Nghiên cứu bào chế miếng dán Capsaicin 0,025%

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CHÍ ĐỨC ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025% LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CHÍ ĐỨC ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN CAPSAICIN 0,025% LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dƣợc phẩm bào chế thuốc MÃ SỐ: 9720202 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thạch Tùng Ths.NCS Nguyễn Đức Cƣờng HÀ NỘI 2019 LỜI CẢM ƠN Luận văn đƣợc hoàn thành môn Bào chế – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội Để có đƣợc luận văn này, lời em xin đƣợc bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc tới thầy Nguyễn Thạch Tùng NCS Nguyễn Đức Cƣờng, trực tiếp tận tình hƣớng dẫn, dìu dắt, giúp đỡ em suốt trình triển khai nghiên cứu Nhờ bảo hƣớng dẫn q giá em hồn thành đề tài đƣợc giao cách tốt Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Sau Đại học, thầy cô giáo, kỹ thuật viên môn Bào chế, Viện công nghệ dƣợc phẩm – Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho em trình học tập nghiên cứu Xin đƣợc cảm ơn cơng sức đóng góp ý kiến quý báu nhiệt tình bạn sinh viên khóa 69, 70 tham gia nghiên cứu khoa học môn Bào chế giúp đỡ em triển khai đề tài Xin cảm ơn chƣơng trình “Nghiên cứu ứng dụng phát triển cơng nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng” tài trợ cho nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu bào chế cream, miếng dán giảm đau chỗ chứa capsaicinoid từ Ớt (Capsicum spp.), mã số KC.10.35/16-20 Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thƣơng tới gia đình, bạn bè ngƣời ln bên cạnh ủng hộ em suốt thời gian qua Em mong nhận đƣợc đóng góp, nhận xét phê bình q thầy tất bạn đọc Hà Nội, ngày 15 tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Chí Đức Anh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan Capsaicin 1.1.1 Công thức hoá học 1.1.2 Liều lƣợng đƣờng dùng 1.1.3 Dƣợc động học 1.1.4 Cơ chế tác dụng 1.1.5 Tác dụng phụ 1.2 Tổng quan thuốc dán tác dụng chỗ 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Thành phần thuốc dán 1.2.3 Phân loại thuốc dán theo cấu trúc 10 1.2.4 Đánh giá hệ thống thuốc dán 14 1.3 Một vài nghiên cứu thuốc dán 21 Chƣơng NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 25 2.1.1 Nguyên liệu nghiên cứu 25 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 26 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 27 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 27 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá thuốc dán chỗ 31 2.2.3 Thiết kế tối ƣu hóa thí nghiệm 38 2.2.4 Phƣơng pháp xử lý số liệu 39 Chƣơng KẾT QUẢ 40 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 40 3.1.1 Phát triển phƣơng pháp định lƣợng 40 3.1.2 Nghiên cứu đặc điểm nguyên liệu 41 3.2 Xây dựng công thức bào chế miếng dán capsaicin 0,025% 46 3.2.1 Sàng lọc cơng thức tạo dính 46 3.2.2 Khảo sát phƣơng pháp kết hợp dƣợc chất với dính 50 3.2.3 Thiết kế thí nghiệm 52 3.2.4 Tối ƣu hóa cơng thức 60 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn miếng dán 63 Chƣơng BÀN LUẬN 65 4.1 Về nghiên cứu bào chế miếng dán chỗ capsaicin 0,025% 65 4.1.1 Sàng lọc loại tá dƣợc dính 65 4.1.2 Về nghiên cứu lựa chọn phƣơng pháp phối hợp dƣợc chất vào dính 67 4.2 Về tối ƣu hóa cơng thức bào chế miếng dán capsaicin 0,025% 68 4.2.1 Thiết kế thí nghiệm 68 4.2.2 Lựa chọn yếu tố đầu vào để tối ƣu hóa cơng thức 69 4.2.3 Mơ hình động học giải phóng miếng dán CAP tối ƣu 70 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO 