Tiếp tục nghiên cứu bào chế miếng dán niêm mạc miệng felodipin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẬU TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** NGUYỄN THỊ HẬU MÃ SINH VIÊN: 1501149 TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MIẾNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên DS Phạm Văn Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên em trình học tập, nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến: DS Phạm Văn Hùng Một người thầy, người anh quan tâm, giúp đỡ, bảo tận tình để em có bước đắn trình học tập nghiên cứu Em xin cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Công nghiệp Dược, thầy cô giáo, anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ em trình làm nghiên cứu môn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, suốt năm tháng qua, truyền đạt cho em kiến thức vơ q báu để em làm hành trang bước vào đời Em xin cảm ơn người bạn đồng hành em, chia sẻ giúp đỡ em suốt trình học tập, nghiên cứu mái trường Đại học Dược Hà Nội Và cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình em, người hậu phương vững chắc, động lực to lớn để em hồn thành khóa luận Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2020 Sinh viên Nguyễn Thị Hậu MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Cấu trúc niêm mạc miệng, vị trí phân phối thuốc niêm mạc miệng chế hấp thu .2 1.1.1 Cấu trúc niêm mạc miệng .2 1.1.2 Các vị trí phân phối thuốc niêm mạc miệng 1.1.3 Cơ chế hấp thu dược chất niêm mạc miệng .3 1.2 Sơ lược hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Khái niệm phân loại 1.2.2 Ưu, nhược điểm hệ kết dính niêm mạc miệng 1.2.3 Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng .5 1.2.4 Cơ chế bám dính hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.3 Sơ lược miếng dán kết dính niêm mạc miệng 1.3.1 Đặc điểm phân loại 1.3.2 Thành phần miếng dán 1.3.3 Phương pháp bào chế 10 1.3.4 Một số nghiên cứu miếng dán kết dính niêm mạc miệng 11 1.3.5 Một số chế phẩm miếng dán kết dính niêm mạc miệng thị trường .14 1.4 Tổng quan felodipin .14 1.4.1 Cơng thức hóa học 14 1.4.2 Tính chất lý hóa độ ổn định .14 1.4.3 Dược động học 15 1.4.4 Tác dụng dược lý 15 1.4.5 Chỉ định .15 1.4.6 Liều dùng 15 1.4.7 Một số dạng bào chế chứa felodipin có thị trường 16 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .17 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1 Phương pháp bào chế 19 2.3.2 Phương pháp đánh giá 20 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu trình bày kết 28 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 29 3.1 Xây dựng chuẩn hóa số phương pháp sử dụng thực nghiệm 29 3.1.1 Xây dựng thẩm định phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại để định lượng felodipin miếng dán mơi trường thử tính thấm 29 3.1.2 Đánh giá phương pháp xử lý niêm mạc má lợn 31 3.2 Xây dựng công thức miếng dán niêm mạc miệng felodipin 32 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng loại polyme .32 3.2.2 Khảo sát tỷ lệ Eu L100: HPMC K4M: PVA 35 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng loại chất hóa dẻo 37 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo PEG 400 38 3.2.5 Khảo sát loại chất diện hoạt 40 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng lượng Tween 80 42 3.2.7 Khảo sát ảnh hưởng acid oleic 43 3.3 Đánh giá số đặc tính