Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN VĂN THẮNG MÃ SINH VIÊN: 1101487 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG PROPRANOLOL DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2016 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN VĂN THẮNG MÃ SINH VIÊN: 1101487 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG PROPRANOLOL DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Phúc Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lịng kính trọng biết ơn sâu sắc tới: TS Nguyễn Phúc Nghĩa Người thầy trực tiếp hướng dẫn tận tình bảo, giúp đỡ em suốt quãng thời gian làm thực nghiệm viết khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Công nghiệp Dược; thầy cô giáo, anh chị nghiên cứu sinh Viện Cơng nghệ Dược phẩm Quốc Gia hết lịng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết, truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt thời gian em học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em – người bên, quan tâm, giúp đỡ động viên em vượt qua khó khăn sống học tập, động lực để em học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, Ngày tháng năm 2016 Sinh viên Trần Văn Thắng MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Propranolol hydroclorid .2 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Liều dùng cách dùng 1.1.7 Chống định 1.1.8 Tác dụng phụ 1.2 Sơ lược hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Định nghĩa .5 1.2.2 Ưu nhược điểm hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.2.3 Một số hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.2.4 Các vị trí kết dính niêm mạc mong miệng chế hấp thu niêm mạc miệng 1.2.5 Các mơ hình động học giải phóng thuốc 1.2.6 Thành phần màng dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài 1.2.7 Phương pháp bào chế màng dính niêm mạc miệng 11 1.2.8 Một số nghiên cứu màng dính niêm mạc miệng 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị .15 2.2 Phương pháp thực nghiệm 16 2.2.1 Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại xây dựng đường chuẩn 16 2.2.2 Phương pháp đánh giá động học giải phóng từ màng propranolol 16 2.2.3 Phương pháp bào chế .16 2.2.4 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng màng propranolol 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN 22 3.1 Tìm bước sóng hấp thụ cực đại xây dựng đường chuẩn 22 3.2 Bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng 23 3.2.1 Bào chế màng EC 23 3.2.2 Bào chế màng dược chất propranolol .24 3.3 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến màng propranolol 28 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng loại polyme HPMC 28 3.3.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tổng lượng polyme 30 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ PVP K-30 35 3.4 Đánh giá số tiêu chuẩn màng propranolol dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu 37 3.4.1 Bào chế đánh giá số tiêu chuẩn màng propranolol dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài quy mô 100 màng/lần 37 3.4.2 Mơ hình động học giải phóng cơng thức tối ưu 38 3.4.3 Khả giải phóng dược chất qua màng EC 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 KẾT LUẬN 41 ĐỀ XUẤT 41 CHỮ CÁI