HÀ THỊ PHƯỢNG NGHIÊN cứu bào CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN nổi TRÊN DỊCH vị KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ THỊ PHƯỢNG MÃ SINH VIÊN: 1601636 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN NỔI TRÊN DỊCH VỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dương Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2021 LỜI CẢM ƠN Trong suốt quãng thời gian học tập nghiên cứu, em may mắn nhận bảo, giúp đỡ từ thầy cơ, anh chị bạn bè Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: TS Dương Thị Hồng Ánh, người dẫn dắt định hướng cho em từ ngày bắt đầu đường nghiên cứu khoa học Cô không truyền đạt kiến thức mà hướng dẫn em cách lập kế hoạch làm việc hiệu Cô quan tâm, động viên tận tình giúp đỡ để em hồn thành tốt khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội hết lòng hỗ trợ, tạo điều kiện tốt để em hồn thành cơng trình nghiên cứu Em xin cảm ơn thầy giáo PGS TS Vũ Đặng Hồng tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em thời gian thực nghiệm môn Hóa phân tích - Độc chất Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt năm học tập trường Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè quan tâm, động viên, giúp đỡ tạo thêm động lực cho em học tập, rèn luyện nghiên cứu trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 08 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Hà Thị Phượng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN Công thức Tính chất lý hóa Độ ổn định Định lượng Dược động học Tác dụng dược lý Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn Các sản phẩm chứa moxifloxacin hydroclorid .4 Khái niệm Ưu, nhược điểm Các yêu cầu hệ in situ gel dịch vị Ứng dụng Cơ chế hệ in situ gel dùng đường uống Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ in situ gel Các chế hình thành in situ gel uống Một số tá dược tạo hệ in situ gel .10 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU,THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 Khảo sát phương pháp định lượng 16 Phương pháp bào chế hệ in situ gel 16 Đánh giá số đặc tính hệ in situ gel moxifloxacin hydroclorid 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 Xác định phổ hấp thụ UV-Vis moxifloxacin hydroclorid 22 Thẩm định khoảng tuyến tính phương pháp định lượng moxifloxacin hydroclorid quang phổ hấp thụ UV-Vis .22 Khảo sát tỷ lệ natri alginat 23 Khảo sát loại polyme kết hợp .27 Khảo sát tỷ lệ HPMC K4M 30 Khảo sát tỷ lệ calci carbonat .34 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ DDVN V Dược điển Việt Nam V FGRDDs Floating gastroretentive drug delivery systems HEC Hydroxylethyl cellulose HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose kl/tt Khối lượng/thể tích MOX Moxifloxacin hydroclorid NaCMC Natri carboxylmethyl cellulose USP Dược điển Mỹ BP 2014 Dược điển anh 2014 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số dạng bào chế thị trường MOX Bảng 1.2 Phân loại hệ tạo in situ gel 10 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 15 Bảng 2.2 Thành phần hệ in situ gel 16 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá khả tạo gel 18 Bảng 3.1 Mối tương quan độ hấp thụ nồng độ MOX 23 Bảng 3.2 Thành phần mẫu in situ gel với tỷ lệ natri alginat khác 23 Bảng 3.3 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ in situ gel, thời gian pH mẫu in situ gel bào chế theo công thức 1,2 (n = 3) 24 