76 PHỤ LỤC 84 DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Từ/cụm từ đầy đủ STT Chữ viết tắt CAP Capsaicin HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High-performance liquid chromatography) NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid ( Non-steroidal antiinflammatory drug) TRPV1 Receptor màng (Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1) NNH Chỉ số rủi ro (Number Needed to Harm) DMSO Dimethyl sulfoxyd PEG Polyethylen glycol PG Propylen glycol DĐVN Dƣợc điển Việt Nam 10 USP Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopeia ) 11 HPMC Hydroxypropyl methylcellulose 12 PVA Polyvinyl alcohol 13 PVP K30 Polyvinyl pyrolidon K30 14 VIS Viscomate NP700 15 PIB Polyisobutylen 16 PSA Chất nhạy dính ( Pressure Sensitive Adhensive) 17 TTS Hệ trị liệu qua da (Transdermal therapeutic systems) 18 BHT Butyl hydroxytoluen DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 2.1 Nguyên vật liệu dùng nghiên cứu 25 2.2 Một số mơ hình động học dùng để mơ tả giải phóng thuốc từ 35 dạng bào chế 2.3 Ý nghĩa thơng số thử tính bám dính 38 3.1 Mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ capsaicin 40 3.2 Độ lặp lại phƣơng pháp HPLC 41 3.3 Kết độ bám dính miếng dán đối chiếu Wellpatch 44 3.4 Kết thử giải phóng miếng dán Wellpatch 44 3.5 Kết khớp mơ hình động học giải phóng miếng dán 46 Wellpatch 3.6 Các cơng thức khảo sát thành phần tạo cốt dính 47 3.7 Cảm quan dịch dính film sau cán loại chất 48 dính khác 3.8 Các cơng thức kết hợp dƣợc chất với dính 50 3.9 Độ giải phóng cơng thức phối hợp dƣợc chất vào dính 51 3.10 Kết xác định khoảng tỷ lệ glycerin cảm quan 52 3.11 Công thức xác định khoảng tỷ lệ Viscomate NP700 53 3.12 Thiết kế thí nghiệm tính bám dính, lƣợng giải phóng 55 miếng dán capsaicin 0,025% 3.13 Hệ số hồi quy ảnh hƣởng biến đầu vào đến biến đầu 56 3.14 Bảng ANOVA cho biến đầu 57 3.15 Kết tối ƣu hóa công thức từ phần mềm MODDE 8.0 60 3.16 Công thức tối ƣu bào chế miếng dán 61 3.17 So sánh kết biến đầu công thức tối ƣu 61 3.18 Kết khớp mơ hình động học giải phóng miếng dán CAP 63 3.19 Đề xuất tiêu chuẩn miếng dán capsaicin 0,025% 64 4.1 Công thức cán dính lớp 70 4.2 Tóm tắt phân loại mơ hình động học Korsmeyer-Peppas 72 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 1.1 Cơng thức hóa học Capsaicin 1.2 Cấu trúc thành phần miếng dán 1.3 Cấu trúc thuốc dán kiểu khoang chứa chất lỏng 11 1.4 Cấu trúc miếng dán kiểu khung polyme 12 1.5 Cấu trúc thuốc dán cấu trúc lớp 13 1.6 Cấu trúc thuốc dán nhiều lớp 14 1.7 Phƣơng pháp vòng lặp phƣơng pháp bi lăn 17 1.8 Phƣơng pháp lột vỏ cam 18 1.9 Phƣơng pháp dịch chuyển nhanh 18 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế miến dán 28 2.1 Quy trình cán miếng cốt dính chƣa chứa dƣợc chất 30 2.3 Cấu trúc dính phối hợp dƣợc chất 31 2.4 Máy Texture analyzer CT3 1500 phƣơng pháp lột vỏ cam 37 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan diện tích pic nồng độ 40 CAP 3.1 Nhiệt độ chuyển dạng (a) Capsaicin; (b) Cao ớt 42 3.3 Đồ thị biểu diễn hàm lƣợng capsaicin theo thời gian 43 3.4 Đồ thị biểu diễn giải phóng dƣợc chất miếng dán 45 Wellpatch 3.5 Các mẫu dịch cán dính 49 3.6 Hình ảnh dính Viscomate theo bề dày 49 3.7 Kết đánh giá độ bám dính 51 3.8 Kết đo độ bám dính mẫu thử tỷ lệ Viscomate 53 3.9 Đƣờng đồng mức biểu diễn quan hệ biến đầu vào Biến đầu 58 3.10 Đồ thị biển diễn mối liên quan hệ số hồi quy biến 59 đầu 3.11 Đồ thị biểu ảnh hƣởng tƣơng tác X1*X2 59 (Glycerin*Viscomate) đến độ bám dính giải phóng 3.12 Đồ thị phần trăm giải phóng CAP cơng thức tối ƣu so với 62 miếng dán