VIẾT TẮT CA Cellulose acetat Chitosan OS Chitosan oligosaccharid DBP Dibutyl phthalat EC Ethyl cellulose Gly Glycerin HCl Hydroclorid HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose NaCMC Sodium carboxymethyl cellulose PG Propylen glycol PRO Propranolol hydroclorid PVA Polyvinyl alcohol PVP K-30 Polyvinylpyrrolidon TGBD Thời gian bám dính in-vitro WHO World Health Organization DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Bảng 2.1 Danh mục hóa chất dung mơi Bảng 3.1 Nồng độ mật độ quang dung dịch PRO (λmax = 290 nm) Trang 15 22 Bảng 3.2 Công thức màng EC 24 Bảng 3.3 Kết đánh giá hình thức cảm quan màng EC 24 Bảng 3.4 Thành phần màng propranolol với số polyme tạo màng 25 Bảng 3.5 Khả tạo màng polyme khác 25 Bảng 3.6 Thành phần màng propranolol với PVA, HPMC 26 Bảng 3.7 Thời gian bám dính in-vitro màng propranolol 27 10 11 12 13 14 15 16 Bảng 3.8 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng cơng thức E2 Bảng 3.9 Công thức màng propranolol kết hợp HPMC E K Bảng 3.10 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng TGBD (CT1 – CT3) Bảng 3.11 Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ hai polyme HPMC Bảng 3.12 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng TGBD (CT4 – CT6) Bảng 3.13 Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ HPMC/PRO Bảng 3.14 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng TGBD (CT7 – CT10) Bảng 3.15 Công thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ PVP K-30 27 29 29 31 31 33 33 35 17 Bảng 3.16 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng 35 TGBD (CT11 – CT13) 18 19 20 21 Bảng 3.16 Các thành phần công thức màng mẻ 100 màng PRO/EC Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu màng CT11 (100 màng) Bảng 3.18 Phương trình động học cơng thức CT11 Bảng 3.19 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng theo chiều ngược lại (CT11) 37 38 38 39 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ STT Tên bảng Hình 3.1 Phổ hấp thụ dung dịch propranolol đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.2 Đồ thị biểu biến mối tương quan nồng độ dung dịch propranolol mật độ quang (λmax = 290 nm) Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng E2 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi loại HPMC K Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ hai polyme HPMC Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ HPMC/PRO Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ PVP K-30 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất chiều ngược chiều qua màng EC) công thức CT11 Trang 22 23 28 30 32 34 36 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Propranolol hydroclorid (PRO) thuốc chẹn β-adrenergic không chọn lọc, sử dụng phổ biến điều trị số bệnh tim mạch như: đau thắt ngực, cao huyết áp Hạn chế PRO thuốc chuyển hóa bước qua gan lớn nên sinh khả dụng khoảng 20-50%, bên cạch thời gian bán thải đến đường tiêm, đến đường uống PRO có tác dụng ngắn cần sử dụng nhiều lần ngày [19] Khoang miệng vị trí sử dụng thuốc có tiềm khắc phục hạn chế dạng thuốc đường uống thông thường tránh chuyển hóa bước qua gan, tránh ảnh hưởng thức ăn dịch tiêu hóa đến độ ổn định hấp thu thuốc, tác dụng nhanh, thuốc