Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HẢI PHONG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HẢI PHONG MÃ SINH VIÊN: 1501387 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thị Mai Anh ThS NCS Nguyễn Chí Đức Anh Nơi thực hiện: Bộ mơn Bào chế HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến đến TS Nguyễn Thị Mai Anh NCS Nguyễn Chí Đức Anh ln tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên em trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt để em hoàn thành nội dung nghiên cứu Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình học tập trường Em xin cảm ơn giúp đỡ, đóng góp ý kiến q báu nhiệt tình bạn sinh viên khóa 70 tham gia nghiên cứu khoa học môn Bào chế suốt thời gian làm khóa luận mơn Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thương tới gia đình, cảm ơn anh, chị, em người bạn bên ủng hộ, quan tâm, động viên, giúp đỡ em sống, học tập nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Lê Hải Phong MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT i DANH MỤC BẢNG ii DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ iv ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan triamcinolon acetonid 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất lí hóa độ ổn định 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Liều lượng cách dùng 1.2 Tổng quan sản phẩm kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Đặc điểm niêm mạc miệng nước bọt ảnh hưởng tới sinh khả dụng hệ kết dính 1.2.2 Hệ kết dính sinh học niêm mạc miệng 1.2.3 Thành phần cấu tạo màng dán kết dính niêm mạc miệng 1.2.4 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng 12 1.3 Một số nghiên cứu màng dán niêm mạc miệng 13 1.3.1 Một số nghiên cứu nước 13 1.3.2 Một số nghiên cứu nước 13 1.4 Chế phẩm màng dán có chứa triamcinolon acetonid thị trường 15 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị máy móc thực 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá tiêu màng dán niêm mạc 19 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 23 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Xây dựng đường chuẩn thẩm định phương pháp định lượng 24 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn 24 3.1.2 Xác định độ lặp lại phương pháp 24 3.2 Kết xác định độ tan triamcinolon acetonid số dung môi 25 3.3 Xây dựng công thức bào chế màng không chứa dược chất 25 3.3.1 Xây dựng công thức bào chế màng đế 25 3.3.2 Xây dựng cơng thức bào chế màng dính 28 3.4 Bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa dược chất triamcinolon acetonid 34 3.4.1 Kết hợp dược chất vào màng dính 34 3.4.2 Khảo sát lượng polyme 36 3.4.3 Khảo sát chất hóa dẻo 38 3.4.4 Khảo sát lượng chất hóa dẻo 40 3.4.5 Lựa chọn công thức màng đế 41 3.5 Đánh giá tiêu chất lượng màng dính niêm mạc miệng triamcinolon acetonid với công thức lựa chọn 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 KẾT LUẬN 45 ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) ChS Chitosan CT Công thức DBP Dibutyl phthalat DCGP Dược chất giải phóng DĐVN Dược điển Việt Nam DEP Diethyl phthalat EC Ethyl cellulose ERL100 Eudragit RL100 ERS100 Eudragit RS100 HPLC High performance liquid chromatpgraphy (sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxylmethyl cellulose PEG400 Polyethylen glycol 400 PG Propylen glycol PL Phụ lục PVA Polyvinyl alcol PVP Polyvinyl pyrrolidon TCA Triamcinolon acetonid TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrat TGBD Thời gian bám dính