chất lượng miếng dán niêm mạc miệng felodipin 45 3.3.1 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng miếng dán felodipin lựa chọn 45 3.3.2 Đánh giá khả tích lũy dược chất niêm mạc má lợn 48 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .50 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT FDP : Felodipin PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol NaLS : Natri laurylsulfat DCTQ : Dược chất thấm qua TGBD : Thời gian bám dính CHD : Chất hóa dẻo CDH : Chất diện hoạt HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose Eu : Eudragit DC : Dược chất PVP : Polyvinyl pyrolidon PVA : Polyvinyl alcol RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) TB : Trung bình EC : Ethylcellulose DEP : Diethyl phthalat EtOH : Ethanol NaCMC : Natri carboxymethyl cellulose GPKD : Giải phóng kéo dài HPLC : Sắc ký lỏng hiệu cao DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1.1.Một số chế phẩm miếng dán kết dính niêm mạc miệng thị trường 14 Bảng 1.2 Một số dạng bào chế chứa felodipin có thị trường 16 Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu, hóa chất 17 Bảng 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ felodipin 29 Bảng 3.2 Kết thẩm định tính đặc hiệu 29 Bảng 3.3 Kết thẩm định độ 30 Bảng 3.4 Kết thẩm định độ lặp lại độ xác trung gian 30 Bảng 3.5 Độ thấm qua màng niêm mạc má lợn ml dung dịch FDP (n=6) 31 Bảng 3.6 Các công thức khảo sát ảnh hưởng loại polyme đến đặc tính màng (tương ứng 100 cm2 màng) 33 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng loại polyme đến đặc tính màng 33 Bảng 3.8 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F5, F6 .34 Bảng 3.9 Công thức khảo sát tỷ lệ Eu L100: HPMC K4M: PVA 35 Bảng 3.10 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Eu L100: HPMC K4M: PVA đến đặc tính màng .35 Bảng 3.11 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F7, F8, F9 .36 Bảng 3.12 Công thức khảo sát ảnh hưởng loại chất hóa dẻo đến đặc tính màng 37 Bảng 3.13 Kết khảo sát ảnh hưởng loại chất hóa dẻo đến đặc tính màng 37 Bảng 3.14 Công thức khảo sát ảnh hưởng lượng PEG 400 đến đặc tính màng 38 Bảng 3.15 Kết khảo sát ảnh hưởng lượng PEG 400 đến đặc tính màng 38 Bảng 3.16 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F9, F13, F14, F15 39 Bảng 3.17 Công thức khảo sát ảnh hưởng loại chất diện hoạt đến đặc tính màng 40 Bảng 3.18 Kết khảo sát ảnh hưởng loại chất diện hoạt đến đặc tính màng 40 Bảng 3.19 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lơn màng công thức F15, F17 – F20 .41 Bảng 3.20 Công thức khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Tween 80 đến đặc tính màng .42 Bảng 3.21 Kết khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ Tween 80 đến đặc tính màng 42 Bảng 3.22 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F20, F23, F24 .43 Bảng 3.23 Công thức khảo sát ảnh hưởng acid oleic đến đặc tính màng 44 Bảng 3.24 Kết khảo sát ảnh hưởng acid oleic đến đặc tính màng 44 Bảng 3.25 Tỷ lệ % DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F24, F26 – F28 44 Bảng 3.26 Thành phần công thức miếng dán FDP (tương ứng 100 màng 2×2 cm2) 46 Bảng 3.27 Kết đánh giá số tiêu màng FDP lựa chọn 46 Bảng 3.28 Kết định lượng dung dịch thử tính thấm phương pháp HPLC 47 Bảng 3.29 Tỷ lệ DCGP ngược qua màng ethylcellulose (%) .47 Bảng 3.30 Kết phân tích HPLC dịch chiết felodipin