Khóa luận tốt nghiệp đại học ngành dược học nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin bằng phương pháp phun sấy

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  MAI HOÀNG ANH iệ il Tà u NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY U VN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2020 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  Người thực hiện: MAI HOÀNG ANH Tà u iệ il NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN LORATADIN BẰNG PHƯƠNG PHÁP PHUN SẤY U VN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa : QH2015.Y Người hướng dẫn : ThS NGUYỄN THỊ HUYỀN Hà Nội – 2020 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lịng biết ơn sâu sắc, tơi xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Thị Huyền - người quan tâm, giúp đỡ, hướng dẫn động viên tơi suốt q trình thực hồn thiện khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Văn Khanh toàn thể thầy cô môn Bào chế Công nghệ dược phẩm thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng, Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện trình làm khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô ban Chủ nhiệm khoa, phòng ban cán nhân viên khoa Y - Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội, người dạy bảo năm học tập trường Và cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè - người ln u iệ il Tà động viên, quan tâm, giúp đỡ suốt q trình học tập làm khóa luận Trong q trình làm khóa luận, khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận góp ý thầy để khóa luận tơi hồn thiện Tôi xin chân thành cảm ơn! U VN Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2020 Sinh viên MAI HOÀNG ANH DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký Hiệu Nội Dung CDH Chất diện hoạt DĐVN Dược Điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn Loratadin iệ il PVP Tà LOR Polyvinyl pyrolidon u VN Sinh khả dụng TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TKHH Tinh khiết hóa học UV-VIS Tử ngoại - khả kiến (Ultraviolet - Visible) Vđ Vừa đủ XRD Nhiễu xạ tia X (Xray diffraction) U SKD DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 2.1 Các nguyên liệu, hóa chất sử dụng nghiên cứu 15 Bàng 2.2 Các thiết bị sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.3 Các dụng cụ sử dụng thí nghiệm 16 Bảng 3.1 Độ hòa tan loratadin nguyên liệu 23 Bảng 3.2 Công thức HPTR loratadin sử dụng chất mang khác 24 công thức hỗn hợp vật lý Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian HPTR với chất mang khác hỗn hợp vật lý 25 Bảng 3.4 Công thức HPTR loratadin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác Bảng 3.5 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 27 Bảng 3.6 Công thức HPTR loratadin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 28 Bảng 3.7 Tỷ lệ loratadin hòa tan theo thời gian HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 29 Bảng 3.8 Thiết kế biến đầu vào 30 Bảng 3.9 Kí hiệu yêu cầu với biến đầu 31 Bảng 3.10 Thiết kế thí nghiệm kết độ hịa tan sau phút, 15 phút thử nghiệm hiệu suất phun sấy HPTR loratadin 31 26 u iệ il Tà Bảng 3.3 U VN Bảng 3.11 Ảnh hưởng biến đầu vào tới biến đầu 33 Bảng 3.12 Bảng ANOVA cho biến đầu 38 Bảng 3.13 Giá trị dự đoán biến đầu 39 Bảng 3.14 Thành phần công thức tối ưu hóa 40 Bảng 3.15 Tỷ lệ hịa tan loratadin HPTR loratadin sau phút 44 15 phút thử u iệ il Tà U VN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị STT Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo loratadin Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ loratadin độ hấp thụ đo bước sóng 250 nm 22 Hình 3.2 Đồ thị hịa tan loratadin ngun liệu 23 Hình 3.3 Đồ thị hòa tan loratadin HPTR với chất mang khác 25 hỗn hợp vật lý Đồ thị hòa tan loratadin HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác Hình 3.5 Đồ thị hòa tan loratadin HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác Hình 3.6 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/LOR tỷ lệ 27 29 u iệ il Tà Hình 3.4 VN 33 Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau phút U Hình 3.7 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/LOR nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau phút 34 Hình 3.8 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/LOR nhiệt độ đầu vào đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút 35 Hình 3.9 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/LOR tỷ lệ 35 Tween/LOR đến phần trăm loratadin giải phóng sau 15 phút Hình 3.10 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/LOR tốc độ bơm dịch tới hiệu suất phun sấy 36 Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng nhiệt độ đầu vào tốc độ bơm dịch đến hiệu suất phun sấy 37 Hình 3.12 Phổ hồng ngoại loratadin nguyên liệu (a), HPMC E6 (b) 41 hệ phân tán rắn loratadin (c) Hình 3.13 Phân tích nhiệt vi sai hệ phân tán rắn loratadin (a), loratadin nguyên liệu (b) HPMC E6 (c) 42 Hình 3.14 Phân tích nhiễu xạ tia X loratadin nguyên liệu (a) hệ phân 43 tán rắn loratadin (b) Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn phần trăm loratadin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế mẫu tối ưu dự đoán 44 u iệ il Tà U VN MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan loratadin 1.1.1 Cơng thức hóa học tính chất vật lý 1.1.2 Tác dụng dược lý 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Một số dạng bào chế Tà il 1.2 Tổng quan hệ phân tán rắn (HPTR) Khái niệm 1.2.2 Phân loại 1.2.3 Cơ chế làm tăng giải phóng dược chất HPTR 1.2.4 Ưu nhược điểm HPTR 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.7 Phương pháp đánh giá 10 u iệ 1.2.1 U VN 1.3 Tổng quan phương pháp phun sấy 11 1.3.1 Khái niệm 11 1.3.2 Ưu nhược điểm phương pháp phun sấy 11 1.3.3 Quá trình phun sấy 12 1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 12 1.3.5 Ứng dụng phun sấy 13 1.4 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn loratadin 14 1.4.1 Nghiên cứu nước 14 1.4.2 Nghiên cứu nước 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 15 2.2.1 Nguyên vật liệu 15 2.2.2 Thiết bị dụng cụ 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 17 2.2.2 Phương pháp bào chế hỗn hợp vật lý 17 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 18 Tà 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, xử lý số liệu tối ưu hóa cơng thức 20 il u iệ CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Định lượng loratadin phương pháp đo quang 22 VN Xác định đỉnh cực đại hấp thụ loratadin 22 3.1.2 Đường chuẩn định lượng loratadin phương pháp đo quang 22 U 3.1.1 3.2 Khảo sát độ hòa tan loratadin nguyên liệu 23 3.3 Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy 24 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng chất mang tới khả hòa tan loratadin 24 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ dược chất chất mang HPMC E6 26 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ chất diện hoạt dùng hệ phân tán rắn đến khả hòa tan loratadin 28 3.4 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức bào chế HPTR loratadin 30 3.4.1 Các biến đầu vào 30 CHƯƠNG BÀN LUẬN Cùng với phát triển công nghệ bào chế, việc