TKHH Tinh khiết hố học USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) i DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các loại chất tăng thấm 12 Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ triamcinolon acetonid 24 Bảng 3.2 Độ lặp lại phương pháp HPLC 25 Bảng 3.3 Độ tan triamcinolon acetonid số dung môi 25 Bảng 3.4 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán khảo sát polyme tạo màng đế 26 Bảng 3.5 Đặc điểm màng tạo thành sau sấy sau ngâm đệm phosphat pH 6,8 26 Bảng 3.6 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán khảo sát lựa chọn polyme tạo màng 27 Bảng 3.7 Kết độ bền học màng tạo thành từ loại chất hóa dẻo khác 28 Bảng 3.8 Các thành phần sử dụng để bào chế màng đế khảo sát nồng độ polyme nồng độ chất hóa dẻo 28 Bảng 3.9 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dính khảo sát sơ khả tạo màng polyme 29 Bảng 3.10 Đặc điểm dịch thể polyme, màng sau bay dung môi 30 Bảng 3.11 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dính khảo sát loại HPMC 31 Bảng 3.12 Kết thời gian tạo màng, hình thức, độ dày loại HPMC 31 Bảng 3.13 Kết thời gian bám dính, độ bền gấp màng tạo thành từ loại HPMC 31 Bảng 3.14 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán khảo sát kết hợp polyme 33 Bảng 3.15 Kết đánh giá thời gian bám dính độ bền gấp 34 Bảng 3.16 Kết đánh giá lại độ bền gấp thời gian bám dính màng sau kết hợp dược chất 34 Bảng 3.17 Công thức kết hợp dược chất kết giải phóng 35 ii Bảng 3.18 Các thành phần sử dụng để bào chế màng dán khảo sát lượng polyme kết giải phóng 37 Bảng 3.19 Các thành phần để bào chế màng khảo sát loại chất hóa dẻo kết giải phóng 39 Bảng 3.20 Công thức bào chế kết ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo tới khả giải phóng dược chất 40 Bảng 3.21 Kết đánh giá độ dày, độ bền gấp dược chất giải phóng qua màng đế 42 Bảng 3.22 Thành phần công thức màng triamcinolon acetonid (tương ứng khuôn 100 cm2) 43 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu màng triamcinolon acetonid lựa chọn 43 iii DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc triamcinolon acetonid Hình 1.2 Các sản phẩm phân hủy triamcinolon acetonid Hình 1.3 Các loại màng dán Hình 1.4 Sản phẩm màng dán triamcinolon acetonid thị trường 15 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ triamcinolon acetonid 24 Hình 3.2 Dung dịch polyme tạo thành sau để qua đêm màng tạo thành từ polyme lựa chọn 29 Hình 3.3 Màng tạo thành từ mẫu sau kết hợp 33 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid 36 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid màng theo lượng polyme 38 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid màng theo loại chất hóa dẻo 39 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid màng theo lượng chất hóa dẻo 41 iv ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm loét niêm mạc miệng bệnh phổ biến Việt Nam, không gây nguy hiểm đến sức khỏe tính mạng lại gây đau đớn khó khăn cho người bệnh sinh hoạt, giao tiếp, ảnh hưởng đến chất lượng sống đặc biệt tái phát nhiều lần Tổn thương niêm mạc miệng, đơi lưỡi từ nhiều nguyên nhân chấn thương (va đập, bỏng ), tác động hóa chất (kem đánh răng, nước súc miệng ), nhiễm khuẩn, virus hay số nguyên nhân khác vệ sinh, di truyền, dị ứng Trường hợp đặc biệt, bệnh nhân điều trị ung thư, thuốc chống ung thư phá vỡ hàng rào niêm mạc gây nên nhiễm trùng vi khuẩn nội sinh mắc phải Tỷ lệ người mắc bệnh tương đối cao, biểu chỗ thường triệu chứng viêm nhiễm sưng, đau, lở loét, viêm cấp thường tấy đỏ đau, chí sốt cao hạch góc hàm Các biểu có tìm ngun nhân xác có khơng xác định được, đó, cách điều trị chủ yếu giảm đau chống viêm Các thuốc điều trị viêm loét niêm mạc miệng sản xuất nước chế phẩm mỡ, kem, gel, khả lưu giữ niêm mạc miệng hạn chế, giảm đau tạm thời sát khuẩn nhẹ thời gian ngắn Gần đây, thị trường Việt Nam có xuất hai chế phẩm nhập từ nước gồm Oracotia Filmogel Urgo Trong đó, Oracotia chứa 0,025% triamcinolon acetonid, dạng thuốc mỡ bơi lên niêm mạc miệng thay đổi thể chất để bám lấy vết loét Tuy nhiên dạng không bám niêm mạc, dễ bị bong cử động miệng nhanh chóng phân tán nước bọt Đối với Filmogel Urgo, chế phẩm tạo in situ film tốt có tác dụng che phủ vết thương, tạo điều kiện thuận lợi để tái tạo niêm mạc, khơng chứa dược chất khơng đẩy nhanh q trình lành vết lt Màng dán điều trị viêm loét niêm mạc miệng có ưu điểm bám dính tốt, mềm dẻo khơng gây khó chịu sử dụng, phân liều nhiên lại chưa nghiên cứu sản xuất nước, đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid” thực với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon acetonid 0,05 mg Đánh giá số tiêu chất lượng màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon acetonid 0,05 mg Bảng 3.19 Các thành phần để bào chế màng khảo sát loại chất hóa dẻo kết giải phóng Cơng thức Kết giải phóng (n=3) - TCA (mg) HPMC E4M (g) NaCMC (g) PEG 400 Chất hóa TEC dẻo (g) Dầu thầu dầu Ethanol - nước (1:1) (ml) Thời điểm (giờ) 0,5 M40 M41 M39 4,51 4,51 4,51 0,48 0,48 0,48 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 0,16 40,00 40,00 40,00 Phần trăm giải phóng (%) M42 4,51 0,48 0,16 40,00 12,191,27 24,510,44 41,692,61 54,790,30 62,501,54 67,832,18 72,381,62 10,031,21 19,011,15 30,742,64 42,942,18 50,191,39 55,212,65 56,051,93 17,930,91 31,841,73 51,380,37 60,742,93 72,031,45 77,961,83 82,753,06 08,800,91 18,360,44 29,793,72 40,462,43 46,483,34 51,742,94 54,782,01 Chất hóa dẻo thân nước (PEG 400) hỗ trợ giải phóng dược chất tốt so với chất hóa dẻo thân nước (TEC, dầu thầu dầu) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid màng theo loại chất hóa dẻo - Khi mơi trường giải phóng khuếch tán vào màng polyme, chất hóa dẻo tan nước PEG 400 không làm cản trở chuyển động phân tử nước, ngược lại chất hóa dẻo khơng tan nước (TEC dầu thầu dầu) có 39 thể gây cản trở mơi trường giải phóng khch tán vào màng polyme từ làm giảm khả giải phóng màng [20] - Ngoài sử dụng PEG 400 màng tạo thành trong, mềm dẻo nhiều so với sử dụng TEC dầu thầu dầu (cả công thức M40 M41 màng tạo thành giòn dễ gãy vỡ) Kết luận: PEG 400 lựa chọn để hóa dẻo cho polyme (HPMC E4M NaCMC) 3.4.4 Khảo sát lượng chất hóa dẻo Với mục đích đánh giá ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo tới khả giải phóng dược chất, tiến hành bào chế màng dán theo quy trình mục 2.3.1, cố định tỉ lệ HPMC E4M - NaCMC tỉ lệ 3:1, lượng chất hóa dẻo sử dụng tăng dần từ 10% đến 30% so với lượng polyme Phương pháp thử giải phóng ghi mục 2.3.2.11 Kết thu trình bày bảng 3.20 hình 3.7 Bảng 3.20 Cơng thức bào chế kết ảnh hưởng lượng chất hóa dẻo tới khả giải phóng dược chất Cơng thức Kết giải phóng (n=3) TCA (mg) NaCMC (g) HPMC E4M (g) PEG 400 (g) Ethanol - nước (1:1) (ml) PEG 400/polyme Thời điểm (giờ) 0,5 M43 4,51 0,16 0,48 0,064 M44 4,51 0,16 0,48 0,128 M45 4,51 0,16 0,48 0,16 M46 4,51 0,16 0,48 0,192 40,00 40,00 40,00 40,00 10% 14,85  0,82 27,75  2,91 45,86  6,41 55,40  6,27 56,80  3,03 69,18  0,91 70,34  3,15 20% 25% Phần trăm giải