lưu giữ niêm mạc má lợn 49 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tương quan mật độ quang nồng độ felodipin 29 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ thấm qua niêm mạc má lợn dung dịch FDP 31 Hình 3.3 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F5, F6 34 Hình 3.4 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F7, F8, F9 36 Hình 3.5 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F9, F13, F14, F15 .39 Hình 3.6 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F15, F17 - F20 41 Hình 3.7 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F20, F23, F24 43 Hình 3.8 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F24, F26, F27 45 Hình 3.9 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu nguyên liêu, hỗn hợp chất mang miếng dán .48 Công thức F24 giữ nguyên thành phần, thêm lượng acid oleic thay đổi để tiến hành khảo sát ảnh hưởng acid oleic đến đặc tính màng Thành phần cơng thức khảo sát trình bày bảng 3.23 (cơng thức F24 trình bày lại để tiện so sánh) Bảng 3.23 Công thức khảo sát ảnh hưởng acid oleic đến đặc tính màng Cơng thức Acid oleic (%) F24 F26 F27 F28 Ghi chú:FDP: 0,25g; Eu L100: K4M; PVA:0,3:0,3:0,1; PEG 400: 30%/polyme; Tween 80: 25%/tổng công thức; EtOH:H2O (4:1): 50 mL Tiến hành đánh giá đặc tính màng cơng thức bảng 3.18 Kết trình bày bảng 3.24 Bảng 3.24 Kết khảo sát ảnh hưởng acid oleic đến đặc tính màng Cơng thức Hình thức F24 F26 Phẳng, đồng đều, mềm dẻo F27 F28 Không phẳng, không đồng Nhận xét bàn luận: TGBD (TB ± SD, n=3) (giờ) 8,05 ± 0,32 8,21 ± 0,27 8,07 ± 0,45 Không đánh giá Khi tăng lượng acid oleic lên 8% màng trở lên khơng đồng đều, khó bào chế màng liên tục Thay đổi lượng acid oleic, TGBD thay đổi không đáng kể Acid oleic acid béo thể chất lỏng, khơng có tác dụng tạo màng hay tạo liên kết với màng, nên lượng acid oleic tăng khó tạo màng liên tục - Màng cơng thức F28 khơng đạt hình thức mong muốn, khơng tiếp tục nghiên cứu Tiến hành thử tính thấm màng công thức F26, F27 qua niêm mạc má lợn Kết trình bày bảng 3.25 hình 3.8 (cơng thức F24 trình bày lại để tiện so sánh) Bảng 3.25 Tỷ lệ % DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F24, F26 – F28 (TB ± SD, n = 3) (%) Thời điểm (giờ) TB 0,00 3,98 5,05 7,05 8,45 10,67 13,67 16,45 19,06 F24 SD 0,00 1,03 0,67 1,06 3,86 1,43 2,07 1,86 3,39 TB 0,00 3,78 7,56 11,68 14,02 16,56 17,69 18,50 20,45 F26 SD 0,00 0,23 0,78 1,13 2,56 1,89 2,06 3,19 2,67 TB 0,00 4,58 9,45 12,71 14,26 17,14 18,92 20,61 21,73 F27 SD 0,00 1,67 1,89 2,45 1,76 3,56 2,34 3,06 1,89 44 25 % DCTQ 20 15 F24 10 F26 F27 0 Thời điểm (giờ) Hình 3.8 Tỷ lệ %DCTQ niêm mạc má lợn màng công thức F24, F26, F27 Nhận xét: - Màng cơng thức F26 có độ thấm qua tốt màng công thức F24, có mặt acid oleic làm tăng độ thấm qua màng FDP qua niêm mạc - Khi tăng lượng acid oleic từ 2% lến 6% (công thức F27) độ thấm qua màng FDP có tăng nhẹ - Cơ chế làm tăng hấp thụ acid oleic qua niêm mạc cho acid oleic tương tác với lipid niêm mạc phá vỡ cấu trúc chúng, dẫn tới tăng thấm DC qua niêm mạc [7], [25] - Kết tương đồng với nghiên cứu Prasanth V.V cộng nghiên cứu ảnh hưởng loại chất tăng thấm đến miếng dán giải phóng đơn hướng salbutamol sulphat Trong yếu tố tăng thấm nghiên cứu, acid oleic cho khả tăng thấm tốt lên đến lần [25] Như vậy, lựa chọn màng công thức F27 cơng thức có hình thức, TGBD tính thấm