Bảng 3.4 Thành phần mẫu in situ gel với polyme kết hợp khác 27 Bảng 3.5 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ in situ gel, thời gian pH mẫu in situ gel bào chế theo công thức 4, 5, 6, (n = 3) .28 Bảng 3.6 Thành phần mẫu in situ gel với tỷ lệ HPMC K4M khác .30 Bảng 3.7 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ in situ gel, thời gian pH mẫu in situ gel bào chế theo công thức 8, 9, 10, 11 12 (n = 3) .32 Bảng 3.8 Thành phần mẫu in situ gel với tỷ lệ calci carbonat khác 34 Bảng 3.9 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ in situ gel, thời gian pH mẫu in situ gel bào chế theo CT 8, 13, 14 15 (n = 3) .35 Bảng 3.10 Công thức mẫu in situ gel MOX lựa chọn 37 Bảng 3.11 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ thời gian hệ in situ gel (n = 3) 37 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử moxifloxacin hydroclorid .2 Hình 1.2 Hệ in situ gel Hình 1.3 Cơ chế hệ in situ gel Hình 1.4 Cơ chế tạo gel natri alginat ion Ca2 + .11 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế in situ gel moxifloxacin hydroclorid 17 Hình 3.1 Phổ UV dung dịch MOX (a) hỗn hợp tá dược (b) dung dịch HCl pH = 1,2 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính độ hấp thụ nồng độ MOX 23 Hình 3.3 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel với tỷ lệ natri alginat khác (n=3) 24 Hình 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ natri alginat đến khả giải phóng thuốc (n = 3) 25 Hình 3.5 Hệ in situ gel 25 Hình 3.6 Ảnh hưởng loại polyme kết hợp đến khả giải phóng thuốc (n=3) 27 Hình 3.7 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel kết hợp với polyme khác (n = 3) 28 Hình 3.8 Ảnh hưởng tỷ lệ HPMC K4M đến khả giải phóng thuốc 31 Hình 3.9 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel sử dụng tỷ lệ HPMC K4M khác (n = 3) 32 Hình 3.10 Ảnh hưởng tỷ lệ calci carbonat đến khả giải phóng thuốc 35 Hình 3.11 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel sử dụng tỷ lệ calci carbonat khác (n = 3) 35 Hình 3.12 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel (n = 3) 39 Hình 3.13 Khả giải phóng thuốc hệ in situ gel (n = 3) 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (H pylori) số loài vi khuẩn gây bệnh phổ biến tìm thấy với phát triển bênh dày nghiêm trọng như: viêm loét dày- tá tràng, u lympho dày, viêm dày cấp tính mãn tính H pylori cư trú chủ yếu lớp niêm mạc lớp nhầy tế bào biểu mô dày Vì kháng sinh dùng điều trị vi khuẩn H pylori cần sử dụng với liều cao đạt hiệu nồng độ thuốc đến vị trí vi khuẩn thấp dẫn đến khả diệt trừ khơng hồn tồn H pylori làm gia tăng tỉ lệ kháng kháng sinh Moxifloxacin hydroclorid kháng sinh tổng hợp nhóm floroquinolon có tác dụng diệt khuẩn với vi khuẩn Gram dương Gram âm cách ức chế tổng hợp AND vi khuẩn Hệ in situ gel hệ có đặc tính chuyển thể sol-gel tác động sinh lý trì khả dày Chính việc kết hợp thuốc dạng bào chế xu hướng nghiên cứu đầy triển vọng có khả kéo dài giải phóng thuốc gây tác dụng điều trị chỗ Các nghiên cứu hệ in situ gel chứa kháng sinh điều trị vi khuẩn H pylori mang lại nhiều ưu điểm so với dạng thuốc khác đặc biệt khả làm giảm liều kháng sinh, tăng thời gian kháng sinh tác động lên vi khuẩn từ làm giảm tối đa tác dụng không mong muốn mà đạt hiệu điều trị Từ nhận thức đề tài thực hiện: “Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin dịch vị” với mục tiêu: Xây dựng công thức hệ in situ gel dịch vị chứa moxifloxacin hydroclorid Đánh giá số đặc tính in situ gel chứa moxifloxacin hydroclorid bào chế TỔNG QUAN Tổng quan dược chất Cơng thức  Cơng thức cấu tạo: Hình 1.1 Công thức cấu tạo phân tử moxifloxacin hydroclorid  Công thức phân tử: C H FN O HCl  Khối lượng phân tử: 437.89 g/mol  Tên khoa học: (4aS-cis)-1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid monohydrochloride [3], [35] Tính chất lý hóa  Tính chất vật lý: - Moxifloxacin có dạng bột kết tinh màu vàng đến vàng nhạt Dạng base tan nước Tuy nhiên dạng muối tan tốt nước (24 mg/ml 25℃) - Nhiệt độ nóng chảy moxifloxacin từ 238 - 242℃ Góc quay cực riêng 256° 25℃ (C = 0,5mol/L nước)  Tính chất hóa học: - Phản ứng tạo tủa: Do có tính base nên moxifloxacin cho phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung alcaloid - Phản ứng este hóa: Este hóa chức carboxylic tạo este làm tiền thuốc Độ ổn định Moxifloxacin bền với nhiệt ánh sáng, bị phân hủy dung dịch Định lượng - Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao: pha động gồm: methanol: dung địch đệm (7:18), phát bước sóng 293 nm [35] - Phương pháp quang phổ hấp thụ UV–Vis: tiến hành đo độ hấp thụ bước sóng 295 nm [33] Dược động học  Moxifloxacin hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa uống Sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 90% Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu thuốc dùng thuốc không với bữa ăn  Khoảng 30 - 50% moxifloxacin gắn với protein huyết tương Thể tích phân bố đạt từ 1,7 - 2,7 lít/kg Moxifloxacin phân bố rộng khắp thể tìm thấy nước bọt, dịch tiết mũi, phế quản, niêm mạc xoang, dịch nốt phồng da, mơ da xương  Thuốc có nửa đời thải trừ kéo dài (khoảng 12 giờ) Moxifloxacin chuyển hóa gan qua đường liên hợp glucuronid (14%) sulfat (38%) Khơng chuyển hóa qua hệ cytochrom P450  Thuốc thải trừ qua nước tiểu phân dạng khơng biến đổi dạng chuyển hóa Dạng liên hợp sulfat thải trừ qua phân dạng liên hợp glucuronid thải trừ qua nước tiểu [2] Tác dụng dược lý  Moxifloxacin kháng sinh tổng hợp nhóm fluoroquinolon Giống fluoroquinolon khác, moxifloxacin có tác dụng diệt khuẩn với vi khuẩn Gram dương Gram âm cách ức chế enzym topoisomerase II (ADN gyrase) và/hoặc topoisomerase IV Topoisomerase enzym cần thiết cho chép, phiên mã tu sửa ADN vi khuẩn Bên cạnh nhân 1,8-napthyridin moxifloxacin có nhóm 8-methoxy 7-diazabicyclononyl làm tăng tác dụng kháng sinh giảm chọn lọc thể đột biến kháng thuốc vi khuẩn [2] Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn a, Chỉ định  Điều trị nhiễm khuẩn xoang cấp vi khuẩn nhạy cảm: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis  Đợt cấp viêm phế quản mạn tính gây Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, H parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis Klebsiella pneumoniae, Độ nhớt (pa.s) 100,0 10,0 1,0 0,1 0,1 1,0 10,0 100,0 Tốc độ trượt (1/s) CT8 CT14 CT15 Phần trăm giải phóng (%) 100 80 60 CT8 CT14 CT15 40 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.10 Ảnh hưởng tỷ lệ calci carbonat đến khả giải phóng thuốc Hình 3.11 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel sử dụng tỷ lệ calci carbonat khác (n = 3) Bảng 3.9 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ in situ gel, thời gian pH mẫu in situ gel bào chế theo CT 8, 13, 14 15 (n = 3) Khả Thời gian tạo Thời gian tạo gel hệ (giây) (giờ) CT13 + - - - - CT8 +++ ± 0,5 >8 8,02 ± 0,01 96,75 ± 1,76 CT14 +++ ± 0,5 >8 8,10 ± 0,03 97,65 ± 4,15 CT15 +++ ± 1,0 >8 8,13 ± 0,06 96,43 ± 2,75 Nhận xét: 35 pH Hàm lượng MOX (%)  Từ bảng 3.9 ta thấy: - Công thức sử dụng tỷ lệ CaCO 0,25% có khả tạo gel không lên bề mặt môi trường acid dịch vị Nguyên nhân sử dụng tỷ lệ CaCO thấp lượng Ca tạo kết hợp với acid thấp mà lượng natri alginat không đổi (2%) dẫn đến không đủ để tạo phức với natri alginat gel tạo Mặt khác lượng CO tạo khơng đủ để thắng trọng lực gel khiến gel lên bề mặt - pH trung tính kiềm nhẹ hàm lượng MOX giới hạn 95 - 105% - Các mẫu nghiên cứu có màu vàng nhạt MOX, hình thức đồng khơng bị vón cục, sa lắng tiểu phân, khơng xuất nhiều bọt khí - Cơng thức chứa tỷ lệ CaCO ≥ 0,5% cho khả tạo gel tiếp xúc với mơi trường acid trì khả khoảng thời gian dài (>8 giờ) Điều chứng tỏ có mối liên quan tỷ lệ CaCO đến khả tạo gel hệ in situ gel - Khi tăng dần tỷ lệ CaCO thời gian lên bề mặt gel tăng dần Nguyên nhân tăng lượng calci carbonat lượng CO tạo nhiều lượng natri alginat khơng đổi dẫn đến lượng gel tạo không đổi tỷ trọng gel tăng lên khiến cần thời gian lâu - Vì tỷ lệ CaCO ảnh hưởng đến khả hấp thu Ca từ ảnh hưởng đến số bệnh lý tim mạch lượng calci carbonat sử dụng cần mức tối thiểu đạt  Từ hình 3.10 3.11 ta thấy: - Các cơng thức có đường biểu diễn độ nhớt trượt theo tốc độ trượt 25℃ giống giảm dần tăng tốc độ trượt Điều chứng tỏ mẫu thể tính shear-thinning chất lỏng phi Niuton Thuộc tính giúp chế phẩm dễ dàng lấy khỏi bao bì giảm cản trở di chuyển từ thực quản xuống dày - Tăng tỷ lệ CaCO độ nhớt chế phẩm tăng dần Khi sử dụng tỷ lệ 0,5% độ nhớt 14,6 Pa.s nhiên tăng lên 1% độ nhớt lúc 22,5 Pa.s tăng lên 1,5% độ nhớt 24,5% - Từ hình 3.10 thấy mối liên quan tăng tỷ lệ CaCO đến khả trì giải phóng thuốc Khi sử dụng tỷ lệ calci carbonat 0,5% sau 30 phút giải 36 phóng 38,7% thuốc Tuy nhiên tăng lượng CaCO lên 1% giảm xuống 35% tăng tiếp lên 1,5% 34% Sau với công thức sử dụng CaCO - 1,5% giải phóng tối đa khoảng 80% với tỷ lệ 0,5% cho 88,3% Điều giải thích tăng lượng calci carbonat lượng Ca tạo nhiều làm tăng khả tạo phức khiến gel có độ bền cao Mặt khác gel phân tử CaCO bị giữ lại khiến thuốc khó giải phóng Từ nhận xét thấy nồng dộ calci carbonat ảnh hưởng lớn đến khả tạo gel thời gian tạo hệ khả giải phóng thuốc hệ Vì nghiên cứu tiến hành chọn tỷ lệ calci carbonat 0,5% Từ khảo sát trên, nghiên cứu lựa chọn công thức hệ in situ gel bảng 3.10 Bảng 3.10 Công thức mẫu in situ gel MOX lựa chọn Thành phần Lượng MOX 50 mg Natri alginat 0,5 g HPMC K4M 0,125 g Calci carbonat 0,125g Nước tinh khiết 25 ml Đánh giá số đặc tính in situ gel bào chế Tiến hành bào chế mẫu in situ gel theo công thức lựa chọn bảng 3.10  Hình thức: mẫu đồng nhất, khơng bị vón cục, sa lắng tiểu phân, có màu vàng nhạt MOX, khơng xuất bọt khí  pH: 8,02 ± 0,01 pH trung tính kiềm nhẹ phù hợp với chế phẩm uống  Hàm lượng dược chất: 96,75 ± 1,76 %  khả tạo gel thời gian in situ gel Bảng 3.11 Khả tạo gel, thời gian tạo hệ thời gian hệ in situ gel (n = 3) Khả tạo gel Thời gian tạo hệ (giây) +++ ± 0,5 Nhận xét: 37 Thời gian (giờ) >8  Mẫu cho khả tạo gel trì khoảng thời gian dài (>8 giờ) Qua cho thấy tiếp xúc với acid dịch vị calci carbonat phản ứng với acid hydrocloric tạo ion Ca tạo phức với natri alginat hình thành cấu trúc gel trì thời gian lâu giúp gel giải phóng thuốc ổn định  Thời gian lên bề mặt gel nhanh ± 0,5 giây 38  Đặc tính lưu