Wellpatch 4.1 Cấu trúc Viscomate 66 4.2 Liên kết chéo Viscomate với ion Al3+ (Mỗi ion Al3+ liên kết 66 chéo với nhóm COO-) 4.3 Mơ hình quy trình với biến đầu vào biến đầu 68 4.4 Mơ hình bề mặt đáp ứng 69 Kiến nghị: Nghiên cứu ảnh hƣởng lớp dƣợc chất, tỷ lệ glycerin hai lớp lên độ bám dính giải phóng Nghiên cứu đánh giá tiêu khác miếng dán theo tham khảo Dƣợc điển Việt Nam V 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 313 Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất y học, Hà Nội, tr PL 15, PL 16 Bộ Y tế, Quyết định số 3113/1999/QĐ-BYT việc ban hành tiêu chuẩn giới hạn vi khuẩn, nấm mốc mỹ phẩm phương pháp thử kích ứng da 1999 Nguyễn Tài Chí, Hồng Minh Châu (2003), "Bƣớc đầu nghiên cứu công nghệ sản xuất thuốc dán nitroglycerin", Tạp chí Dược học, 1, tr 15-18 Nguyễn Tài Chí, Hồng Minh Châu (2002), "Bƣớc đầu nghiên cứu dính cho dạng thuốc dán (Patch)", Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh, (3), tr 155-158 Nguyễn Thanh Hải, Từ Minh Koóng (2005), "Nghiên cứu khả thấm dehydroepiandrosteron từ hệ trị liệu qua da", Tạp chí Dược học, 355, tr 14-15 Trần Thị Hải Hậu (2012), Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl, Luận văn thạc sĩ dƣợc học, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội Từ Minh Koóng cộng (2004), Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao để sản xuất dạng bào chế Việt Nam, Đề tài cấp nhà nƣớc mã số KC-10 tr 88-89 Võ Xuân Minh, Nguyễn Văn Long (2008), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nxb Y Học, tr 11-44 10 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, Nxb Y Học, tr 13-15, 148-149, 221 Tiếng Anh 11 Ahern Gerard P, Brooks Ian M, et al (2005), "Extracellular cations sensitize and gate capsaicin receptor TRPV1 modulating pain signaling", Journal of Neuroscience, 25(21), pp 5109-5116 12 Ahmed Azhar, Karki Nirmal, et al (2011), "Transdermal drug delivery systems: an overview", International Journal of Biomedical and Advance Research, 2(01), pp 38-56 13 Arunachalam A, Karthikeyan M, et al (2010), "Transdermal drug delivery system: A review", Current Pharma Research, 1(1), pp 70 14 Baamonde Ana, Lastra Ana, et al (2005), "TRPV1 desensitisation and endogenous vanilloid involvement in the enhanced analgesia induced by capsaicin in inflamed tissues", Brain research bulletin, 67(6), pp 476-481 15 Bai Jie, Lu Yang, et al (2014), "Development and in vitro evaluation of a transdermal hydrogel patch for ferulic acid", Pakistan journal of pharmaceutical sciences, 27(2), pp 167 16 Barry Brian W (2004), "Breaching the skin's barrier to drugs", Nature biotechnology, 22(2), pp 165 17 Benedek Istvan (2004), Pressure-sensitive adhesives and applications, CRC Press, pp.56-66 18 Benedek Istvan, Feldstein Mikhail M (2008), "Probe Tack", Fundamentals of Pressure Sensitivity, CRC Press, pp 141-166 19 Benedek Istvan, Feldstein Mikhail M (2008), Technology of pressure-sensitive adhesives and products, CRC press, pp 5.1-5.60; 6.1-6.29 20.Benson Heather AE (2005), "Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques", Current drug delivery, 2(1), pp 23-33 21 Bevan Stuart, Szolcsányi János (1990), "Sensory neuron-specific actions of capsaicin: mechanisms and applications", Trends in Pharmacological sciences, 11(8), pp 331-333 22 British Pharmacopoeia, Herbal drugs and herbal drug preparation, Monograph: Capsi-cum 2009 23 Chien Yie W (1983), "Logics of transdermal controlled drug administration", Drug Development and Industrial Pharmacy, 9(4), pp 497-520 24 Cilurzo Francesco, Gennari Chiara