qua niêm mạc tốt công thức khảo sát Lựa chọn miếng dán công thức F27 để đánh giá tiếp tục số đặc tính chất lượng miếng dán 3.3 Đánh giá số đặc tính chất lượng miếng dán niêm mạc miệng felodipin 3.3.1 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng miếng dán felodipin lựa chọn 3.3.1.1 Đánh giá số tiêu chất lượng miếng dán felodipin Tiến hành bào chế miếng dán FDP với quy mô mẻ 100 màng 2x2 cm, miếng dán chứa 10 mg FDP gồm lớp: lớp màng dược chất theo công thức F27 màng EC lựa chọn tiến hành theo phương pháp mục 2.3.1 Thành phần cơng thức trình bày bảng 3.26 45 Bảng 3.26 Thành phần công thức miếng dán FDP (tương ứng 100 màng 2×2 cm2) Khối lượng (g) Felodipin 1,0 Hydroxypropyl methyl cellulose K4M 1,2 Eudragit L100 1,2 Polyvinyl alcol 0,4 Lớp màng dược chất Tween 80 1,16 Polyethylene glycol 400 0,84 Acid oleic 0,35 Ethanol 96%: nước tinh khiết (4:1) 200mL Ethyl cellulose 6,0 Lớp màng lưng EC Diethyl phthalat 2,4 Ethanol 96% 120mL Đánh giá số tiêu chất lượng, kết thu bảng 3.27 Lớp Thành phần Bảng 3.27 Kết đánh giá số tiêu màng FDP lựa chọn Chỉ tiêu Hình thức Khối lượng (n=10) Hàm lượng Độ đồng hàm lượng Độ dày Kết Phẳng, đồng đều, mềm dẻo, linh hoạt 0,7504 ± 0,021 2,52 ± 0,45 mg/cm2 98,19% 99,13% 106,50% 97,61% 99,30% 102,70% TB: 100,57% (đạt) SD: 3,40% Lớp màng dược chất 0,11 ± 0,014 mm Miếng dán felodipine 0,234 ± 0,032 mm 6,85 ± 0,05 >300 lần 184,47 ± 2,68 % pH bề mặt (TB ± SD) Độ bền gấp Độ bền kéo (TB ± SD) Thời gian bám dính 8,07 ± 0,45 (TB ± SD) %DCTQ 21,73 ± 1,89 % (thời điểm giờ) Để tăng độ xác cho phương pháp định lượng FDP thấm qua niêm mạc má lợn, tiến hành định lượng dung dịch thử tính thấm miếng dán FDP lựa chọn qua niêm mạc má lợn thời điểm phương pháp HPLC Kết trình bày bảng 3.28 46 Bảng 3.28 Kết định lượng dung dịch thử tính thấm phương pháp HPLC Thời điểm Thời gian lưu Diện tích pic %DCTQ (giờ) (phút) (mAU.s) 5,710 108,720 4,253 5,781 225,802 9,442 5,744 247,534 11,554 5,718 259,745 13,415 5,749 277,992 15,581 5,723 317,770 18,691 5,745 321,569 20,615 5,726 300,498 21,588 Nhận xét: Kết định lượng dung dịch thử tính thấm màng cơng thức F27 thời điểm phương pháp HPLC tương tự so với kết định lượng phương pháp đo phổ hấp thụ UV-Vis (bảng 3.25) Tuy nhiên, nhìn vào sắc ký đồ thời điểm (phụ lục PL10) thấy xuất thêm pic chất X chưa xác định có thời gian lưu khoảng phút, thời gian lưu dược chất felodipin khoảng phút Trong khi, sắc ký đồ chất chuẩn felodipin mẫu trắng (phụ lục PL9) không xuất pic này, tạp chất X khơng phải niêm mạc má lợn thơi Pic chất X có diện tích pic tăng theo thời gian, có thời gian lưu gần so với pic FDP, tạp chất X sản phẩm phân hủy FDP Cấu trúc FDP có liên kết este bền nên có khả FDP cắt đứt liên kết este trở thành dạng acid tự Kết định lượng phương pháp HPLC tương tự với phương pháp đo phổ hấp thụ UV-Vis bước sóng phát phương pháp sử dụng khác (phương pháp HPLC sử dụng bước sóng 234 nm, phương pháp đo phổ hấp thụ UV-Vis sử dụng bước sóng 363 nm) tạp chất X hấp thụ bước sóng 234 nm mà khơng hấp thụ bước sóng 363 nm 3.3.1.2 Đánh giá khả giải phóng ngược felodipin qua màng lưng ethylcellulose Tiến hành thử khả giải phóng ngược felodipin qua màng lưng EC mục 2.3.2.14 Kết trình bày bảng 3.28 Bảng 3.29 Tỷ lệ DCGP ngược qua màng ethylcellulose (%) Thời điểm (giờ) % DCGP TB SD 0,00 0,00 0,18 0,02 0,20 0,02 0,22 0,03 0,30 0,01 0,48 0,03 0,60 