Khóa luận tốt nghiệp ngành dược học nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH2013.Y NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2018 VN U LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: ThS Nguyễn Văn Khanh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khóa ma c y, luận Đồng thời thầy động viên để vượt qua khó khăn suốt q trình thực hiện, giúp tơi hồn thiện khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể thầy cô môn Bào chế Công nghê dược phẩm thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền, r Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện q trình làm khóa luận ne an dP Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy ban giám hiệu, phịng ban cán nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, người dạy bảo Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên TẠ THỊ THU Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici suốt năm học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ, động viên trình học tập làm khóa luận PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Ký hiệu Nội dung Beta cyclodextrin CDH Chất diện hoạt cs Cộng DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon ho ol of M ed ici ne an dP r ma c y, β-CD VN U DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT SKD Sinh khả dụng Kính hiển vi điện tử truyền qua TEM Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction) Co p yri gh t@ Sc XRD PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma STT VN U DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Tên bảng Trang 18 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm Bảng 3.2 Mức độ tốc độ hòa tan bột rutin nguyên liệu 26 Bảng 3.3 Công thức HPTR rutin bào chế theo phương pháp khác 27 Bảng 3.6 ma c r phương pháp khác ne an dP Bảng 3.5 Mức độ tốc độ hòa tan HPTR rutin bào chế theo Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác ici Bảng 3.4 y, Bảng 2.1 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ ho ol of M Bảng 3.8 ed Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang β-CD Bảng 3.7 chất mang β-CD khác 28 30 30 31 31 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Bảng 3.10 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Sc Bảng 3.9 gh t@ Bảng 3.11 Bảng 3.12 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 33 Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng CDH khác 35 Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH 35 yri Co p 25 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Bảng 3.15 VN U khác Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác y, Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Bảng 3.16 ma c Tween 80 khác Bảng 3.18 Kí hiệu mức biến phụ thuộc r Bảng 3.17 Kí hiệu mức biến độc lập Bảng 3.20 ne an dP Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin Kết đánh giá độ hòa tan hiệu suất HPTR rutin sau 15 phút thử nghiệm 36 36 38 38 39 40 41 Bảng 3.22 Ảnh hưởng biến độc lập biến phụ thuộc 41 Độ hòa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) 47 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed Bảng 3.23 ici Bảng 3.21 Giá trị Radj2 biến đầu PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Tên hình vẽ, đồ thị STT VN U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Cơng thức cấu tạo rutin Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm ma c y, Hình 1.