cải thiện độ hịa tan cho dược chất tan vấn đề nghiên cứu rộng rãi Về chất, biện pháp làm tăng độ tan chia làm hai nhóm nhóm biến đổi hóa học (tạo muối, tạo phức, dẫn xuất, tạo tiền chất, ) nhóm biến đổi vật lý (giảm kích thước tiểu phân nghiền siêu mịn, tạo tiểu phân nano, vi nang, tạo hệ phân tán rắn, ) HPTR lần nhắc đến vào năm 1961 Sekiguchi Obi bào chế HPTR xu hướng bật nhằm cải thiện sinh khả dụng cho dược chất tan [16, 22, 23] Trong nghiên cứu này, chất mang sử dụng bào chế HPTR loratadin gồm PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 polyme thân nước có vai trị làm tăng độ tan u iệ il Tà tốc độ hòa tan cho loratadin Qua khảo sát, nghiên cứu cho thấy mẫu HPTR cải thiện đáng kể độ hòa tan loratadin so với HHVL Các mẫu HPMC cho kết độ hòa tan cao ổn định so với chất mang PVP K30 chất mang HPMC E6 cải thiện tốt độ hòa tan loratadin Kết có tương đồng với nghiên cứu Shenwu Zang cộng nghiên cứu khả ngăn chặn kết tụ lại dược chất polyme Nghiên cứu Shenwu Zang cộng (2017) cho kết mức độ hòa tan hệ phân tán rắn loratadin với chất mang HPMC - AS có giải phóng nhanh U VN mơi trường pH 4,5 6,8 so với chất mang PVP - VA [38] Sự có mặt chất diện hoạt bước tiến quan trọng bào chế HPTR Chất diện hoạt phối hợp vào HPTR làm tăng thấm ướt môi trường với dược chất, ngăn cản trình kết tủa tượng bão hịa cách tạo cấu trúc micell bao bọc lấy dược chất Do ngày xu hướng sử dụng chất diện hoạt vào bào chế HPTR ngày tăng, ví dự Poloxame 408, Tween 80 Gelucire 44/14 hay áp dụng cho hoạt chất sơ nước [14] Ngoài ra, chất diện hoạt giúp HPTR ổn định hơn, tránh tái kết kinh dẫn tới giảm độ hòa tan [35] Trong nghiên cứu này, Tween 80 lựa chọn có độc tính thấp chất diện hoạt khác Bào chế HPTR có nhiều phương pháp số phương pháp phổ biến kể đến phương pháp đun chảy; phương pháp dung môi phun sấy, đông khô, cô quay ; phương pháp nghiền, phương pháp dùng chất lỏng siêu tới hạn Tùy vào tính chất vật lý, hóa học dược chất chất mang mà lựa chọn phương pháp bào chế phù hợp Phương pháp phun sấy tạo HPTR áp dụng nghiên cứu ưu điểm mà phương pháp mang lại trạng thái dược chất chuyển nhanh từ kết tinh sang 45 dạng vơ định hình nhờ q trình bốc nhanh dung mơi Phương pháp phun sấy giúp cải thiện độ hòa tan dược chất, tránh biến tính dược chất chất mang phải tiếp xúc lâu với nhiệt độ cao phương pháp đun chảy Ngoài ra, bột phun sấy có kích thước tiểu phân bé, độ xốp cao yếu tố làm tăng độ hòa tan dược chất [27, 34] Tuy nhiên, hiệu suất phương pháp phun sấy thấp so với phương pháp dung môi khác Năm 2013, Frizon cộng tiến hành bào chế HPTR loratadin hai phương pháp cô quay áp suất chân không phương pháp phun sấy Kết nghiên cứu khác biệt đáng kể tính chất HPTR sản phẩm bào chế phương pháp cô quay phun sấy Tuy nhiên kỹ thuật phun sấy đánh giá cao dễ dàng điều chỉnh thông số để thu đươc sản u iệ il Tà phẩm với đặc tính mong muốn mở rộng quy mô bào chế [12] Nghiên cứu thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức dựa số yếu tố công thức (tỷ lệ HPMC/LOR, tỷ lệ Tween 80/LOR) yếu tố thông số kỹ thuật (nhiệt độ đầu vào, tốc độ bơm dịch) nhằm tăng độ tan loratadin hiệu suất phun sấy Phương pháp thiết kế tối ưu hóa công thức đơn giản, dễ thực công thức tối ưu lựa chọn tương đối phạm vi khảo sát Trong nghiên cứu này, phần mềm MODDE 12.0 sử dụng để thiết kế thí nghiệm cách ngẫu nhiên dựa U VN nguyên tắc hợp tử tâm thu 27 thí nghiệm có thí nghiệm tâm Từ kết thực nghiệm, đánh giá ảnh hưởng yếu tố cơng thức tới tiêu chí đề phầm mềm FormRules v2.0 Cuối cùng, công thức tối ưu HPTR loratadin dự đoán dựa phần