0,02 0,65 0,03 0,78 0,02 47 Nhận xét: Lượng FDP giải phóng ngược qua màng EC thấp, sau 8h giải phóng sang 0,78 % (< 1%), màng lưng EC có khả ngăn dược chất thấm ngược trở lại khoang miệng 3.3.1.3 Đánh giá phổ nhiễu xạ tia X Kết phổ nhiễu xạ mẫu trình bày hình 3.9 Hình 3.9 Phổ nhiễu xạ tia X mẫu nguyên liêu, hỗn hợp chất mang miếng dán Nhận xét bàn luận: Theo kết phổ tia X mẫu, phổ nguyên liệu FDP pic sắc nhọn, cho thấy FDP nguyên liệu tồn dạng tinh thể Phổ miếng dán công thức F27 biến hầu hết pic sắc nhọn, vậy, kết luận FDP miếng dán hầu hết dạng vơ định hình, làm tăng độ tan FDP miếng dán Vậy, độ tan FDP miếng dán cải thiện so với độ tan FDP nguyên liệu, góp phần làm tăng hấp thu FDP sử dụng miếng dán kết dính niêm mạc miệng FDP theo công thức lựa chọn F27 3.3.2 Đánh giá khả tích lũy dược chất niêm mạc má lợn Niêm mạc má lợn sau thử tính thấm đánh giá khả lưu giữ phương pháp HPLC Sắc ký đồ trình bày phụ lục PL10, PL11 Kết trình bày bảng 3.30 48 Bảng 3.30 Kết phân tích HPLC dịch chiết felodipin lưu giữ niêm mạc má lợn Mẫu Dung dich chuẩn 10µg/mL Dịch chiết lưu giữ Dịch chiết lưu giữ Trung bình Thời gian lưu 5,779 5,769 5,743 (phút) Diện tích pic 499,2412 2441,6159 2498,2597 (mAU.s) Tỷ lệ dược chất mDC cân = 0,1003 34,20 35,00 34,60 lưu giữ (%) g Nhận xét: Lượng dược chất tan sau bị lưu giữ niêm mạc mà chưa giải phóng hết (34,60 %) Có thể dự đoán với miếng dán FDP, dược chất sau thấm vào niêm mạc má lợn, tiếp tục giải phóng sang khoang nhận, gây tác dụng kéo dài Tuy nhiên, việc lưu trữ dược chất da nhiều dẫn đến chồng chéo liều, gây độc 49 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu thực nghiệm bào chế miếng dán niêm mạc miệng felodipin 10 mg, khóa luận đạt kết sau: Đã bào chế miếng dán niêm mạc miệng felodipin 10mg, tiến hành: - Đã khảo sát ảnh hưởng loại lượng polyme (HPMC E5, E15, K4M, PVA, Eu L100); loại lượng chất hóa dẻo (PEG 400, PG, Gly); loại lượng loại chất diện hoạt (NaLS, Poloxame 407, Tween 80, Transcutol P, Capryol 90, Labrasol); lượng acid oleic Công thức lựa chọn bao gồm (tương ứng 100 cm2 màng): Felodipin: 0,25 g Hydroxypropyl methylcellulose K4M: 0,3 g Eudragit L100: 0,3 g Polyvinyl alcol: 0,1 g Polyethylen glycol 400: 0,21 g Tween 80: 0,29 g Acid oleic: 0,09 g Dung môi Ethanol 96%: nước (4:1): 50 mL Đã bước đầu đánh giá số đặc tính chất lượng miếng dán niêm mạc miệng felodipin 10mg lựa chọn: - Đã đánh giá số tiêu chất lượng miếng dán felodipin: Hình thức, độ bền gấp, độ bền kéo, thời gian bám dính, pH bề mặt, tính thấm qua niêm mạc má lợn - Đã đánh giá khả giải phóng ngược dược chất qua màng lưng ethylcellulose; lượng FDP lưu giữ dược chất niêm mạc má lợn dạng tồn felodipin miếng dán KIẾN NGHỊ Do thời gian nghiên cứu có hạn, để kết có ý nghĩa nhiều hơn, nên tiếp tục tiến hành: - Nghiên cứu mơ hình động học giải phóng thấm felodipin từ miếng dán qua niêm mạc má lợn - Nghiên cứu độ ổn định miếng dán niêm mạc miệng felodipin 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2012), Dược lý học, tập 1, tr 12-14 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 650-652 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam, tập 1, tr 410-412 Chu Phương Hồng (2019), Bước đầu xây dựng mơ hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng ứng dụng với dược chất verapamil felodipin, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Hữu