PHẠM HUY hà NGHIÊN cứu bào CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN DÙNG CHO KHOANG MIỆNG KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM HUY HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN DÙNG CHO KHOANG MIỆNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2021 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM HUY HÀ MÃ SINH VIÊN: 1601193 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN DÙNG CHO KHOANG MIỆNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng biết ơn từ đáy lịng tới: TS Dương Thị Hồng Ánh Cô giảng viên hướng dẫn, dành nhiều thời gian, công sức, tạo điều kiện thuận lợi để tơi thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin trân trọng cảm ơn tồn thể thầy cơ, kỹ thuật viên, anh chị bạn sinh viên tham gia nghiên cứu khoa học Bộ môn Bào chế, Bộ mơn Hố phân tích – Độc chất Trường đại học Dược Hà Nội cho phép sử dụng dụng cụ, trang thiết bị hướng dẫn q trình thực nghiệm mơn Tơi xin gửi lời cảm ơn đến GVCC PGS TS Vũ Đặng Hồng tạo điều kiện hướng dẫn tơi thực đề tài Cuối cùng, xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè, bạn thực nghiệm đồng hành, giúp đỡ vật chất tinh thần để tơi hồn thành khố luận Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2021 Người viết Phạm Huy Hà MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan moxifloxacin hydroclorid 1.1.1 Công thức 1.1.2 Tính chất lý hóa học 1.1.3 Cơ chế kháng khuẩn, phổ tác dụng .3 1.1.4 Tác dụng, tác dụng không mong muốn, thận trọng .3 1.2 In situ gel dùng cho khoang miệng 1.2.1 Bệnh khoang miệng 1.2.2 In situ gel dùng cho khoang miệng 1.2.3 Ưu, nhược điểm in situ gel dùng cho khoang miệng 1.2.4 Một số tá dược tạo in situ gel 1.2.5 Một số nghiên cứu in situ gel dùng cho khoang miệng 1.3 Lưu biến học ứng dụng lưu biến học nghiên cứu in situ gel .9 1.3.1 Ứng dụng chế độ trượt liên tục 1.3.2 Ứng dụng chế độ đo dao động 11 1.3.3 Các hệ thống đo lưu biến 14 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Khảo sát phương pháp định lượng moxifloxacin hydroclorid 17 2.3.2 Phương pháp bào chế in situ gel 17 2.3.3 Đánh giá số tính chất in situ gel 20 2.4 Xử lý số liệu 25 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng MOX .26 3.1.1 Xác định quang phổ hấp thụ UV-Vis MOX 26 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn 26 3.2 Bào chế in situ gel trắng 27 3.2.1 Xác định vùng đàn hồi - nhớt tuyến tính .27 3.2.2 Lựa chọn tỷ lệ tá dược tạo gel poloxamer 29 3.2.3 Khảo sát polyme phối hợp 30 3.3 Bào chế in situ gel moxifloxacin 33 3.3.1 Ảnh hưởng polyme đến nhiệt độ tạo gel .33 3.3.2 Ảnh hưởng polyme đến độ nhớt đo chế độ trượt liên tục 36 3.3.3 Ảnh hưởng polyme đến tính lưu biến, xúc biến 37 3.3.4 Ảnh hưởng polyme đến khả giải phóng dược chất in vitro 38 3.3.5 Ảnh hưởng polyme đến khả kết dính sinh học .39 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh DĐVN Dược điển Việt Nam EP Dược điển Châu Âu GĐ Giai đoạn HEC Hydroxyethyl cellulose HPMC Hydroxypropyl methylcellulose % kl/kl % khối lượng/khối lượng % kl/tt % khối lượng/thể tích LVR Vùng đàn hồi - nhớt tuyến tính MC Methyl cellulose MIG In situ gel chứa dược chất Moxifloxacin floxacin MOX Moxifloxacin hydroclorid Na CMC Natri carboxy methyl cellulose P407 Poloxamer 407 STT Số thứ tự TKHH Tinh khiết hóa học UV–Vis Phổ tử ngoại – Khả kiến DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan moxifloxacin hydroclorid 20°C 30°C Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất sử dụng trình thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Thành phần in situ gel trắng 18 Bảng 2.3 Thành phần in situ gel chứa moxifloxacin hydroclorid 19 Bảng 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ nồng độ MOX 27 Bảng 3.2 Kết đánh giá số đặc tính lưu biến in situ gel trắng 29 Bảng 3.3 Kết đánh giá số đặc tính lưu biến in situ gel trắng có phối hợp polyme kết dính sinh học .31 Bảng 3.4 Thành phần MIG 33 Bảng 3.5 Kết đánh giá số đặc tính lưu biến mẫu MIG 33 Bảng 3.6 Sự phục hồi độ nhớt phức hợp theo thời gian MIG .37 Bảng 3.7 Kết thử khả giải phóng dược chất in vitro .38 Bảng 3.8 Kết đo số kết dính sinh học MIG .40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo moxifloxacin hydroclorid Hình 1.2 Răng bình thường (trái) bị viêm nha chu (phải) Hình 1.3 Sơ đồ biểu diễn chế tạo gel poloxamer 407 nước Hình 1.4 Chế độ trượt liên tục (trái) chế độ đo dao động (phải) .9 Hình 1.5 Mơ hình hai đĩa chế độ trượt liên tục 10 Hình 1.6 Đường cong chảy (trái) đường cong độ nhớt (phải) 10 Hình 1.7 Giá trị mức độ biến dạng ứng suất trượt theo thời gian 12 Hình 1.8 Giản đồ vector mơ-đun đàn hồi mơ-đun nhớt 12 Hình 1.9 Mức độ biến dạng theo giai đoạn .13 Hình 1.10 Mơ-đun G’ G” theo giai đoạn 14 Hình 1.11 Các hệ thống đo lưu biến .14 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế in situ gel 20 Hình 2.2 Thiết bị Texture analyzer CT3 1500 .24 Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV-Vis MOX (a) mẫu in situ gel trắng (b) 26 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ nồng độ MOX 27 Hình 3.3 Kết phép đo dao động quét tần số mẫu in situ gel trắng T4 .28 Hình 3.4 Kết phép đo dao động quét biên độ mẫu in situ gel trắng T4 28 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu T3 29 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G6 31 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F7 34 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt mẫu F7 10˚C 37˚C 36 Hình 3.9 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn mẫu F5 37 Hình 3.10 Đồ thị giải phóng dược chất MIG 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Moxifloxacin kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon hệ thứ 4, có tác dụng nhóm vi khuẩn Gram âm kỵ khí Dược chất có phổ tác dụng rộng, sử dụng đường dùng toàn thân chỗ mắt để điều trị nhiễm trùng vi khuẩn nhạy cảm gây có khả ức chế enzym cần thiết cho chép, phiên mã sửa chữa ADN vi khuẩn Moxifloxacin chứng minh tác dụng nhóm vi khuẩn khu trú khoang miệng gây bệnh nha chu Để điều trị số bệnh khoang miệng, dạng bào chế thường sử dụng dung dịch súc miệng, gel, miếng dán Những dạng bào chế có nhược điểm khó lấp đầy túi nha chu, gây khó chịu cho người sử dụng, khả lưu giữ kém, sinh khả dụng không cao In situ gel dạng bào chế dùng cho khoang miệng chất lỏng điều kiện bảo quản, chuyển thể thành gel đưa vào túi nha chu tác động điều kiện sinh lý chỗ Dạng bào chế hướng đến với tiềm ứng dụng cao giúp khắc phục nhược điểm nhờ khả dễ dàng đưa vào lấp đầy túi nha chu, cảm giác dễ chịu cho người dùng khả lưu giữ tốt Xuất phát từ vấn đề trên, với mục đích tạo chế phẩm moxifloxacin điều trị bệnh hiệu quả, đề tài “Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin dùng cho khoang miệng” thực với hai mục tiêu: Xây dựng công thức in situ gel moxifloxacin dùng cho khoang miệng Đánh giá số đặc tính in situ gel bào chế CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan moxifloxacin hydroclorid 1.1.1 Cơng thức - Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1 Công thức cấu tạo moxifloxacin hydroclorid - Công thức phân tử: C21H24FN3O4.HCl - Khối lượng phân tử: 437,9 g/mol [21] - Tên khoa học: 1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6Hpyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride [21] 1.1.2 Tính chất lý hóa học - Tính chất vật lí: • Moxifloxacin hydroclorid có dạng bột hút ẩm nhẹ tinh thể, màu vàng vàng nhạt • Hơi tan nước, khó tan ethanol 96%, thực tế khơng tan aceton [21] Độ tan moxifloxacin hydroclorid số dung môi thể bảng 1.1 [22] • Hấp thụ tia UV, cực đại hấp thụ dung mơi nước bước sóng 288 nm [11] Phổ UV thay đổi chút dung mơi khác [2] Tính chất ứng dụng định lượng [21] - Tính chất hóa học: • Phản ứng tạo tủa: có tính base nên moxifloxacin cho phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung alcaloid Phụ lục Kết phép đo dao động quét biên độ mẫu in situ gel trắng Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Độ nhớt phức hợp (Pa.s) Mức độ biến dạng (%) Phụ lục 2.1 Kết phép đo dao động quét biên độ mẫu T1 (14% poloxamer 407) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Độ nhớt phức hợp (Pa.s) Mức độ biến dạng (%) Phụ lục 2.2 Kết phép đo dao động quét biên độ mẫu T2 (16% poloxamer 407) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Độ nhớt phức hợp (Pa.s) Mức độ biến dạng (%) Phụ lục 2.3 Kết phép đo dao động quét biên độ mẫu T3 (18% poloxamer 407) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Phục lục Kết phép đo dao động quét nhiệt độ mẫu in situ gel