mềm INForm v3.1 sở thuật tốn thống kê logic Cơng thức tối ưu đưa phần mềm INForm v3.1 sau: Tỷ lệ HPMC E6/LOR 9,66; tỷ lệ Tween 80/LOR 0,11; nhiệt độ đầu vào 115ºC; tốc độ bơm dịch 1100 ml/giờ Với công thức tối ưu HPTR đưa ra, độ hòa tan loratadin cải thiện đáng kể Khi loratadin nguyên liệu cho kết thử độ hịa tan sau đạt 12,69% lượng loratadin hòa tan từ HPTR đạt 55% sau phút 64,22% sau 15 phút, tức tăng gấp lần so với loratadin nguyên liệu Điều tương đồng với kết nghiên cứu HPTR loratadin Khurshid Jahan cộng (2016) Kết nghiên cứu cho thấy HPTR loratadin với chất mang HPMC K 100 LV tỷ lệ dược chất/tá dược 1/7 điều chế phương pháp dung mơi có độ hòa tan cao nhất, gấp lần so với loratadin nguyên liệu [13] 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua q trình thực nghiệm, chúng tơi thu số kết sau: Đã bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy Các mẫu HPTR bào chế theo phương pháp phun sấy sử dụng chất mang khác PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy il Tà chất mang HPMC E6 phù hợp để bào chế HPTR loratadin Tỷ lệ chất mang HPMC E6 : LOR : Tween 80 : : 0,1 có độ hịa tan cao cơng thức khảo sát Đã tối ưu hóa công thức số thông số kỹ thuật trình bào chế hệ phân tán rắn loratadin phương pháp phun sấy Tỷ lệ HPMC E6/LOR 9,66 115ºC VN Tốc độ bơm dịch u Nhiệt độ đầu vào 0,11 iệ Tỷ lệ Tween 80/LOR 1100 ml/giờ U KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau: • Đánh giá độ ổn định HPTR tối ưu trog thời gian dài • Nghiên cứu ứng dụng vào dạng bào chế cụ thể viên nén, viên nang, 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2012), Dược Lý Học, Nhà xuất Y học, Vol 2, 351-353 Bộ Y Tế (2018), Dược thư quốc gia, 923-925 Từ Minh Kng, Nguyễn Đình Luyện Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, 28-29 Đào Hồng Loan, Nguyễn Văn Bạch (2016), "Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn loratadin phương pháp bốc dung mơi", Tạp chí Y - Dược học quân sự, Nguyễn Văn Long (1993), "Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc", Tạp chí Dược học, 6, 10-14 TIẾNG ANH Agatonovic K S, Beresford R (2000), "Basic concepts of artificial neural network (ANN) modeling and its application in pharmaceutical research", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 22(5), 717-727 Albertini B, Mezzena M, Passerini N, Rodriguez L, Scalia S (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of Pharmaceutical Sciences, 98(8), 2759-2769 Alison B (2009), Martindale: the complete drug reference, Pharmaceutical Press London, Vol 3709 Celik M, Wendel S C (2005), "Spray drying and pharmaceutical applications", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 154, 129 10 Chauhan B, Shimpi S, Paradkar A (2005), "Preparation and evaluation of glibenclamidepolyglycolized glycerides solid dispersions with silicon dioxide by spray drying technique", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 26(2), 219-230 11 Chiou W L, Riegelman S (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of Pharmaceutical Sciences, 60(9), 1281-1302 12 Frizon F, de Oliveira Eloy J, Donaduzzi C M, Mitsui M L, Marchetti J M (2013), "Dissolution rate enhancement of loratadine in polyvinylpyrrolidone K-30 solid dispersions by solvent methods", Powder Technology, 235, 532-539 u iệ il Tà U VN Jahan K, Sultana Z, Karim S, Ali H, Uddin J (2017), "Enhancement of dissolution properties of poorly water soluble drug loratadineby using different techniques of solid dispersion", World Journal of Science and Engineering, 2(1), 103-108 14 Kamalakkannan