biến hệ in situ gel Hình 3.12 Đặc tính lưu biến hệ in situ gel (n = 3) Nhận xét: Từ kết lưu biến ta thấy tăng dần tốc độ trượt độ nhớt chế phẩm giảm dần điều thể thuộc tính chảy lỏng (shear - thinning) chất lỏng phi Niuton Thuộc tính giúp chế phẩm dễ dàng lấy khỏi bao bì di chuyển thực quản uống Do vào thể nhiệt độ 37℃ độ nhớt giảm xuống khiến chế phẩm nhanh chóng di chuyển xuống dày Độ nhớt chế phẩm 15,2 Pa.s 25℃ Độ nhớt phù hợp cho sản phẩm dùng đường uống q đặc gây khó khăn trình sử dụng  Khả giải phóng thuốc hệ in situ gel phần trăm giải phóng (%) 100 80 60 40 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.13 Khả giải phóng thuốc hệ in situ gel (n = 3) Nhận xét: 39 Từ hình 3.13 cho thấy công thức chứa MOX cho khả kéo dài giải phóng Sau 30 phút thuốc giải phóng 38,7%, sau đạt 64,6% sau đạt 88,3% Việc sử dụng kết hợp với HPMC K4M khiến chế phẩm tăng khả lưu giữ thuốc cấu trúc gel so với sử dụng natri alginat đơn Cụ thể sau 30 phút hệ sử dụng natri alginat giải phóng 57,8% kết hợp với 0,5% HPMC K4M sau 30 phút giảm xuống cịn 38,7% Từ cho thấy hệ có khả kéo dài giải phóng giúp tăng thời gian tác động chỗ điều trị vi khuẩn H pylori 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Với mục tiêu đề ra, đề tài đạt kết sau: Bào chế in situ gel moxifloxacin 0,2% dịch vị (25 ml) với công thức sau: Moxifloxacin hydroclorid 50 mg Natri alginat 0,5 g HPMC K4M 0,125g Calci carbonat 0,125g Nước tinh khiết 25 ml Đánh giá số đặc tính in situ gel bào chế  Khả - Thời gian tạo hệ giảm kết hợp thêm số polyme tất công thức cho thời gian kéo dài ( >8 giờ) - Tăng tỷ lệ calci carbonat làm tăng thời gian tạo hệ  Đặc tính lưu biến - Các cơng thức thể thuộc tính biến dạng chảy lỏng chất lỏng phi Niuton: giảm dần độ nhớt tăng tốc độ trượt  Đặc điểm giải phóng dược chất in vitro - Tăng tỷ lệ natri alginat ảnh hưởng đến khả giải phóng dược chất - Khi tăng tỷ lệ polyme kết hợp tỷ lệ calci carbonat làm chậm khả giải phóng dược chất KIẾN NGHỊ Do hạn chế thời gian nên kết khóa luận bước đầu xây dựng cơng thức bào chế đánh giá số đặc tính in situ gel moxifloxacin hydroclorid Đề tài đưa số đề xuất sau: Tiếp tục nghiên cứu xây dựng hồn thiện cơng thức in situ gel Tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn vi khuẩn H pylori 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Bộ y tế (2012), Dược lý học, NXB y học Hà Nội, tr 172-175 Bộ y tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Khoa học Kỹ thuật, tr 1011-1013 Bộ y tế (2014), Hóa dược, Nhà xuất Y học, tr 101 Tài liệu Tiếng Anh Barbara Vigani, Silvia Rossi (2020), “Recent Advances in the Development of In Situ Gelling Drug Delivery Systems for Non-Parenteral Administration Routes”, Pharmaceutics, 859, pp 1-29 Rishad R Jivani, Chhagan N Patel, Dashrath M Patel, Nurudin P Jivania (2010), ”Development of a Novel Floating In-situ Gelling System for Stomach, Specific Drug Delivery of the Narrow Absorption Window Drug Baclofen”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 9(4), pp 359-368 Gaganjot Kaur, Jasleen Grewal, Kiran Jyoti, Upendra K Jain, Ramesh, Chandra, Jitender Madan (2018), “Oral controlled and sustained drug delivery systems: Concepts, advances, preclinical, and clinical status”, Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems, pp 567-626 Mirmeera girish niharika, kannan krishnamoorthy (2018) “Overview on floating drug delivery system”, International