phóng (%) 16,09  0,41 17,93  0,91 30,87  0,49 31,84  1,73 43,05  7,60 51,38  0,37 61,39  0,19 60,74  2,93 63,04  3,80 72,03  1,45 72,22  2,89 77,96  1,83 73,01  4,62 82,75  3,06 30% 19,71  1,99 33,62  1,65 53,20  3,20 69,70  3,89 76,91  0,88 83,22  1,51 87,06  1,23 Nhận xét bàn luận: - Khi tăng lượng chất hóa dẻo khả giải phóng dược chất khỏi màng có xu hướng tăng lên - Khi tăng lượng hóa dẻo từ 10% đến 25% khả giải phóng dược chất gần khơng có khác biệt đầu Sau khả giải phóng dược chất M45 (25% chất hóa dẻo so với polyme) có thay đổi so với M44 M43 40 - Tăng lượng hóa dẻo từ 10% đến 20% (cơng thức M43 M44) khả giải phóng dược chất gần khơng có khác biệt sau - Lượng chất hóa dẻo tăng lên màng tạo thành mềm dẻo hơn, nhiên màng tạo thành dễ bị hút ẩm - PEG 400 đóng vai trị kênh dẫn mơi trường giải phóng khuếch tán vào cấu trúc màng Tăng lượng PEG 400 dẫn tới tăng số lượng kênh dẫn khả giải phóng tăng lên - Từ kết độ tan mục 3.2 cho thấy TCA tan PEG 400 (6,89 mg/ml) TCA màng nằm cấu trúc polyme bao PEG 400 Phần TCA nằm cấu trúc polyme kiểm sốt giải phóng trình bày mục 3.4.1, nhiên phần TCA bao PEG 400 giải phóng nhanh chóng tính tan nước thúc đẩy q trình mơi trường giải phóng khuếch tán vào kéo dược chất môi trường Kết luận: Công thức M46, màng tạo thành phẳng mịn, suốt, mềm dẻo, bám dính tốt đồng thời có khả kiểm sốt giải phóng tốt sau (đạt 87%) Như M46 công thức tối ưu công thức nghiên cứu màng dính niêm mạc miệng có chứa TCA Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng triamcinolon acetonid màng theo lượng chất hóa dẻo 3.4.5 Lựa chọn công thức màng đế Từ kết khảo sát mục 3.3.1, ba công thức M9, M12 M13, màng tạo thành suốt mềm dẻo lựa chọn để đánh giá khả bào vệ dược chất giải phóng khoang miệng độ dày độ bền gấp Màng đế tạo thành ghép với màng dính chứa 41 dược chất (tạo thành từ cơng thức tối ưu) sau đánh giá giải phóng trình bày mục 2.3.2.11 Kết đánh giá giải phóng độ bền gấp trình bày bảng 3.21 Bảng 3.21 Kết đánh giá độ dày, độ bền gấp dược chất giải phóng qua màng đế Độ dày (mm) (n=3) 0,153  0,014 0,136  0,008 0,191  0,023 CT M9 M12 M13 Độ bền gấp (n=3) ≥ 250 ≥ 250 ≤ 200 Phần trăm DCGP sau (%) (n=3) 4,71  1,79 10,53  2,13 1,23  0,73 Nhận xét: - Công thức M12, màng tạo thành mỏng dẻo dai nhiên khả bảo vệ dược chất giải phóng tương đối (bị giải phóng lên tới 10%) ngược lại cơng thức M33 màng tạo thành có khả ngăn cản DCGP tương đối tốt (chỉ 2% DCGP sau giờ) nhiên lại dày cứng, độ bền dẻo tương đối kém, điều gây khó chịu cho người sử dụng - Từ kết nhận thấy tăng lượng polyme màng có xu hướng giảm độ dẻo dai nhiên khả ngăn cản dược chất giải phóng lại tốt Điều ERL100 polyme khơng tan nước nhiên có khả thấm nước tương đối tốt [28] Mặt khác chất hóa dẻo sử dụng TEC có đầu thân nước, nước thấm qua kéo dược chất giải phóng mơi trường Khi tăng lượng polyme độ dày màng tăng lên dẫn tới quãng đường di chuyển nước tăng lên làm giảm khả giải phóng dược chất khỏi màng Kết luận: Công thức lựa chọn để bào chế màng đế M9 (1,00 g ERL100, sử dụng TEC hóa dẻo với lượng 10% so với polyme 10 ml cồn tuyệt đối) 3.5 Đánh giá tiêu chất lượng màng dính niêm mạc miệng triamcinolon acetonid với công thức lựa chọn Dựa kết khảo sát trên, tiến hành bào chế màng TCA với quy mơ 100 màng hình trịn đường kính 10 mm, tương ứng với khn 10×10 cm2, màng chứa 0,05 mg TCA, lựa chọn màng dính chứa dược chất M46 màng đế M9 Cơng thức trình bày bảng 3.22 42 Bảng 3.22 Thành phần công thức màng triamcinolon acetonid (tương ứng khuôn 