GM, et al (2012), "Adhesive properties: a critical issue in transdermal patch development", Expert opinion on drug delivery, 9(1), pp 33-45 25.Costa Paulo, Ferreira Domingos C, et al (1997), "Design and evaluation of a lorazepam transdermal delivery system", Drug development and industrial pharmacy, 23(10), pp 939-944 26 Cotright DN, Szallasi A (2004), "Biochemical pharmacology of the vanilloid receptor TRPV1", Eur J Biochem, 271, pp 1814-1819 27 Creton Costantino (2003), "Pressure-sensitive adhesives: an introductory course", MRS bulletin, 28(6), pp 434-439 28 De Yoreo James J, Vekilov Peter G (2003), "Principles of crystal nucleation and growth", Reviews in mineralogy and geochemistry, 54(1), pp 57-93 29 Foco A, Hadziabdić J, et al (2004), "Transdermal drug delivery systems", Medicinski arhiv, 58(4), pp 230-234 30.Gibson Mark (2016), Pharmaceutical preformulation and formulation: a practical guide from candidate drug selection to commercial dosage form, CRC Press, pp 475-523 31 Gottipati Dinesh Babu, Kantipotu Chaitanya Sagar, et al (2012), "Design and evaluation of valsartan transdermal patches", International Journal of Research in Ayurveda & Pharmacy, 3(3), pp.121-122 32 Gutschke Eva, Bracht Stefan, et al (2010), "Adhesion testing of transdermal matrix patches with a probe tack test–In vitro and in vivo evaluation", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(3), pp 399-404 33 Hai Nguyen Thien, Kim Juyoung, et al (2008), "Formulation and biopharmaceutical evaluation of transdermal patch containing benztropine", International journal of pharmaceutics, 357(1-2), pp 55-60 34 Hammer J, Hammer HF, et al (1998), "Intraluminal capsaicin does not affect fluid and electrolyte absorption in the human jejunum but does cause pain", Gut, 43(2), pp 252-255 35 Hayman Mark, Kam Peter CA (2008), "Capsaicin: a review of its pharmacology and clinical applications", Current Anaesthesia & Critical Care, 19(5-6), pp 338-343 36 Ho Kwong Yat, Dodou Kalliopi (2007), "Rheological studies on pressuresensitive silicone adhesives and drug-in-adhesive layers as a means to characterise adhesive performance", International journal of pharmaceutics, 333(1-2), pp 2433 37 Holzer Peter (1991), "Capsaicin: cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons", Pharmacol Rev., 43, pp 143-201 38 Jadhav JK, Sreenivas SA (2011), "Development, characterization and pharmacotechnical evaluation of transdermal drug delivery system: A review", Polyme, 15, pp 16 39 Jia Yanlin, McLeod Robbie L, et al (2005), "TRPV1 receptor: a target for the treatment of pain, cough, airway disease and urinary incontinence", Drug News Perspect, 18(3), pp 165-171 40 Kaestli Laure-Zoé, Wasilewski-Rasca Anne-Florence, et al (2008), "Use of transdermal drug formulations in the elderly", Drugs & aging, 25(4), pp 269-280 41 Kamkaen Narisa, Samee Weerasak, et al (2010), "Development of new formulation and study on release of capsaicin from transdermal patch", Journal of Health Research, 24(4), pp 151-154 42 Kapoor D, Patel M, et al (2011), "Innovations in Transdermal drug delivery system", International PharmaceuticaSciencia, 1(1), pp 54-61 43 Kasting Gerald B (2001), "Kinetics of finite dose absorption through skin Vanillylnonanamide", Journal of pharmaceutical sciences, 90(2), pp 202-212 44 Kim Jee Hye, Ko Jung A, et al (2014), "Preparation of a capsaicin-loaded nanoemulsion for improving skin penetration", Journal of agricultural and food chemistry, 62(3), pp 725-732 45 Kumar VS, Niranjan SK, et al (2012), "Novel transdermal