trắng Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.1 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu T1 (14% Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) poloxamer 407) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.2 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu T2 (16% poloxamer 407) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.3 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu T4 (20% Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) poloxamer 407) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.4 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G1 (16% poloxamer 407 0,5% HPMC K4M) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Phụ lục 3.5 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G2 (16% poloxamer 407 1% HPMC K4M) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.6 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G3 (16% poloxamer 407 0,5% HEC) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Phụ lục 3.7 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G4 (16% poloxamer 407 1% HEC) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.8 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G5 (18% poloxamer 407 0,5% HPMC K4M) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Phụ lục 3.9 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G7 (18% poloxamer 407 0,5% HEC) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 3.10 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu G8 (18% poloxamer 407 1% HEC) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Phục lục Kết phép đo dao động quét nhiệt độ mẫu MIG Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.1 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F1 (16% Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) poloxamer 407 0,5% HPMC K4M) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.2 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F2 (16% poloxamer 407 1% HPMC K4M) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.3 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F3 (16% Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) poloxamer 407 0,5% HEC) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.4 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F4 (16% poloxamer 407 1% HEC) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.5 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F5 (18% Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) poloxamer 407 0.5% HPMC K4M) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.6 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F6 (18% poloxamer 407 1% HPMC K4M) Mô-đun đàn hồi G’ (Pa) Mô-đun nhớt G” (Pa) Nhiệt độ (˚C) Phụ lục 4.7 Đồ thị biểu diễn thay đổi G’ G” theo nhiệt độ mẫu F8 (18% poloxamer 407 1% HEC) Độ nhớt (Pa.s) Phụ lục Độ nhớt đo chế độ trượt liên tục mẫu MIG 10˚C 37˚C Tốc độ trượt (1/s) Độ nhớt (Pa.s) Phụ lục 5.1 Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt mẫu F5 10˚C 37˚C Tốc độ trượt (1/s) Phụ lục 5.2 Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt mẫu F6 10˚C 37˚C Độ nhớt (Pa.s) Tốc độ trượt (1/s) Phụ lục 5.3 Đồ thị biểu diễn đường cong độ nhớt mẫu F8 10˚C 37˚C Phụ lục Khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn mẫu MIG Độ nhớt phức hợp (Pa.s) GĐ GĐ GĐ Thời gian (s) Phụ lục 6.1 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn mẫu F6 Độ nhớt phức hợp (Pa.s) GĐ GĐ GĐ Thời gian (s) Phụ lục 6.2 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn mẫu F7 Độ nhớt phức hợp (Pa.s) GĐ GĐ GĐ Thời gian (s) Phụ lục 6.3 Đồ thị xác định khả phục hồi độ nhớt với mức độ biến dạng trượt lớn mẫu F8 ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM HUY HÀ MÃ SINH VIÊN: 1601193 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN DÙNG CHO KHOANG MIỆNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dương... In situ gel dùng cho khoang miệng 1.2.3 Ưu, nhược điểm in situ gel dùng cho khoang miệng 1.2.4 Một số tá dược tạo in situ gel 1.2.5 Một số nghiên cứu in situ gel dùng cho. .. nghiệm 3.2 Bào chế in situ gel trắng Để lựa chọn tỷ lệ tá dược bào chế in situ gel polyme kết dính cho nhiệt độ tạo gel phù hợp Nghiên cứu tiến hành bào chế mẫu in situ gel trắng (không chứa dược chất)