100 cm2) Màng Màng dược chất Màng đế Thành phần Triamcinolon acetonid Hydroxypropyl methyl cellulose E4M Natri carboxylmethyl cellulose Polyethylen glycol 400 Ethanol - nước tinh khiết (1:1) Eudragit RL100 Triethyl citrat Ethanol Lượng 7,96 mg 0,846 g 0,282 g 0,338 g 70,50 ml 1,572 g 0,157 g 15,72 ml Kết đánh giá số tiêu chất lượng trình bày bảng 3.23 Bảng 3.23 Kết đánh giá số tiêu màng triamcinolon acetonid lựa chọn Chỉ tiêu Hình thức Khối lượng (n=20) Kết Bề mặt phẳng, nhẵn, màng trong, mềm dẻo, khơng có bọt khí Màng dính 9,22  0,61 mg Màng đế 13,14  1,07 mg Màng dính 0,109  0,008 mm Độ dày (n=3) Màng đế 0,148  0,016 mm Lực kéo rách: 12,479  2,707 N Màng dính Độ kéo giãn: 213,2  21,0% Độ bền kéo (n=3) Lực kéo rách: 13,982  1,713 N Màng đế Độ kéo giãn: 142,0  7,4% pH (n=3) 6,81 Đường kính 10 mm Màng dính ≥ 300 lần Độ bền gấp (n=3) Màng đế ≥ 250 lần 102,56% 92,73% 101,40% TB: 99,02  5,65% Đồng hàm lượng (n=6) 93,62% 96,62% 107,20% RSD: 5,70% Thời gian bám dính (n=3) ≥ Phần trăm giải phóng sau 88,17  4,19% (n=3) Lượng thuốc giải phóng qua < 5% màng đế sau (n=3) Hàm lượng (n=6) 0,052  0,002 mg Nhận xét: - Màng TCA bao gồm màng dính chứa dược chất màng đế bào chế theo công thức M46 M9 theo quy trình trình bày mục 2.3.1 suốt, 43 phẳng mềm dẻo, pH bề mặt không làm thay đổi pH đệm phosphat (mô nước bọt sinh lý), độ bền học độ dày thời gian bám dính phù hợp với đặc điểm sử dụng dạng màng mỏng - Tuy nhiên màng bào chế chưa đạt độ đồng (hàm lượng, độ dày màng) Nguyên nhân từ lí sau: Bề mặt đĩa khn (đĩa petri) khơng phẳng, bề mặt tủ sấy tĩnh không phẳng, dụng cụ cân mặt phẳng (thước nước) chưa chuẩn hóa, khả trải dịch gel khuôn 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu, đề tài “Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid” thu kết sau: Đã bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon acetonid 0,05 mg gồm lớp phương pháp bốc dung môi với thành phần cho sản phẩm hình trịn đường kính 10 mm sau: Màng dính chứa dược chất Triamcinolon acetonid Hydroxypropyl methyl cellulose E4M 0,05 mg Natri carboxylmethyl cellulose 1,77 mg Polyethylen glycol 400 2,12 mg Ethanol - nước tinh khiết = 1:1* 0,45 ml 5,31 mg Màng đế Eudragit RL100 12,45 mg Triethyl citrat 1,25 mg Ethanol* 0,13 ml (*Dung môi bay đi) Màng tạo thành phẳng, nhẵn mịn, suốt, mềm dẻo, khơng có bọt khí, bám dính niêm mạc tốt Màng nghiên cứu đánh giá tiêu kích thước, pH bề mặt, độ bền học, thời gian bám dính in vitro, độ đồng khối lượng, hàm lượng khả giải phóng dược chất qua màng cellulose acetat (kích thước lỗ xốp 0,45 µm) Màng bào chế có thời gian bám dính giờ, giải phóng đạt 88% sau giờ, lượng thuốc giải phóng qua màng đế sau nhỏ 5%, tiêu lại phù hợp với đặc điểm sử dụng màng mỏng 45 ĐỀ XUẤT - Khảo sát thêm dung mơi thích hợp để rút ngắn thời gian tạo màng - Độ đồng màng chưa đạt, cần có phương pháp khắc phục khảo sát phương pháp tạo màng, sử dụng dụng cụ thiết bị có độ xác cao hơn… - Khảo sát thêm số loại polyme khác, kết hợp polyme có khả bám dính niêm mạc theo nhiều chế khác nhau, cải thiện độ dày màng 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu nước Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Hà Nội, Nhà xuất Y học, Tập 1, tr 955-957 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 1407-1409 Chu Phương Hồng (2019), Bước đầu xây dựng mơ hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng ứng dụng với dược chất verapamil felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2014-2019, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội GS.TS Đào Văn Phan (2012), Các thuốc giảm đau chống viêm, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 89-117 Nguyễn Thị Minh Thư (2007), Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc dán niêm mạc miệng diazepam, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2002-2007, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tài liệu nước Amir Shojae (1998), "Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: A review", Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences, 1(1), pp 15-30 Anroop B Nair , et al (2012), "In vitro techniques to evaluate buccal films", Journal of Controlled Release, 166(2013), pp 10-21 Arun Arya, et al (2010), "Fast dissolving oral films: An innovative drug delivery system and dosage form", International Journal of ChemTech Research, 2(1), pp 576-583 Aswathy S Nair, et al (2014), "Mucoadhesive buccal patch of cefixime trihydrate using biodegradable natural polymer", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 6(6), pp 367-371 10 Bruno Fonseca Santos, Marlus Chorilli (2018), "An overview of polymeric dosage forms in buccal drug delivery: State of art, design of formulations and their in vivo performance evaluation", Materials Science & Engineering C, 86(2018), pp 129-143 11 Felipe Pereira Fernandes , et al (2018), "Research article manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films based on pectin and gellan gum containing triamcinolone acetonide", International Journal of Polymer Science, 2018, pp 1-10 12 Hussein O.Ammar, et al (2017), "Design and in vitro/in vivo evaluation of ultrathin mucoadhesive buccal film containing fluticasone propionate", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 93-102 13 Javier O Morales, Jason T McConville (2010), "Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 77(2011), pp 187-199 14 Juliane Hombach, Andreas Bernkop Schnurch, Ed.^Eds (2010), Drug Delivery, Institute of Pharmacy, University of Innsbruck, Innrain 52, 6020 Innsbruck, Austria, pp 15 Laffleur Flavia (2014), "Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy, 40(5), pp 591-598 16 Lirong Tang, et al (2018), "Development of bilayer films based on Shellac and esterified cellulose nanocrystals for buccal drug delivery", CrossMark, 26, pp 1157-1167 17 Mahima Kaul, et al (2011), "An overview on buccal drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(6), pp 13031321 18 Margareth R C Marques, et al (2011), "Simulated biological fluids with possible application in dissolution testing", Dissolution Technologies, pp 20-21 19 Miguel Montenegro Nicolini, Javier O Morales (2016), "Overview and future potential of buccal mucoadhesive films as drug delivery systems for biologics", AAPS PharmSciTech, pp 3-11 20 Myung Kwan Chun, et al (2003), "Preparation of buccal patch composed of Carbopol, Poloxamer and hydroxypropyl methyl cellulose", Arch Pharm Res 26(11), pp 973-978 21 N G Raghavendra Rao, et al (2013), "Overview on buccal drug delivery systems", Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(4), pp 80-88 22 Nazila Salamat-Miller, et al (2005), "The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery", Advanced Drug Delivery Reviews, 57(2005), pp 16661691 23 Pallavi Patil, S K Shrivastava (2014), "Fast dissolving oral films: An innovative drug delivery system ", International Journal of Science and Research, 3(7), pp 24 Paolo Mora, et al (2005), "Trans scleral