Hùng (2012), Nghiên cứu bào chế màng piloxicam rã nhanh miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Lê Quốc Huy (2014), Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Đại học Dược Hà Nội PSG.TS Nguyễn Văn Long (2006), "sinh dược học thuốc mỡ", sinh dược học bào chế, tr 132-194 Trần Văn Thắng cộng (2019), "Bước đầu nghiên cứu bào chế màng propanolol dính niêm mạc miệng", Tạp chí Dược học, (5), tr 26-31 Phan Trọng Thanh (2017), Nghiên cứu bào chế màng propanolol dính niêm mạc miệng, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Tiếng Anh 10 Acholu P.K et al (2015), "Formulation and in-vitro Evaluation of Novel Buccal Mucoadhesive Tablets of Felodipine", Journal of pharmacy and Chemistry, 9(1), pp 12-17 11 Amol W et al (2015), "Buccoadhesive patches: An advanced way for transdermal delivery of drug", Journal of Quality Assurance and Pharma Analysis, 1(1), pp 114-125 12 Anil A et al (2018), "Design and Evaluation of Mucoadhesive Buccal Patch of Ramipril", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 50(2), pp 121-129 13 Bagan J et al (2012), "Mucoadhesive Polymers for Oral Transmucosal Drug Delivery: A Review", Current Pharmaceutical Design, 18, pp 5497-5514 14 Hanif M et al (2015), "Polymers used in buccal film: a review", Designed Monomers and Polymers, 18(2), pp 105-111 15 Javaid M.U et al (2017), "Buccal Patches: An Advanced Route of Drug Dosage Delivery-A Review", International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Research, 10(3), pp 206-216 16 Jaya Gopal Meher et al (2016), "Cellulose Buccoadhesive Film Bearing Glimepiride: Physicomechanical Characterization and Biophysics of Buccoadhesion", American Association of Pharmaceutical Scientists, 17(4), pp 940-950 17 Kumria R et al (2014), "Buccal films of prednisolone with enhanced bioavailability", Drug Delivery, pp 1-8 18 Laffleur F (2014), "Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy, 40(5), pp 591-598 19 Nafee N.A et al (2004), "Mucoadhesive delivery systems I Evaluation of mucoadhesive polymers for buccal tablet formulation", Drug Dev Ind Pharm, 30(9), pp 985-93 20 Oliveira D.D et al (2020), "Liquid chromatography method to assay tretinoin in skin layers: validation and application in skin penetration/retention studies", Heliyon, pp 1-7 21 Palem C.R et al (2011), "Development of bioadhesive buccal tablets for felodipine and pioglitazone in combined dosage form: in vitro, ex vivo, and in vivo characterization", Drug delivery, 18(5), pp 344-352 22 Palem C.R et al (2011), "Transmucosal Delivery of Domperidone from Bilayered Buccal Patches: In Vitro, Ex Vivo and In Vivo Characterization", Archives of Pharmacal Research, 34(10), pp 1701-1710 23 Pandey M.P (2015), Design and Evaluation of Mucoadhesive Buccal Delivery Systems of Felodipine, Birla institute of technology and science, pilani 24 Patel M.P et al (2018), "A Systemic Review on Buccal Drug Delivery System", SciFed Materials Research Letters, 2(4), pp 1-7 25 Prasanth V.V et al (2014), "Effect of permeation enhancers in the mucoadhesive buccal patches of salbutamol sulphate for unidirectional buccal drug delivery", Research in Pharmaceutical Sciences, 9(4), pp 259-268 26 Punitha S et al (2010), "Polymers in mucoadhesive buccal drug delivery system – A review", Pharmascope Foundation, 1(2), pp 170-186 27 Rao N.G.R