lấy cần kết thúc điều trị sử dụng cho bệnh nhân bất tỉnh hợp tác [23] Do niêm mạc miệng thích hợp cho việc sử dụng thuốc PRO Hiện nay, giới có nhiều dạng bào chế dành cho khoang miệng để khắc phục hạn chế tác dụng ngắn vị khó chịu PRO [15] dạng bào chế màng lớp dính niêm mạc miệng phù hợp Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “ Nghiên cứu bào chế màng Propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài” Với mục tiêu sau: Đánh giá ảnh hưởng số tá dược điển hình đến hình thức, thời gian bám dính in-vitro khả giải phóng qua màng nhân tạo màng PRO Bào chế màng PRO 20 mg dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài phương pháp bay dung môi 32 Bàn luận: Các loại HPMC khác khác tỷ lệ phần trăm hai gốc methoxyl hydroxypropyl tốc độ hydrat hóa khác Gốc hydroxypropyl thân nước làm tăng tỷ lệ hydrat hóa polyme, gốc methoxyl kỵ nước làm giảm tốc độ hydrat hóa Ta biết HPMC K4M có tỉ lệ hydroxyproryl/methoxyl cao nhiều so với HPMC E5 tốc độ hydrat hóa nhanh hơn, việc sử dụng K4M nhanh chóng hình thành lớp gel khuếch tán làm chậm q trình giải phóng dược chất làm tăng khả dính Đồng thời, gốc methoxyl kỵ nước làm lớp gel tạo cầu nối liên kết hydro, bền dễ tách khỏi nhau, nên hệ chứa HPMC E5 giải phóng dược chất nhanh theo chế mịn dần [26], [35] Do vậy, tăng lượng HPMC K4M lên so với HPMC E5 khả giải phóng dược chất giảm, TGBD tăng 100.00 90.00 80.00 % DCGP 70.00 60.00 CT4 50.00 CT5 40.00 CT1 30.00 CT6 20.00 10.00 0.00 Thời gian (giờ) Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ hai polyme HPMC 3.3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ HPMC so với propranolol Với mục đích đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ HPMC/PRO tới khả giải phóng thuốc qua màng TGBD, năm công thức xây dựng dựa sở công 33 thức CT5 cách thay đổi tỷ lệ khối lượng HPMC ( K4M/E5:1/2) so với dược chất PRO từ 150% đến 350%, dược chất giữ nguyên hàm lượng 20 mg/4 cm2, chất hóa dẻo giữ nguyên tỷ lệ 20% so với HPMC Các cơng thức trình bày bảng 3.13 bên dưới: Bảng 3.13 Công thức màng propranolol thay đổi lỷ lệ HPMC/PRO PRO HPMC HPMC PG Màng Tỉ lệ % (mg) E5 (mg) K (mg) (mg) EC HPMC/PRO CT7 20 20 10 Có 150% CT5 20 26,7 13,3 Có 200% CT8 20 33,3 16,7 10 Có 250% CT9 20 40 20 12 Có 300% CT10 20 46,7 23,3 14 Có 350% STT CT Các cơng thức bào chế kiểm tra số tiêu chất lượng theo phương pháp mục 2.2 Kết giải phóng qua màng CA trình bày bảng 3.14 hình 3.6; kết TGBD trình bày bảng 3.14: Bảng 3.14 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng TGBD (CT7 – CT10) Thời gian (giờ) Công thức 0.5 Thời gian bám dính in-vitro CT7 (%) 28,66 43,32 61,68 72,30 79,71 84,74 89,49 1,2±0,2 (giờ) CT5 (%) 26,00 40,05 58,63 70,23 78,70 85,25 90,36 5,1±0,5 (giờ) CT8 (%) 21,76 34,27 51,66 62,39 70,18 75,58 80,50 6±0.5 (giờ) CT9 (%) 19,01 32,38 50,41 62,16 68,88 73,76 77,20 > (giờ) CT10(%) 17,04 30,18 47,38 59,54 66,68 71,80 76,11 > (giờ) Nhận xét: Từ kết trình bày bảng 3.14 hình 3.6 cho thấy: ­ Tỷ lệ HPMC/PRO tăng từ 150% đến 350% khả giải phóng màng PRO giảm xuống, TGBD màng tăng 34 ­ Tỷ lệ HPMC/PRO 150% 200% cho khả giải phóng tương tự TGBD CT5 (200%) lại gần giá trị yêu cầu (5,1 ~ giờ) cịn CT7 (150%) TGBD thấp 1,2±0,2 (giờ) ­ Khi tỷ lệ HPMC/PRO ≥ 250% TGBD đạt yêu cầu lớn giờ, khả kiểm sốt giải phóng tốt lượng dược chất giải phóng sau lại thấp Bàn luận: Khi tăng tỷ lệ HPMC/PRO lượng dược chất đơn vị thể tích giảm (nồng độ giảm), chênh lệch nồng độ màng dược chất môi trường giảm dẫn tới giảm khuếch tán từ màng PRO từ làm giảm giải phóng [20] Ngồi tăng tỷ lệ HPMC độ dầy màng tăng lên (nhất sau trương nở), PRO phải khuếch tán qua quãng đường dài khiến cho thời gian khuếch tán lâu làm khả giải phóng dược chất giảm 100.00 90.00 80.00 CT7 % DCGP 70.00 CT5 60.00 CT8 50.00 CT9 CT10 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 Thời gian (giờ) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ HPMC/PRO ­ Như vậy, công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ tổng lượng polyme HPMC (phần 3.3.2) cơng thức CT5 có tiềm có TGBD gần đạt 35 u cầu 5,1±0,5 (giờ) ~ (giờ) mà lượng dược chất giải phóng sau cao 90,36% Do vậy, việc cải thiện TGBD cơng thức CT5 có tiềm Kết luận: Chọn công thức CT5 với tỷ lệ HMPC K4M/ HPMC E5 50%, tỷ lệ HPMC/PRO 200% để khảo sát tiếp 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ PVP K-30 Với mục đích tăng TGBD công thức CT5, PVP K-30 chọn khả dính tốt [4] Bốn cơng thức khảo sát thiết kế cách thay đổi tỷ lệ PVP K-30 so với dược chất từ 0% đến 150% giữ nguyên tỷ lệ thành phần khác sở công thức CT5 Các công thức trình bày bảng 3.15: Bảng 3.15 Cơng thức màng propranolol thay đổi tỷ lệ PVP K-30 STT CT Tỉ lệ % PRO HPMC HPMC PVP K- PG Màng (mg) E5 (mg) K (mg) 30 (mg) (mg) EC PVP/PR O CT5 20 26,7 13,3 Có 0% CT11 20 26,7 13,3 10 Có 50% CT12 20 26,7 13,3 20 Có 100% CT13 20 26,7 13,3 30 Có 150% Các cơng thức bào chế kiểm tra số tiêu chất lượng theo phương pháp mục 2.2 Kết giải phóng qua màng CA trình bày bảng 3.16 hình 3.7; TGBD trình bày bảng 3.16: Bảng 3.16 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng TGBD (CT11 – CT13) Thời gian (giờ) Công thức 0.5 Thời gian bám dính in-vitro CT5 (%) 26,00 40,05 58,63 70,23 78,70 85,25 90,36 5,1±0,5 (giờ) CT11(%) 24,72 39,00 58,25 69,46 76,37 81,32 85,38 > (giờ) CT12(%) 20,90 36,25 54,24 65,82 72,39 77,41 81,26 > (giờ) CT13(%) 19,25 31,72 49,81 60,75 68,29 74,34 78,56 > (giờ) 36 100.00 90.00 80.00 % DCGP 70.00 CT5 60.00 CT11 50.00 CT12 40.00 CT13 30.00 20.00 10.00 0.00 Thời gian (giờ ) Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất màng propranolol thay đổi tỷ lệ PVP K-30 Nhận xét: Từ kết trình bày bảng 3.16 hình 3.7 cho thấy: ­ Tỷ lệ PVP K-30/ PRO tăng từ 0% đến 150%, giải phóng dược chất qua màng CA giảm ­ Tỷ lệ PVP K-30/ PRO 150% giải phóng dược chất sau thấp đạt 78,56% ­ Khi tỷ lệ PVP K-30/ PRO 50% lượng giải phóng dược chất sau cao 85,38% ­ Sự có mặt PVP K-30 màng PRO làm TGBD màng tăng từ 5,1±0,5 công thức CT5 lên công thức (CT11, CT12, CT13) Bàn luận: Trong kết nghiên cứu Amit Chaudhary cộng đưa ra: PVP K-30 làm tăng số trương nở màng dược chất PRO [8], dẫn tới PRO phải khuếch tán khỏi màng lâu dẫn đến giảm giải phóng PRO PVP K-30 37 polyme có độ dính cao, hay sử dụng làm tá dược dính cho viên nén nên cho vào màng PRO PVP K-30 làm tăng TGBD lên nhiều Kết luận: Trong công thức cho TGBD đạt yêu cầu (≥ giờ) cơng thức CT11 cơng thức cho lượng PRO giải phóng sau cao (85,38%) Công thức CT11 vừa