drug delivery system", Int Res J Pharm, 3(8), pp 39-44 46 Kusunoki Akihiko, Kawamura Naohisa, et al., Composition for skin patch preparation and process for preparing the same 2000, Google Patents 47 Mehta Ratna (2004), "Topical and transdermal drug delivery: what a pharmacist needs to know", Inet Continuing education, InetCE com, pp 1-10 48 Mózsik Gyula, Szolcsányi János, et al (2005), "Gastroprotection induced by capsaicin in healthy human subjects", World Journal of Gastroenterology: WJG, 11(33), pp 5180 49 Mutalik Srinivas, Udupa Nayanabhirama (2005), "Formulation development, in vitro and in vivo evaluation of membrane controlled transdermal systems of glibenclamide", J Pharm Pharm Sci, 8(1), pp 26-38 50 Paudel Kalpana S, Milewski Mikolaj, et al (2010), "Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery", Therapeutic delivery, 1(1), pp 109131 51 Peak Charles W, Wilker Jonathan J, et al (2013), "A review on tough and sticky hydrogels", Colloid and Polyme Science, 291(9), pp 2031-2047 52 Peng Wei, Jiang Xin-yi, et al (2015), "Oral delivery of capsaicin using MPEGPCL nanoparticles", Acta Pharmacologica Sinica, 36(1), pp 139 53 Peng Xinsheng, Wen Xinguo, et al (2010), "Design and in vitro evaluation of capsaicin transdermal controlled release cubic phase gels", Aaps Pharmscitech, 11(3), pp 1405-1410 54 Pershing Lynn K, Reilly Christopher A, et al (2004), "Effects of vehicle on the uptake and elimination kinetics of capsaicinoids in human skin in vivo", Toxicology and applied pharmacology, 200(1), pp 73-81 55 Pizzi Antonio, Mittal KL (2003), "Phenolic resin adhesives", Handbook of adhesive technology, pp 541-571 56 Psarakis S (2011), "The use of neural networks in statistical process control charts", Quality and Reliability Engineering International, 27(5), pp 641-650 57 R Madan Jyotsana, S Argade Nitin, et al (2015), "Formulation and evaluation of transdermal patches of donepezil", Recent patents on drug delivery & formulation, 9(1), pp 95-103 58 Rains Chris, Bryson Harriet M (1995), "Topical capsaicin", Drugs & aging, 7(4), pp 317-328 59 Raza Kaisar, Shareef Mohammad Afroz, et al (2014), "Lipid-based capsaicinloaded nano-colloidal biocompatible topical carriers with enhanced analgesic potential and decreased dermal irritation", Journal of liposome research, 24(4), pp 290-296 60 Reilly Christopher A, Yost Garold S (2005), "Structural and Enzymatic Parameters that Determine Alkyl Dehydrogenation/Hydroxylation of Capsaicinoids by P450 Enzymes", Drug metabolism and disposition, pp.25-35 61 Sawynok Jana (2005), "Topical analgesics in neuropathic pain", Current pharmaceutical design, 11(23), pp 2995-3004 62 Senese F, " Fire and Spice: the molecular basis of flavor", Retrieved 15-082018, 2006, from http://antoine.frostburg.edu/chem/senese/101/features/ capsaicin shtml 63 Sengupta Pinaki, Chatterjee Bappaditya, et al (2018), "Current regulatory requirements and practical approaches for stability analysis of pharmaceutical products: A comprehensive review", International journal of pharmaceutics, pp 64 Solunke Rahul Shivajirao, Chaudhari Praveen D (2016), "Formulation and evaluation of repaglinide patches for transdermal drug delivery", International Journal of Pharma and Bio Sciences, 8(1), pp 211-219 65.Tan Hock S, Pfister William R (1999), "Pressure-sensitive adhesives for transdermal drug delivery systems", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(2), pp 60-69 66 Tavano Lorena, Alfano Pasquale, et al (2011), "Niosomes vs microemulsions: new carriers for