Journal of Applied Pharmaceutics, pp 65-71 Rabiah Bashir, Asmat Majeed, Tabasum Ali, Saeema Farooq, Nisar Ahmad Khan (2019), “Floating Oral In-Situ Gel: A Review”, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 9(2), pp 442-448 Ramesh Pareek, Pawan Kumar Sharma (2019), “Contemporary Development in Floating Oral In-Situ Gel: A Review”, Pharmaceutical and Biosciences Journal, 7(3), pp 1-7 10 Lovenish Bhardwaj, Pramod Kumar Sharma and Rishabha Malviya (2011), “A Short Review on Gastro Retentive Formulations for Stomach Specific Drug Delivery: Special Emphasis on Floating In situ Gel Systems”, African Journal of Basic & Applied Sciences, 3(6), pp 300-312 42 11 Ashutosh Padhan, B.K Nanda (2019), “floating oral in-situ gel, a comprehensive approach of gastro-retentive drug delivery system: a review”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 10(9), pp 4026-4039 12 Sudhi U S, Savitha S Kumar (2020), “Floating Oral In-Situ Gelling System: A Review”, Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 12(10), pp 13151319 13 Nieves Iglesias, Elsa Galbis, Lucía Romero-Azogil (2020), “In-Depth Study into Polymeric Materials in Low-Density Gastroretentive Formulations”, Pharmaceutics, 636, pp 1-44 14 Insan Sunan Kurniawansyah, Iyan Sopyan (2018),“Application and characterization of in situ gel”, International Journal of Applied Pharmaceutics, 10, pp 34-37 15 Susan Jacob, Anu Mathew, Shyma M.S (2020), “Oral in-situ gelling system – A review”, Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 12(8), pp 1056-1061 16 Jiwei Li, Jinmei He, Yudong Huang, “Role of alginate in antibacterial finishing of textiles”, International Journal of Biological Macromolecules, 51, pp 466-473 17 Anna Stro m ̈ , Pascual Ribelles, Leif Lundin (2007), “Influence of Pectin Fine Structure on the Mechanical Properties of Calcium-Pectin and Acid-Pectin Gels”, Biomacromolecules, 8, pp 2668-2674 18 Rowe R C., Sheskey P J., Owen S C (2009), “Handbook of pharmaceutical excipients, 8th edition”, Pharmaceutical Press, London, pp 118-785 19 Monica Raghavendra Prasad Rao, Swapnil Uttamrao Shelar (2015), “Controlled Release Ion Sensitive Floating Oral in situ Gel of a Prokinetic Drug using Gellan Gum”, Pharmaceutical Research, 49, pp 158-167 20 Jiwei Li, Yadong Wu, Jinmei He, Yudong Huang (2016), “A new insight to the effect of calcium concentration on gelation process and physical properties of alginate films”, J Mater Science, 94, pp 5791-5801 21 Linda Belhadji, Abdelkader HadjSadok, Nadji Moulai-Mostefa (2017), “Design and characterization of calcium-free in-situ gel formulation based on sodium alginate and chitosan”, drug development and industrial pharmacy, 44, pp 662669 43 22 Avinash Y Kaushik, Ajay K Tiwari, Ajay Gaur (2015), “Role of excipients and polymeric advancements in preparation of floating drug delivery systems”, International Journal of Pharmaceutical Investigation, 5, pp 1-11 23 Y Murata, N Sasaki, E Miyamoto, S Kawashima (2000), “Use of floating alginate gel beads for stomach-specific drug delivery”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, pp 221-226 24 Nirmal H.B., Bakliwal S.R., Pawar S.P (2010), “In-Situ gel: New trends in Controlled and Sustained Drug Delivery System”, International Journal of PharmTech Research, 2(2), pp 1398-1408 25 Lena murad thomas (2014), “Formulation And Evaluation Of Floating Oral