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ Hình 3.2 bước sóng 257 nm Đồ thị hịa tan rutin ngun liệu Hình 3.4 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR bào chế theo phương pháp khác so sánh với rutin nguyên liệu ne an dP r Hình 3.3 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác Hình 3.5 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất Hình 3.6 mang PVP β-CD khác Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP HPMC E6 khác ici Hình 3.7 Đồ thị hịa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất ed Hình 3.8 mang HPMC E15 khác 25 26 28 30 31 32 33 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH khác 35 Hình 3.10 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 37 Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.13 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút 43 gh t@ Sc ho ol of M Hình 3.9 Hình 3.14 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy 44 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin 45 Hình 3.16 Phân tích nhiệt qt vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin 46 Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn 46 yri Hình 3.15 Co p 24 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) 47 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP r ma c y, Hình 3.18 VN U rutin PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ma c y, ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN r 1.1 Tổng quan Rutin .2 1.1.1 Nguồn gốc ne an dP 1.1.2 Phương pháp chiết suất 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử 1.1.4 Tính chất hóa lý 1.1.5 Định tính rutin ici 1.1.6 Định lượng rutin ed 1.1.7 Dược động học rutin ho ol of M 1.1.8 Tác dụng dược lý rutin 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin 1.2 Tổng quan HPTR 1.2.1 Khái niệm Sc 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn gh t@ 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 Co p yri 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 11 1.2.7 Phương pháp đánh giá 13 1.3 Phun sấy 14 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U 1.3.1 Ưu nhược điểm trình phun sấy 14 1.3.2 Quá trình phun sấy 14 y, 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 14 1.4 ma c 1.3.4 Ứng dụng phun sấy 16 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 17 r 1.4.1 Nghiên cứu nước .17 1.4.2 Nghiên cứu nước 17 2.1 ne an dP CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 18 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 ed 2.2 ici 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu .19 ho ol of M 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 19 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 20 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 21 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức .23 Sc CHƢƠNG : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin 24 gh t@ 3.1.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 24 3.1.2 Khả hòa tan rutin nguyên liệu 25 Co p yri 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế đến số đặc tính hệ phân tán rắn .27 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 29 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin 29 VN U 3.2 3.2.1 Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy .29 ma c y, 3.2.2 Thiết kế thí nghiệm 37 3.2.3 Phân tích yếu tố ảnh hưởng 41 r 3.3 Đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu 45 3.4 Bàn luận .48 Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici TÀI LIỆU THAM KHẢO ne an dP KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 49 PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U ĐẶT VẤN ĐỀ Trong Y học cổ truyền nhiều nước giới Trung Quốc, y, Indonesia, Thái Lan… đặc biệt Việt Nam, từ lâu, nụ hoa Hòe coi vị thuốc với