V, Puratchikody A, Masilamani K, Senthilnathan B (2010), "Solubility enhancement of poorly soluble drugs by solid dispersion technique–A review", Journal of Pharmacy Research, 3(9), 2314-2321 15 Kaur J, Aggarwal G, Singh G, Rana A C (2012), "Improvement of drug solubility using solid dispersion", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(2), 47-53 16 Kawabata Y, Wada K, Nakatani M, Yamada S, Onoue S (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International Journal of Pharmaceutics, 420(1), 1-10 17 Keith P K, Desrosiers M, Laister T, Schellenberg R R, Waserman S (2012), "The burden of allergic rhinitis (AR) in Canada: perspectives of physicians and patients", Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 8(1), 18 Leuner C, Dressman J (2000), "Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50(1), 47-60 19 Moffat A, Osselton M D, Widdop B (2011), Clarke's Analysis of Drugs and Poisons, 1585-1586 20 Narang A, Shrivastava A (2002), "Melt extrusion solid dispersion technique", Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(8), 111-115 21 National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (2012), LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury 22 Paudwal G, Rawat N, Gupta R, Baldi A, Singh G, Gupta P N (2019), "Recent Advances in Solid Dispersion Technology for Efficient Delivery of Poorly Water-Soluble Drugs", Current Pharmaceutical Design, 25(13), 1524-1535 23 Pawar A (2012), "Novel techniques for solubility, dissolution rate and bioavailability enhancement of class II and IV drugs", Asian Journal of Biomedical and Pharmaceutical Sciences, 2(13), u iệ il Tà 13 U VN Rahman M M, Moniruzzaman M, Haque S, Azad M A K, Aovi F I, Sultana N A "Effect of Poloxamer on release of poorly water soluble drug Loratadine from solid dispersion: Kneading method", Antimicrobial activity of berries and leaves essential oils of Macedonian Juniperus foetidissima Willd.(Cupressaceae), 45 25 Schiguchi K, Obi N (1961), "Studies on absorption of eutectic mixture", A comparis on of the behavior of eutectic mixture of sulfathiazole and that of oridinary sulfathiazole in man, 9(11), 866-872 26 Serajuddin A T (2007), "Salt formation to improve drug solubility", Advanced Drug Delivery Reviews, 59(7), 603-616 27 Sharma A, Jain C P (2011), "Solid dispersion: A promising technique to enhance solubility of poorly water soluble drug", International Journal of Drug Delivery, 3(2), 149 28 Singh A, Van den Mooter G (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced Drug Delivery Reviews, 100, 27-50 29 Soo-Youn An, Choi Hyo Geun, Kim Si Whan, Park Bumjung, Lee Joong Seob, Jang Jeong Hun, Sung Myung-Whun (2015), "Analysis of various risk factors predisposing subjects to allergic rhinitis", Asian Pacific journal of allergy and immunology, 33(2) 30 Sosnik A, Seremeta K P (2015), "Advantages and challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in Colloid and Interface Science, 223, 40-54 31 Szabados-Nacsa Á, Sipos P, Martinek T, Mándity I, Blazsó G, Balogh Á, Szabó-Révész P, Aigner Z (2011), "Physico-chemical characterization and in vitro/in vivo evaluation of loratadine: dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 55(2), 294-300 32 Takayama K, Fujikawa M, Obata Y, Morishita M (2003), "Neural network based optimization of drug formulations", Advanced Drug Delivery Reviews, 55(9), 1217- u iệ il Tà 24 U VN 1231 33 United States Pharmacopeial Convention (2017), The United State Pharmacopoeia 40 2805-2806 34 Vasconcelos T, Sarmento B, Costa P (2007), "Solid dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble drugs", Drug Discovery Today, 12(23-24), 1068-1075 Vo C L N, Park C, Lee B J (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 85(3), 799-813 36 Wallace D V, Dykewicz M S, Bernstein D I, Blessing-Moore J, Cox L, Khan D A, Randolph C C (2008), "The diagnosis and management of rhinitis: an updated practice parameter", Journal of Allergy and Clinical Immunology, 122(2), S1-S84 37 Yao W W, Bai T C, Sun J P, Zhu C W, Hu J, Zhang H L (2005), "Thermodynamic properties for the system of silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica Acta, 437(1-2), 17-20 38 Zhang Shenwu, Sun Mengchi, Zhao Yongshan, Song Xuyang, He Zhonggui, Wang Jian, Sun Jin (2017), "Molecular mechanism of polymer-assisting supersaturation of poorly water-soluble loratadine based on experimental observations and molecular dynamic simulations", Drug Delivery and Translational Research, 7(5), 738-749 39 Chaumeil J C (1998), "Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs", Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 20(3), 211-216 40 Kohli K, Chopra S, Dhar D, Arora S, Khar R K (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discovery Today, 15(2122), 958-965 41 Das S K, Roy S, Kalimuthu Y, Khanam J, Nanda A (2012), "Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical Technology, 1(1), 37-46 u iệ il Tà 35 U VN PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHỔ HẤP THỤ UV-VIS PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH PHỔ HỒNG NGOẠI IR PHỤ LỤC 3: HỈNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC PHỤ LỤC 4: HỈNH ẢNH PHỔ NHIỄU XẠ TIA X u iệ il Tà U VN PHỤ LỤC PHỔ HẤP THỤ UV - VIS u iệ il Tà U VN Hình Dãy phổ hấp thụ quang dung dịch loratadin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm Bảng Độ hấp thụ quang loratadin theo nồng độ bước sóng 250 nm Nồng độ (µg/ml) Độ hấp thụ quang (Abs) 0,214 7,5 0,327 10 0,436 12,5 0,551 15 0,664 PHỤ LỤC 2: HÌNH ẢNH PHỔ HỒNG NGOẠI IR Tà u iệ il Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại loratadin nguyên liệu U VN Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại HPMC E6 u iệ il Tà Hình Hình ảnh phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn loratadin U VN PHỤ LỤC 3: HỈNH ẢNH GIẢN ĐỒ NHIỆT VI SAI DSC il Tà u iệ Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai loratadin nguyên liệu U VN Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai HPMC E6 Tà u iệ il Hình Hình ảnh giản đồ nhiệt vi sai hệ phân tán rắn loratadin U VN PHỤ LỤC 4: HỈNH ẢNH PHỔ NHIỄU XẠ TIA X AnhYD LORATADIN 300 290 270 260 d=4.198 d=4.529 280 d=5.829 250 240 230 220 210 200 30 d=1.995 d=1.913 40 d=2.265 d=8.274 50 d=2.542 60 d=2.730 d=2.712 d=3.561 70 d=6.643 d=13.603 80 d=11.607 90 d=4.774 100 d=2.610 110 d=2.927 d=6.856 120 d=3.181 130 d=4.110 140 d=4.706 d=5.418 150 d=4.407 d=4.346 160 d=3.443 d=3.340 170 20 10 10 20 30 40 50 60 2-Theta - Scale AnhYD LORATADIN - File: AnhYD LORATADIN.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: iệ il Tà u Hình Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X loratadin nguyên liệu VN AnhYD LORATADIN HPMC 300 290 280 U 270 260 250 240 230 220 210 200 190 180 Lin (Cps) Lin (Cps) 180 d=3.878 d=3.773 d=3.725 d=3.644 d=5.339 190 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale AnhYD LORATADIN HPMC - File: AnhYD LORATADIN HPMC.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: Hình Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X hệ phân tán rắn loratadin 60 u iệ il Tà U VN