InSitu Gel Of Metronidazole”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, pp 266-269 26 P.S Rajinikanth, B Mishra, “Floating in situ gelling system for stomach sitespecific delivery of clarithromycin to eradicate H pylori”, Journal of Controlled Release, 125, pp 33-41 27 Dasharath M Patel, Divyesh K Patel, and Chhagan N Patel (2011), “Formulation and Evaluation of Floating Oral In Situ Gelling System of Amoxicillin”, ISRN Pharmaceutics, pp 1-8 28 P.S Rajinikanth, J Balasubramaniam, B Mishra (2006), “Development and evaluation of a novel floating in situ gelling system of amoxicillin for eradication of Helicobacter pylori”, International Journal of Pharmaceutics, 335, pp 114122 29 Suraj Sharma, Gunjan Sarkar, Bhupendra Srestha (2019), “In-situ fast gelling formulation for oral sustained drug delivery of paracetamol to dysphagic patients”, International Journal of Biological Macromolecules, 134, pp 864-868 30 Avinash Sharma, Jyoti Sharma, Rupinder Kaur, and Vinay Saini (2014), “Development and Characterization of In Situ Oral Gel of Spiramycin”, BioMed Research International, pp 1-7 31 G Swathi, P K Lakshmi (2015), “Design and Optimization of Hydrodynamically Balanced Oral In situ Gel of Glipizide”, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 5(1), pp 031-038 44 32 Mohammed Jafar, Mohammed Salahuddin, Srinivasa Rao Bolla (2018), “ Gastric floating in-situ gel as a strategy for improving anti-inflammatory activity of meloxicam”, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 8(11), pp 095-102 33 T.Sivannarayana, Varanasi.S.N.Murthy, I John Noble Deva Kumar (2013), “Formulation and evaluation of oral floating in situ gel of moxifloxacin HCl”, Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 3, pp 8211-8221 34 Uttam Kumar Mandal, Bappaditya Chatterjee, Faria Gias Senjoti (2016), “Gastroretentive drug delivery systems and theirin vivosuccess: A recent update”, Asian Journal of Pharmarceutical, 11, pp 575-584 35 The European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare of the Council of Europe (2019), European Pharmacopoeia, Council of Europe, Strasbourg, pp 3306-3308 45 PHỤ LỤC Phụ lục Kết phần trăm dược chất giải phóng (n=3) Cơng thức Phần trăm MOX giải phóng thời điểm (%) 0,5 giờ giờ giờ giờ CT1 58,7±3,6 69,8±4,0 79,6±2,3 82,8±1,7 84,3±2,6 85,7±3,4 86,5±3,0 87,4±2,9 88,3±2,7 CT2 56,4±3,8 67,7±2,7 76,5±1,7 79,6±0,7 82,8±0,1 84,0±0,4 85,3±0,6 86,6±0,9 87,9±1,1 CT3 59,9±4,1 70,4±4,1 78,0±5,0 81,9±3,1 83,5±4,2 84,1±3,7 85,4±3,0 85,8±4,2 86,9±4,2 CT4 43,0±3,3 53,3±3,2 63,2±3,1 69,6±3,6 71,7±4,2 75,0±3,0 77,3±2,0 78,9±2,0 81,2±1,2 CT5 46,0±2,0 56,3±1,1 67,3±1,3 72,9±1.5 77,0±1,6 79,9±1,7 82,5±1,7 83,6±1,0 84,7±1,0 CT6 52,1±0,3 62,3±2,1 71,7±3,7 76,0±1,8 77,4±2,3 79,8±0,9 81,7±0,9 84,0±1,8 85,2±1,9 CT7 35,4±1,7 46,8±2,1 59,3±3,0 66,6±3,4 71,3±3,3 75,8±3,4 78,5±2,2 81,0±2,6 83,4±1,0 CT8 38,7±2,0 52,0±1,6 64,6±1,1 72,5±1,3 78,4±1,7 82,0±1,2 84,1±1,0 86,0±1.2 88,3±1,1 CT9 49,8±3,6 62,6±3,5 70,9±1,5 77,6±3,4 82,4±2,7 84,7±4.1 86,3±3,6 87,6±2,6 89,4±1,8 CT10 30,3±1,5 41,8±1,7 53,7±2,5 63±3,0 69,9±2,8 73,8±2,2 76,7±3,5 79,7±3,4 82,8±1,8 CT11 34,7±0,9 50,2±2,3 61,2±3,0 67,8±2,1 72,4±4,0 75,0±3,2 78,2±2,5 79,8±2,8 81,4±2,9 CT12 40,8±3,1 55,5±3,4 64,4±2,7 70,7±3,1 74,6±1,6 78,3±1,5 80,5±1,6 82,2±1.4 83,8±1,1 CT14 35,0±2,1 44,9±2,6 57,9±2,9 66,4±1,5 71,6±2,4 74,6±2,6 75,7±1,9 77,9±1,7 79,7±1,6 CT15 