cho TGBD tốt vừa khả giải phóng dược chất tốt, cơng thức CT11 công thức tối ưu mẫu nghiên cứu 3.4 Đánh giá số tiêu chuẩn màng propranolol dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài bào chế theo công thức tối ưu 3.4.1 Bào chế đánh giá số tiêu chuẩn màng propranolol dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài quy mô 100 màng/lần Tiến hành bào chế màng PRO 20 mg dính niêm mạc miệng tác dụng kéo dài theo cơng thức cuối CT11 Tiến hành làm mẻ 100 màng 2x2cm (tương ứng với khoảng 10 màng đĩa petri đường kính 9cm) Cơng thức màng 2x2cm mẻ 100 màng trình bày bảng 3.16: Bảng 3.16 Các thành phần công thức màng mẻ 100 màng PRO/EC Khối lượng/màng (mg) Propranolol HCl 20 HPMC E5 26,7 HPMC K4M 13,3 Màng dược PVP K-30 10 chất PG Nước cất (*) 1000 Ethanol 96% (*) 600 Màng EC 60 EC DBP 18 Ethanol 96% (*) 1200 (*) dung môi bay hết sau trình sấy Màng Thành phần Khối lượng/100 màng (g) 2,0 2,67 1,33 1,0 0,8 100,0 60,0 6,0 1,8 120,0 Công thức 100 màng bào chế kiểm tra số tiêu chất lượng theo phương pháp mục 2.2 Kết trình bày bảng 3.17: 38 Bảng 3.17 Kết đánh giá số tiêu màng CT11 (100 màng) Chỉ tiêu Kết Hình thức, cảm quan Màu trắng, mềm dẻo, linh hoạt Khối lượng 152,6 ± 4,2 mg Hàm lượng Đạt (98,7%) Đồng hàm lượng 98,1% 99,9% 98,0% 97,3% 100,5% 98,6% TB: 98,7% (đạt) Độ dầy SD: ± 1,22% 232,62 ± 14,25 µm Độ bền gấp > 300 lần pH màng Thời gian bám dính in-vitro > Nhận xét: Màng bào chế theo công thức cuối có hình thức đẹp, màu trắng, mềm dẻo, linh hoạt, đạt yêu cầu hàm lượng, đồng hàm lượng, độ bền gấp, pH màng, TGBD, có độ dầy thích hợp (ảnh quan sát độ dầy màng phụ lục 2) 3.4.2 Mơ hình động học giải phóng cơng thức tối ưu Mơ hình hóa động học giải phóng qua màng cơng thức CT11 ta thu phương trình hồi quy bảng 3.18: Bảng 3.18 Phương trình động học cơng thức CT11 Mơ hình động học R2 Phương trình hồi quy Bậc Qt = 19,551 + 12,934.t 0,8632 Bậc Log(Ct)= Log(9,641) + 0,4758.t/2.303 0,4852 Higuchi Qt = 36,274.t1/2 0,9853 Nhận xét: Từ kết trình bày bảng 3.18 cho thấy: Phương trình hồi quy cơng thức CT11 theo mơ hình Higuchi có hệ số tương quan R2 = 0,9853 gần mơ hình động học bậc có R2 = 0,8632 Bậc có R2 = 0,4852 Vậy động học giải phóng màng PRO dính niêm mạc miệng cơng thức CT11 gần với động học 39 Higuchi nhất, kết phù hơp với ứng dụng mơ hình Higuchi trình bày mục 1.2.5.3 3.4.3 Khả giải phóng dược chất qua màng EC Tiến hành thử qua màng theo chiều ngược lại với màng CT11 để kiểm tra khả giải phóng dược chất theo chiều vào niêm mạc màng EC Tiến hành cách đặt màng theo chiều ngược lại: màng EC tiếp xúc với màng CA tiến hành thử giải phóng qua màng theo phương pháp mục 2.2.4.3 Kết thể qua bảng sau 3.19 hình 3.8: Bảng 3.19 Phần trăm propranolol giải phóng qua màng theo chiều ngược lại (CT11) Thời gian (giờ) Công thức 0.5 CT11 (%) 24,72 39,00 58,25 69,46 76,37 81,32 85,38 CT11-Ngược (%) 0,45 0,60 0,45 0,62 0,63 0,70 0,68 100.00 90.00 80.00 % DCGP 70.00 CT11 60.00 50.00 40.00 CT11-Ngược 30.00 20.00 10.00 0.00 Thời gian (giờ) Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn phần trăm giải phóng dược chất chiều ngược chiều ( qua màng EC) công thức CT11 40 Nhận xét: Từ kết bảng 3.19 hình 3.8 ta thấy dược chất giải phóng theo chiều ngược lại qua màng EC