nhiều công dụng chữa bệnh khác Tuy nhiên việc sử dụng r ma c hiểu biết trước mang tính kinh nghiệm Ngày nay, nhà khoa học với nhiều phương pháp phân tích đại rằng: rutin thành phần hóa học nụ hoa hịe có nhiều tác dụng tốt thể chống oxy hóa, tăng độ bền thành mạch, chống viêm, hạ huyết áp, giảm mỡ máu [21] ne an dP Tuy nhiên, việc sử dụng rutin gặp phải số khó khăn Một khó khăn đặc tính phân tử lớn, khó tan dẫn tới sinh khả dụng theo đường uống rutin thấp, khiến không đáp ứng hiệu lâm sàng mong muốn Vì vậy, nay, rutin đối tượng nhà khoa học trọng nghiên cứu phát triển với mục đích làm tăng tốc độ hịa tan, tăng sinh khả dụng để sử dụng đạt hiệu cao Với phát triển mạnh công nghệ bào chế, nhiều phương pháp khác ho ol of M ed ici đưa nhằm khắc phục nhược điểm nâng cao tối đa hiệu sử dụng rutin, kể đến như: tạo phức với β-cyclodextrin, phức hợp với phospholipid, hệ phân tán rắn, hệ tiểu phân nano… Trong đó, bào chế hệ phân tán rắn coi phương pháp đáng ý với nhiều ưu điểm trội phương pháp bào chế đơn giản, cải thiện tốt độ tan, tốc độ hịa tan, làm tăng tính thấm qua màng sinh học dược chất tan, làm tăng sinh khả dụng….[41] Vì vậy, với mong muốn cải thiện độ hịa tan rutin chúng tơi tiến hành ―Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin‖ với mục tiêu: Co p yri gh t@ Sc Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ phân tán rắn rutin PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Rutin 1.1.1 Nguồn gốc Rutin flavonoid thuộc nhóm flavon phân lập vào năm ma c y, 1842 từ Cửu lý hương (Ruta graveolen) Veyss [10] Đến năm 1904 Schnidt xác định rõ cơng thức hóa học rutin [5] Đến năm 1962, rutin tổng hợp tồn phần Rutin tìm thấy nhiều thuộc họ thực vật khác với r hàm lượng khác Một số có hàm lượng rutin lớn như: Tam giác mạch (Fagopyrum esculentum Moench) hoa có khoảng 4%, thân 6,83%, Dâu ne an dP tằm (Morus alba L.) có khoảng 6%, Cà chua (Lycopersicon esculentum Miller) có khoảng 2,4% [22] Đặc biệt, Việt Nam, nụ hoa hịe (Sophora japónica L) hàm lượng rutin định lượng cao lên tới 20% 1.1.2 Phƣơng pháp chiết suất Phương pháp chiết xuất rutin chủ yếu dựa tính tan khác rutin ici dung môi khác Một số phương pháp chiết xuất thường dùng như: ed  Phương pháp chiết nước: - Chiết nước sôi: phương pháp dựa vào độ tan khác nguội có tủa rutin, lọc lấy tủa thu rutin Chiết kiềm lỗng: dựa vào cấu trúc nhóm chức –OH phenol tự vị trí thứ 3’, 4’ tạo muối dễ tan môi trường kiềm Dùng nước kiềm để chiết rutin, sau acid hóa lại dịch chiết để rutin kết tủa, lọc lấy tủa thu rutin.Có thể chiết kiềm nóng kiềm nguội loại kiềm khác nồng độ khác Sc - ho ol of M rutin nước sôi nước lạnh, chiết áp suất thường áp suất cao Dùng nước sôi để chiết rutin hoa hòe, dịch chiết để gh t@  Phương pháp chiết cồn: - Chiết cồn: phương pháp dựa độ tan khác rutin vào cồn sôi cồn lạnh Dùng cồn sôi để chiết rutin, dịch chiết đem đặc sau để nguội rutin kết tủa, lọc lấy tủa thu rutin Thường dùng Co p yri ethanol chủ yếu [2] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ne an dP r ma c y, VN U 1.1.3 Tên gọi – cơng thức phân tử Hình 1.1: Công thức cấu tạo rutin ici Công thức hóa học: C27H30O16 Tên theo IUPAC: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3{((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-({((2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy}methyl)oxan-2-yl)oxy}-4H-chromen-4on Hoặc: 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-3-(α-L-rhamnopyranosyl- - ho ol of M ed - (1→6)-β-D-glucopyranosyloxy)-4H-chromen-4-one Tên gọi khác: Quercetin-3-rutosid, Eldrin, Oxerutin, rhamnoglucosid, Rutosid, Sclerutin, Sophorin