34,1±2,8 45,0±2,7 55,0±3,2 66,2±3,4 70,0±4,1 73,2±3,4 75,9±3,4 77,4±3,5 80,8±2,6 46 Phụ lục Kết lưu biến mẫu in situ gel 25℃ (n=3) Tốc độ trượt (1/s) CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6 CT7 0,1 1,9±0,03 3,5±0,02 11,8±0,05 7,0±0,12 16,2±0,20 7,8±0,14 38,5±0,25 0,2 1,8±0,02 3,7±0,02 11,6±0,03 7,6±0,10 19,2±0,13 7,8±0,10 37,8±0,12 0,3 1,7±0,03 3,4±0,03 10,8±0,04 6,9±0,14 15,3±0,21 7,1±0,06 32,5±0,05 0,4 1,6±0,01 2,8±0,01 9,6±0,02 5,8±0,08 11,2±0,14 6,3±0,01 26,0±0,01 0,6 1,5±0,02 2,3±0,01 8,5±0,03 4,8±0,10 8,3±0,15 5,5±0,08 20,5±0,02 1,0 1,3±0,02 1,8±0,02 7,5±0,06 3,9±0,06 6,0±0,07 4,8±0,04 16,2±0,06 1,6 1,2±0,01 1,5±0,01 6,5±0,03 3,2±0,04 4,3±0,03 4,1±0,09 12,8±0,09 2,5 1,1±0,02 1,2±0,02 5,6±0,02 2,7±0,08 3,1±0,06 3,5±0,02 10,0±0,01 4,0 1,0±0,02 1,0±0,01 4,8±0,03 2,2±0,03 2,3±0,02 2,9±0,01 7,8±0,03 6,3 0,9±0,01 0,8±0,01 4,1±0,01 1,8±0,02 1,8±0,07 2,4±0,04 6,1±0,08 10,0 0,8±0,02 0,7±0,01 3,4±0,01 1,5±0,02 1,3±0,04 2,0±0,01 4,6±0,02 15,8 0,7±0,01 0,5±0,01 2,8±0,05 1,2±0,01 1,0±0,02 1,6±0,05 3,5±0,02 25,1 0,6±0,01 0,4±0,01 2,3±0,02 1,0±0,01 0,8±0,01 1,3±0,02 2,6±0,01 39,8 0,5±0,01 0,3±0,01 1,8±0,01 0,8±0,01 0,6±0,02 1,0±0,01 2,0±0,02 63,1 0,4±0,01 0,3±0,01 1,4±0,01 0,6±0,01 0,5±0,01 0,8±0,01 1,5±0,01 100,0 0,4±0,01 0,2±0,01 1,1±0,01 0,5±0,01 0,4±0,01 0,6±0,01 1,1±0,01 Độ nhớt mẫu in situ gel 25 ℃ (Pa.s) 47 Tốc Độ nhớt mẫu in situ gel 25 ℃ (Pa.s) độ trượt CT8 CT9 CT10 CT11 CT12 CT14 CT15 (1/s) 0,1 14,6±0,30 14,7±0,15 51,3±0,36 42,5±0,33 16,7±0,34 22,5±0,45 24,5±0,16 0,2 15,8±0,14 14,3±0,09 51,1±0,24 45,6±0,40 16,6±0,13 23,1±0,21 25,4±0,27 0,3 14,0±0,21 13,1±0,05 43,8±0,20 39,7±0,21 15,2±0,06 20,3±0,26 21,2±0,19 0,4 11,2±0,18 10,7±0,03 34,5±0,25 31,5±0,26 13,5±0,09 16,2±0,37 16,4±0,02 0,6 8,7±0,06 8,5±0,01 26,8±0,12 24,1±0,15 11,8±0,02 12,7±0,19 12,6±0,15 1,0 6,9±0,02 6,9±0,06 20,6±0,18 18,8±0,02 10,2±0,12 10,0±0,22 9,7±0,16 1,6 5,5±0,09 5,5±0,10 15,8±0,06 14,6±0,08 8,8±0,14 7,8±0,12 7,5±0,09 2,5 4,3±0,05 4,4±0,04 12,2±0,02 11,3±0,19 7,6±0,11 6,1±0,02 5,8±0,05 4,0 3,4±0,01 3,5±0,03 9,4±0,09 8,7±0,13 6,4±0,18 4,8±0,09 4,5±0,11 6,3 2,7±0,01 2,8±0,02 7,3±0,02 6,8±0,26 5,4±0,15 3,8±0,16 3,5±0,03 10,0 2,2±0,01 2,3±0,01 5,7±0,01 5,3±0,14 4,4±0,06 3,0±0,03 2,7±0,04 15.8 1,7±0,02 1,8±0,01 4,4±0,01 4,1±0,01 3,6±0,02 2,4±0,08 2,1±0,01 25.1 1,4±0,01 1,4±0,01 3,3±0,02 3,2±0,01 2,9±0,01 1,9±0,02 1,6±0,02 39.8 1,1±0,02 1,1±0,01 2,5±0,02 2,5±0,04 2,3±0,02 1,5±0,03 1,3±0,01 63.1 0,8±0,01 0,9±0,01 1,9±0,01 1,9±0,05 1,8±0,01 1,1±0,01 1,0±0,02 100.0 0,7±0,01 0,7±0,01 1,5±0,02 1,5±0,02 1,4±0,01 0,9±0,01 0,8±0,01 48 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HÀ THỊ PHƯỢNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ IN SITU GEL MOXIFLOXACIN NỔI TRÊN DỊCH VỊ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2021 ... hiện: ? ?Nghiên cứu bào chế in situ gel moxifloxacin dịch vị? ?? với mục tiêu: Xây dựng công thức hệ in situ gel dịch vị chứa moxifloxacin hydroclorid Đánh giá số đặc tính in situ gel chứa moxifloxacin. .. quang nồng dộ dược chất Phương pháp bào chế hệ in situ gel Hệ in situ gel bào chế với thành phần bảng 2.2 Bảng 2.2 Thành phần hệ in situ gel Thành phần Lượng MOX 50mg Natri alginat Khảo sát Polyme... sinh khả dụng đường uống trì lâu dạng hỗn dịch hàm lượng nghiên cứu thỏ [29] Avinash Sharma cộng nghiên cứu bào chế in situ gel uống chứa spiramycin dùng điều trị nhiễm khuẩn tiêu hóa Nghiên cứu