et al (2013), "Overview on Buccal Drug Delivery Systems", Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(4), pp 80-88 28 Reddy P.C et al (2010), "Development of bilayered mucoadhesive patches for buccal delivery of felodipine: in vitro and ex vivo characterization", Current Trends in Biotechnology and Pharmacy, 4(2), pp 673-683 29 Rowe R.C (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, pp 525-533 30 Ruela A.L.M et al (2016), "Evaluation of skin absorption of drugs from topical and transdermal formulations", BJBS, 52(3), pp 527-544 31 Ruela A.L.M et al (2016), "Evaluation of skin absorption of drug from topical and transdermal formulations", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 52(3), pp 32 Salamat-Miller N et al (2005), "The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery", Adv Drug Deliv Rev, 57(11), pp 1666-91 33 Shende P.K et al (2016), "Clove Oil Emulsified Buccal Patch of Serratiopeptidase for Controlled Release in Toothache", Journal of Bioequivalence & Bioavailability, 8(3), pp 134-138 34 The United States Pharmacopeial Convention (2018), The United States Pharmacopeia, pp 89 35 Wadhave A et al (2015), "Buccoadhesive patches: An advanced way for transdermal delivery of drug", pp Website 36 National Center for Biotechnology Information (2020), https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Felodipine#section=ComputedProperties (accessed on June 22, 2020) Danh mục phụ lục PL1 Cấu trúc niêm mạc miệng PL2 Phân loại miếng dán kết dính niêm mạc miệng PL3 Hai đường thấm thuốc qua niêm mạc PL4 Sơ lược thiết bị đánh giá độ bền kéo độ dày màng PL5 Sơ lược thiết bị đánh giá thời gian bám dính in vitro PL6 Bình khuếch tán Franz PL7 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch felodipin 20µg/mL PL8 Hình ảnh soi niêm mạc má lợn xử lý PL9 Sắc ký đồ dung dịch felodipin chuẩn 10 µg/mL PL10 Sắc ký đồ mẫu trắng PL11 Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử tính thấm thời điểm PL12 Sắc ký đồ dịch chiết FDP lưu giữ niêm mạc má lợn PHỤ LỤC PL1 Cấu trúc niêm mạc miệng [13] PL2 Phân loại miếng dán kết dính niêm mạc miệng [24] PL3 Hai đường thấm thuốc qua niêm mạc [18] PL4 Sơ lược thiết bị đánh giá độ bền kéo độ dày màng PL5 Sơ lược thiết bị đánh giá thời gian bám dính in vitro [19] PL6 thiết bị bình khuếch tán Franz [31] PL7 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch felodipin 20µg/mL PL8 Hình ảnh soi niêm mạc má lợn xử lý PL9 Sắc ký đồ dung dịch felodipin chuẩn 10 µg/mL PL10 Sắc ký đồ mẫu trắng PL11 Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử tính thấm thời điểm I Thời điểm II Thời điểm III Thời điểm IV Thời điểm PL12 Sắc ký đồ dịch chiết FDP lưu giữ niêm mạc má lợn ... chế miếng dán niêm mạc miệng felodipin? ??, với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế miếng dán niêm mạc miệng felodipin 10mg Bước đầu đánh giá số đặc tính chất lượng miếng dán niêm mạc miệng felodipin. .. bào chế miếng dính niêm mạc miệng ứng dụng với dược chất verapamil felodipin? ??, sơ lược ứng dụng nghiên cứu niêm mạc miệng chứa felodipin, vậy, tiến hành đề tài: ? ?Tiếp tục nghiên cứu bào chế miếng. .. bị hạn chế 1.2.3 Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng 1.2.3.1 Viên kết dính niêm mạc miệng Viên dính niêm mạc miệng dạng bào chế khô cần làm ẩm trước đặt tiếp xúc với niêm mạc miệng Sự