Quercetin-3- Tinh thể kết tinh ngậm nước chuyển sang dạng khan sấy 12 110oC 10 mmHg [1] gh t@ - Sc 1.1.4 Tính chất hóa lý - Bột kết tinh màu vàng hay vàng lục, không mùi, bay có mùi đặc trưng Để ánh sáng màu sẫm lại Rutin khan màu nâu, có tính hút tẩm - Nhiệt độ nóng chảy: 183-194oC, kèm thủy phân - Tính tan + Tan methanol dung dịch kiềm + Hơi tan ethanol + Không tan nước dicloromethan [4] Co p yri - PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Phổ rutin có max = 362,5nm 258 nm, λ= 362,5 có E1%1cm = 325 (ethanol) 1.1.5 Định tính Rutin y,  Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn [4] VN U - ma c Phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại rutin chuẩn r  Phương pháp B: Đo quang [4] - Hòa tan 50.0 mg chế phẩm methnol pha loãng thành 250.0 ml ne an dP với dung mơi, lọc cần Pha lỗng 5,0 ml dung dịch thành 50.0 ml methanol Đo phổ hấp thụ tử ngoại khoảng từ 210 nm đến 450 nm, dung dịch phải cho hai cực đại hấp thụ 257 nm 358 nm Độ hấp thu riêng bước sóng cực đại 358 nm phải từ 305 đến 330, tính theo chế phẩm khan  Phương pháp C: Phương pháp sắc ký lớp mỏng [4] Bản mỏng: Silica gel G Dung môi khai triển: N – butanol – acid acetic khan – nước – methyl ethyl ceton – ethyl acetat (5 : 10 : 10 : 30 : 50) - Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm methanol pha loãng thành 10.0 ml với dung môi Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg Rutin chuẩn methanol pha ed ho ol of M - ici - loãng thành 10.0 ml với dung môi Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên mỏng 10 µl dung dịch Triển khai sắc ký đến dung môi 10cm Để khơ mỏng ngồi khơng khí Phun lên mỏng hỗn hợp gồm 7.5 ml dung dịch Kali fericyanid 1% (Thuốc thử) 2.5 ml dung dịch FeCl3 10.5% (Thuốc thử) Quan sát mỏng vịng 10 phút Vết sắc ký đồ thu dung dịch thử tương ứng vị trí, màu sắc kích thước với vết sắc ký đồ thu dung dịch đối chiếu gh t@ Sc - Co p yri  Phương pháp D: [4] - Hòa tan 10 mg chế phẩm ml ethanol 96% (Thuốc thử) Thêm g kẽm (Thuốc thử) 2l dung dịch acid hydrochloric 25% (Thuốc thử), xuất màu đỏ 1.1.6 Định lƣợng Rutin  Phương pháp cân [38] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Nguyên tắc: Chiết xuất rutin cồn sau thủy phân rutin dung VN U - dịch acid H2SO4 loãng thu quercetin, lọc lấy kết tủa, sấy cân tính hàm lượng rutin ma c y,  Phương pháp đo màu [9] - Nguyên tắc: Dựa vào màu cho Rutin chuẩn mẫu thử tác dụng với AlCl3, tiến hành phản ứng cyanidin đo màu So sánh màu mẫu thử Rutin chuẩn biết nồng độ, từ suy nồng độ Rutin mẫu thử Nguyên tắc: Dựa sở định luật Lambert – Beer để xác định nồng độ chất cách đo độ hấp thụ: ne an dP - r  Phương pháp quang phổ C= Trong : C: nồng độ chất cần đo ici l: chiều dày lớp dung dịch (cm) ed A: Độ hấp thụ dung dịch đo bước sóng cực đại - ho ol of M : Hệ số hấp thụ dung dịch 1% (kl/tt), chiều dày dung dịch 1cm đo bước sóng cực đại Phổ UV rutin hịa tan ethanol max = 362,5nm E1%1cm = 325 Trên sở xây dựng đường tuyến tính biểu diễn phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ Rutin Đo độ hấp thụ mẫu thử, đối chiếu với đường chuẩn tính hàm lượng Rutin mẫu thử  Phương pháp đo iod Sc  Phương pháp sắc kí lỏng hiệu cao [6] 1.1.7 Dƣợc động học rutin Co p yri gh t@ Dược động học rutin nghiên cứu Một vài nghiên cứu rằng, sau hấp thu qua đường tiêu hóa, rutin chuyển hóa thành quercetin Quercetin dạng liên hợp chuyển qua gan thực hiên vịng chuyển hóa Sản phẩm chuyển hóa bao gồm isorhanetin, kaempferol tamarixetin Quercetin từ gan phân bố khắp nơi thể vận chuyển albumin huyết tương [45] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma Tác dụng dƣợc lý rutin VN U 1.1.8  Tác dụng chống oxy hóa Rutin chất chống oxy hóa phenolic với khả lấy gốc tự y, superoxid tạo phức chelat với ion kim loại Hoạt tính oxy hóa rutin ma c phần aglycol – Quercetin sản phẩm chuyển hóa rutin q trình tiêu hóa Thơng thường, rutin sử dụng thuốc chống viêm, kháng khuẩn, chống dị ứng ….Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy rutin cịn có hiệu cholesterol nhờ vào khả chống oxy hóa … ne an dP  Tác dụng điều trị đái tháo đƣờng r việc điều trị bệnh mãn tính tiểu đường, ung thư, cao huyết áp, tăng Rutin làm giảm lượng Glucose cách làm tăng tiết insulin.Đồng thời làm tăng chuyển hóa glucose tế bào gan, tăng hấp thu glucose mơ mỡ, ngăn ngừa tăng đường huyết Đồng thời rutin có khả chống lại streptozotocin (STZ), bảo vệ tế ici bào β tuyến tụy cách giảm stress oxy hóa ho ol of M ed Rutin cịn có tác dụng điều trị biến chứng đục thủy tinh thể đái tháo đường cách loại bỏ gốc tự do, chống lại thoái hóa tế bào thần kinh Ngồi ra, rutin có lợi việc điều trị suy giảm tinh trùng, tổn thương tinh hoàn tiểu đường gây [11, 31]  Tác dụng chống ung thƣ Sc Nhiều nghiên cứu in vitro invivo ruitn có tác dụng chống ung thư Nhiều chế xác định bao gồm khả bất hoạt chất gây ung thư, chống lan truyền, ức chế hình thành hạch, chống oxy hóa, khả bắt giữ tế bào …hoặc kết hợp chế gh t@ Trong nghiên cứu invivo, Alonso-Castro, Domínguez GarcíaCarrancá (2013) quan sát thấy rutin thể hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư đại tràng (SW480) nhiên không gây độc tế bào bình thường Nasiri cộng (2016) chứng minh việc sử dụng Co p yri rutin với 5-FU / oxaliplatin hiệu so với việc sử dụng riêng lẻ thuốc để điều trị tế bào ung thư đại tràng Trong nghiên cứu khác, Chen cộng (2013) nghiên cứu tác dụng chống ung thư biểu mô rutin PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U Họ phát rutin ức chế đáng kể tăng trưởng tế bào LAN-5 khả hóa ứng động y, Những kết cho thấy rutin phát triển trở thành tiền chất liệu pháp điều trị ung thư [21] ma c  Tác dụng hệ tim mạch Rutin Bioflavonoid, có hoạt tính vitamin P làm tăng sức bền tính r đàn hồi thành mạch [3, 8, 9] Rutin ức chế kết tập tiểu cầu, giảm tính thấm mao mạch, cải ne an dP thiện lưu thơng máu Rutin cải thiện chức nội mô cách gia tăng sản xuất oxit nitric tế bào nội mô người Oxit nitric có vai trị làm giãn nở mạch máu, giúp kiểm sốt lưu thơng máu đến phận thể ed  Tác dụng chống viêm ici Các nghiên cứu gần cho thấy rutin giúp ngăn ngừa cục máu đơng, sử dụng để điều trị bệnh nhân có nguy bị đau tim đột quỵ ho ol of M Rutin dùng để điều trị bệnh viêm thông qua ức chế protein HMGB1, tiết tế bào miễn dịch, có tác dụng cytokin trung gian làm giảm viêm Rutin có khả phịng chữa bệnh viêm kết ruột với chế giải thích rutin làm tăng nồng độ glutathion liên kết, làm giảm chuỗi oxy hóa gây viêm gh t@ Sc Ngồi ra, ruitn cịn sử dụng làm thuốc chữa dị ứng, thuốc chữa trị chống thấp khớp, ngồi cịn dùng trường hợp da bị tổn thương, chóng liền sẹo [8, 20, 24] 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa Rutin Co p yri Rutin bào chế dạng thuốc khác dạng viên hay dạng hòa tan nước dùng đường uống  Dạng viên: viên bao phim: Rutin Mevon 500, Ido rutin, Vinca rutin (phối hơp vincamin rutin), viên bao đường: Rutin C (phối hợp Rutin vitamin C) PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U  Dạng hòa tan nước: rutin thường chuyển thành dạng muối chất dẫn dễ tan nước morpholylethylrutosid, rutosid, natripropylsulionat ma c y, Rutin bào chế dạng đơn chất phối hợp với hoạt chất