diffusion of triamcinolone acetonide", Current Eye Research, 30, pp 355-361 25 PubChem (2019, 16/08/2019), "Compound summary triamcinolone acetonide", Retrieved, from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/ Triamcinoloneacetonide 26 Rahamatullah Shaikh, et al (2011), "Mucoadhesive drug delivery systems", Journal of Pharmacy and Bioallied, 3(1), pp 89 27 Reddy P Chinna, Chaitanya KSC (2011), "A review on bioadhesive buccal drug delivery systems: current status of formulation and evaluation methods", DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, 19(6), pp 385 28 Raymond C Rowe, et al., Ed.^Eds (2009), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association, USA, pp 326-329 29 Sahar Salehi, Soheil Boddohi (2017), "New formulation and approach for mucoadhesive buccal film of rizatriptan benzoate", Original Research, 6, pp 175-187 30 Shakir Mansuri, et al (2016), "Mucoadhesion: A promising approach in drug delivery system", Reactive and Functional Polymers, 100(2016), pp 151-172 31 Shubham Verma, et al (2014), "Buccal film: An advance technology for oral drug delivery", Advances in Biological Research, 8(6), pp 260-267 32 Takeuchi K., et al (2008), " In vitro and clinical evaluation of an oral mucosal adhesive film containing indomethacin", Yakugaku Zasshi, 128(12), pp 17911795 33 Tangul sen, et al (2015), "Triamcinolone acetonide buccal bilayered discs for treatment of erosive oral lichen planus: Design and in vitro characterization", Turk J Pharm Sci 12(2), pp 237-246 34 Tao Yu, et al (2014), " Mucoadhesion and characterization of mucoadhesive properties", Mucosal Delivery of Biopharmaceuticals, 2, pp 35-57 35 Vanessa Hearnden, et al (2011), "New developments and opportunities in oral mucosal drug delivery for local and systemic disease", Advanced Drug Delivery Reviews, 64(2012), pp 16-28 36 Viralkumar F Patel, et al (2011), "Advances in oral transmucosal drug delivery", Journal of Controlled Release 153(2011), pp 106-116 37 Yajaman Sudhakar, et al (2006), "Buccal bioadhesive drug delivery — A promising option for orally less efficient drugs", Journal of Controlled Release 11, pp 15-40 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục Sắc kí đồ Phụ lục Các vị trí dụng cụ đo độ dày màng Phụ lục Thiết bị mơ hình đánh giá thời gian bám dính in vitro [7] Phụ lục Thiết bị xác định độ bền kéo màng Phụ lục Thiết bị mơ hình đánh giá khả giải phóng dược chất qua màng [7] PHỤ LỤC Phụ lục Sắc kí đồ 1.1 Sắc kí đồ mẫu TCA chuẩn nồng độ 20 µg/ml 1.2 Sắc kí đồ mẫu định lượng TCA màng dán 1.3 Sắc kí đồ mẫu TCA thử giải phóng thời điểm - mẫu M46 Phụ lục Các vị trí dụng cụ đo độ dày màng Phụ lục Thiết bị mơ hình đánh giá thời gian bám dính in vitro [7] Phụ lục Thiết bị xác định độ bền kéo màng Phụ lục Thiết bị mơ hình đánh giá khả giải phóng dược chất qua màng [7] ... phần cấu tạo màng dán kết dính niêm mạc miệng 1.2.4 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng 12 1.3 Một số nghiên cứu màng dán niêm mạc miệng 13 1.3.1 Một số nghiên cứu nước ... thức bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon acetonid 0,05 mg Đánh giá số tiêu chất lượng màng dán niêm mạc miệng chứa triamcinolon acetonid 0,05 mg CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan triamcinolon. .. tất dược chất bào chế dạng màng dán kết dính niêm mạc miệng, dược chất có đặc tính sinh học, hóa lý phù hợp áp dụng phương pháp bào chế Để bào chế dạng màng dán kết dính niêm mạc miệng, dược chất