Ngoc, Park, Chulhun, and Lee, Beom-Jin (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly watersoluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 85(3), pp 799-813 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 355-361 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 392-399 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 229-232 Yang, Chi-Yu, et al (2005), "Bioavailability and metabolic pharmacokinetics of rutin and quercetin in rats", Journal of Food and Drug Analysis 13(3) Yang, Gen-Yuan, et al (2004), "Determination of Andrographolide Sodium Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC", Chinese Journal of Pharmaceuticals 35(3), pp 168-169 Yao, Wei-Wei, et al (2005), "Thermodynamic properties for the system of silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica acta 437(1-2), pp 17-20 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Hình ảnh phổ hồng ngoại IR Hình 1.1: Phổ hồng ngoại IR rutin Hình 1.2 Phổ hồng ngoại IR HPTR rutin PHỤ LỤC 2: Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - M3 2500 2400 d=36.445 2300 2200 2100 2000 1900 1800 1700 1600 1400 1300 1200 700 600 d=5.298 800 d=5.838 d=14.463 900 d=4.957 1000 d=6.339 1100 d=17.538 d=29.525 Lin (Cps) 1500 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: PhuongYDuoc M3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: Hình 2.1 Phổ nhiễu xạ tia X rutin Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Rutin PVP 1500 1400 1300 1200 1100 1000 Lin (Cps) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: ThuYDuoc RutinPVP.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - Hình 2.2 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR rutin PHỤ LỤC 3: Hình ảnh phổ nhiệt vi sai DSC Figure:Experiment: Phuong M1 Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 17.06 HeatFlow/mW Exo Peak :102.9518 °C Onset Point :64.5253 °C Enthalpy /J/g : 17.0923 (Endothermic effect) -2 -6 Peak :188.9488 °C Onset Point :183.5175 °C Enthalpy /J/g : 9.0909 (Endothermic effect) Peak :140.5410 °C Peak :166.5213 °C Onset Point :128.0332 °C Enthalpy /J/g : 56.9245 (Endothermic effect) (30.5288 + 26.3957) -4 -8 -10 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình 3.1 Phổ nhiệt vi sai DSC rutin Figure:Experiment: T hu Rutin Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 13.64 HeatFlow/mW Exo -2 -4 -6 -8 Peak :119.1336 °C Onset Point :70.7616 °C Enthalpy /J/g : 251.9420 (Endothermic effect) -14 -10 -16 -12 50 75 100 125 150 175 200 Hình 3.2 Phổ nhiệt vi sai DSC HPTR rutin Furnace temperature /°C ... tiến hành ? ?Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin? ?? với mục tiêu: Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ phân tán rắn rutin CHƯƠNG... lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân. .. 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu: Hệ phân tán rắn Rutin 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn Có nhiều phương pháp để bào chế HPTR chứa rutin Mỗi phương