topical delivery of capsaicin", Colloids and surfaces B: Biointerfaces, 87(2), pp 333-339 67 Tominaga Makoto, Tominaga Tomoko (2005), "Structure and function of TRPV1", Pflügers Archiv, 451(1), pp 143-150 68 Ueda Clarence T, Shah Vinod P, et al (2009), Topical and transdermal drug products, Pharmacopeial Forum,pp 750-764 69 Venkateshwaran Srinivasan, Fikstad David, et al., Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents 1999, Google Patents 70 Venkatraman Subbu, Gale Robert (1998), "Skin adhesives and skin adhesion: Transdermal drug delivery systems", Biomaterials, 19(13), pp 1119-1136 71 Wang Ying-Yue, Hong Chi-Tzong, et al (2001), "In vitro and in vivo evaluations of topically applied capsaicin and nonivamide from hydrogels", International journal of pharmaceutics, 224(1-2), pp 89-104 72 Williams AC (2004), "barry B w., Penetration Enhancers, Adv", Drug delivery ststems, Rev, 56, pp 603-618 73 Wokovich Anna M, Prodduturi Suneela, et al (2006), "Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, efficacy and quality attribute", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 64(1), pp 1-8 74 Yoshioka Mayumi, Imanaga Makoto, et al (2004), "Maximum tolerable dose of red pepper decreases fat intake independently of spicy sensation in the mouth", British journal of nutrition, 91(6), pp 991-995 75 Korsmeyer Richard W, Gurny Robert, et al (1983), "Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymes", International journal of pharmaceutics, 15(1), pp 25-35 76 Peppas NA (1985), "Analysis of Fickian and non-Fickian drug release from polymes", pp.345-349 77 Peppas Nicholas A, Narasimhan Balaji (2014), "Mathematical models in drug delivery: How modeling has shaped the way we design new drug delivery systems", Journal of Controlled Release, 190, pp 75-81 78 Ritger Philip L, Peppas Nikolaos A (1987), "A simple equation for description of solute release I Fickian and non-fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs", Journal of controlled release, 5(1), pp 23-36 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Hình ảnh sắc ký đồ phƣơng pháp định lƣợng HPLC detector huỳnh quang Phụ lục 1.1: Hình ảnh sắc ký đồ mẫu chuẩn capsaicin Fluca nồng độ 20µg/ml Phụ lục 1.2: Hình ảnh sắc ký đồ giải phóng thời điểm 24 miếng dán đối chiếu Wellpatch Phụ lục 1.3: Hình ảnh sắc ký đồ thử giải phóng thời điểm 24 miếng dán bào chế Phụ lục 2: Dụng cụ bào chế miếng dán capsaicin 0,025% Thiết bị cán film cầm tay Máy đo bề dày cầm tay Lớp lƣng ( vải PVP) Lớp bảo vệ (Polyesster phủ silicon) Phụ lục 3: Quy trình cán miếng dán capsaicin theo phƣơng pháp dính lớp Cán lớp dính hydrogel VIS Cán lớp mang dƣợc chất cao ớt Phụ lục 4: Quy trình thử tính bám dính máy Texture Analyzer CT3 1500 Phụ lục 5: Đồ thị giải phóng mẫu bảng thiết kế công thức 25 Lượng CAP giải phóng (µg/cm2) 20 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 N10 N11 N12 N13 N14 N15 N16 15 10 0 10 15 Thời gian (giờ) 20 25 30 N17 ... độ kích ứng da Kết đánh giá tính kích dựa vào màu: từ khơng màu đến màu xanh sậm, có điểm tụ máu đỏ bao quanh 20 vòng xanh lam sậm, tƣơng ứng với mực điểm từ đến 8, từ khơng gây kích ứng, kích... màu xanh lam loại keo tiêm vào tĩnh mạch, bình thƣờng phân tử màu giữ huyết mạch, nhƣng xảy tổn thƣơng phân tử màu theo dịch protein huyết tƣơng thoát vào khoảng trống mô, làm mô đổi màu xanh,... Chất nhạy dính vật liệu giúp để trì bám dính thuốc dán bề mặt da, phải bám dính nhanh lên da (thể tính dính nhanh trạng thái khô với áp lực nhẹ ngón tay) kéo dài suốt thời gian dùng thuốc (nhiều