khác nhằm đáp ứng mục tiêu điều trị khác nhau:  Dạng đơn: viên MEVON (Mekopharma), viên Rutin 500mg, Rutin Powder… Phối hợp vitamin C: Biệt dược Rutin C (XNDPTW 120), RUTASCOBIN (Hungari) Được định điều trị bệnh trĩ, trường hợp có tổn ne an dP - r  Dạng phối hợp: thương mao mạch, loạn tính thấm mao mạch xuất huyết da, võng mạc, xuất huyết có liên quan đến xơ vữa động mạch tăng huyết áp - Phối hợp với Cyclendelat: Biệt dược VASCUNORMYL với tác dụng giãn mạch, chống co thắt sợi trơn tiểu động mạch tăng cường sức bền thành mạch ed ici 1.2 Tổng quan HPTR 1.2.1 Khái niệm ho ol of M Hệ phân tán rắn nghiên cứu vào năm 1961 Sekiguchi Obi, đến năm 1971 Chiou Riegelman định nghĩa: ―Hệ phân tán rắn hệ phân tán hay nhiều dược chất chất mang rắn chế tạo phương pháp đun chảy, dung môi hay đun chảy - dung môi‖ [17] Trong đó, dược chất tan phân tán vào chất mang tồn dạng phân tử riêng biệt, hạt vơ định hình, hạt tinh thể [41] Sc 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn gh t@ Dựa vào tương tác dược chất với chất mang, chia HPTR thành cấu trúc: Hỗn hợp eutecti đơn giản Dược chất tồn kết tủa vơ định hình chất mang kết tinh - Có cấu trúc kép dung dịch hay hỗn dịch rắn Tạo thành hợp chất phức chất Phức hợp dược chất chất mang - Dung dịch rắn có dược chất phân tán mức độ phân tử chất mang Co p yri - PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma VN U 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn Rất nhiều nghiên cứu rằng, HPTR giúp làm tăng sinh khả dụng cho dược chất tan cách làm tăng độ tan tốc độ hòa tan Cơ chế giúp HPTR tăng độ tan bao gồm: y, Giảm kích thước tiểu phân dược chất, đạt tới mức độ phân tử Dược chất phân tán mức độ mịn, chí mức độ phân tử hệ có cấu trúc dung dịch rắn Sự giảm kích thước tiểu phân HPTR ưu việt so với bột siêu mịn, khơng có kết tụ tiểu phân mịn với ma c - r tác động lực Val der Waals có mặt chất mang bao quanh tiểu phân dược chất, tạo diện tích bề mặt hịa tan lớn sau chất mang ne an dP hòa tan - Thay đổi tăng tính thấm dược chất HPTR có mặt chất diện - hoạt Tăng độ xốp, tăng khả thấm ướt Thay đổi trạng thái dược chất, chuyển từ dạng tinh thể thành dạng vô định ici hình làm tăng độ tan, khơng cần cung cấp lượng lớn để phá vỡ mạng tinh thể [39] - ho ol of M ed 1.2.4 Ƣu nhƣợc điểm hệ phân tán rắn a) Ưu điểm - Ưu điểm trội HPTR làm tăng sinh khả dụng cho nhiều dược chất tan nhờ vào chế làm tăng độ hòa tan giảm kích thước tiểu phân, tăng tính thấm, chuyển trạng thái dược chất thành vơ định hình Sự bao quanh chất mang xung quanh dược chất giúp ổn định dược chất Co p yri gh t@ Sc b) Nhược điểm Mặc dù có nhiều ưu điểm, HPTR gặp phải số vấn đề: - Độ ổn định nhược điểm HPTR.Sự tái kết tinh từ dạng vơ định hình q trình bảo quản dẫn tới làm giảm độ tan tốc độ hịa tan - Các tính chất hóa lý hệ phụ thuộc vào nhiều yếu tố: Với phương pháp đun chảy yếu tố ảnh hưởng nhiệt độ đun nóng, thời gian đun - nóng, phương pháp làm lạnh , phương pháp dung mơi tỉ lệ dược chất /dung mơi, loại dung môi, kĩ thuật loại bỏ dung môi Mối tương quan in vivo in vitro thấp Sự tái kết tủa dược chất tượng bão hòa hòa tan [41] PDF Watermark Remover DEMO : Purchase from www.PDFWatermarkRemover.com to remove the waterma ... ? ?Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin? ?? với mục tiêu: Co p yri gh t@ Sc Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ phân tán rắn rutin. ..ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH2013.Y NGƢỜI HƢỚNG DẪN:... Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn gh t@ 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 Co p