ĐÀO THỊ HUỆ NGHIÊN cứu BIỆN PHÁP TĂNG độ ổn ĐỊNH AMLODIPIN TRONG VIÊN nén KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO THỊ HUỆ NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH AMLODIPIN TRONG VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO THỊ HUỆ Mã sinh viên: 1501195 NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ ỔN ĐỊNH AMLODIPIN TRONG VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1.TS Trần Trịnh Công HVCH Lê Thiện Giáp Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới: TS Trần Trịnh Công HVCH Lê Thiện Giáp Là người thầy hướng dẫn, bảo tận tình, truyền đạt kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn GS TS Nguyễn Ngọc Chiến hướng dẫn, giúp đỡ động viên tơi suốt q trình thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, bạn sinh viên nghiên cứu khoa học thực khóa luận tốt nghiệp Viện Cơng nghệ Dược phẩm Quốc gia, môn Công nghiệp dược giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình làm thực nghiệm hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phịng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo, truyền đạt kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, xin cảm ơn đặc biệt đến gia đình bạn bè tôi, người ủng hộ, động viên, giúp đỡ suốt quãng thời gian học tập nghiên cứu vừa qua Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Đào Thị Huệ MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan độ ổn định 1.1.1 Độ ổn định 1.1.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất 1.2 Đại cương amlodipin 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tính chất lý hố 1.2.3 Độ ổn định 1.2.4 Chỉ định .8 1.2.5 Chống định 1.2.6 Một số biện pháp tăng độ ổn định amlodipin 1.2.7 Vài nét amlodipin besylat .9 1.2.8 Một số phương pháp định lượng amlodipin besylat .10 1.2.9 Một số dạng bào chế chứa amlodipin besylat thị trường 10 1.3 Một số nghiên cứu liên quan 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên liệu, thiết bị .13 2.1.1 Nguyên liệu .13 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén chứa AMB 15 2.3.2 Các phương pháp đánh giá 17 2.3.3 Phương pháp xử lí thống kê 21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng amlodipin besylat 22 3.1.1 Tính đặc hiệu 22 3.1.2 Đánh giá tính thích hợp của hệ thống sắc ký 22 3.1.3 Tính tuyến tính 22 3.2 Sơ đánh giá độ ổn định viên đối chiếu 23 3.3 Đánh giá sơ ảnh hưởng của tá dược lên hàm lượng amlodipin besylat 24 3.3.1 Ảnh hưởng của nồng độ dung môi ethanol .24 3.3.2 Ảnh hưởng của tá dược dính 25 3.3.3 Ảnh hưởng của tá dược độn 26 3.3.4 Ảnh hưởng của tá dược rã .27 3.3.5 Ảnh hưởng của tá dược ổn định 28 3.4 Đánh giá sơ ảnh hưởng của loại tá dược lên hàm lượng amlodipin besylat viên bào chế phương pháp hạt ướt 29 3.4.1 Ảnh hưởng của loại tá dược dính đến hàm lượng amlodipin besylat viên 29 3.4.2 Ảnh hưởng của lượng PVP K30 đến hàm lượng amlodipin besylat viên 31 3.4.3 Ảnh hưởng dung mơi pha tá dược dính 32 3.4.4 Ảnh hưởng của loại tá dược độn đến hàm lượng amlodipin besylat viên 33 3.4.5 Ảnh hưởng của tỉ lệ tinh bột Starch 1500 35 3.4.6 Ảnh hưởng của tá dược chống oxy hoá 36 3.4.7 Ảnh hưởng lượng tá dược C sử dụng 38 3.4.8 Ảnh hưởng tá dược rã .39 3.4.9 Sơ theo dõi độ ổn định viên điều kiện lão hoá cấp tốc 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 PHỤ LỤC 47 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Cách viết tắt Thuật ngữ ACN Acetonitril AMB Amlodipin besylat BHT Butylat hydroxytoluen Giải thích CT Công thức DC Dược chất DCP Dicalci phosphat ĐKCB Điều kiện cưỡng ĐKT Điều kiện thường DST Sodium starch glycolate EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid EtOH Ethanol FT-IR Fourier Transform Infraced Spectroscopy Phổ hồng ngoại HLGTN HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC High Performance Liquid Hàm lượng ghi nhãn Sắc kí lỏng hiệu cao Chromatography HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose kl/kl Khối lượng/khối lượng LHCT Lão hoá cấp tốc MgSt Magnesi stearat MeOH Methanol NaCMC Sodium carboxymethyl cellulose PE Polyethylen PVP Polyvinyl pyrroridon RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối SD Standard deviation Độ lệch chuẩn USP The United states Pharmacopeia Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Mục tiêu nghiên cứu độ ổn định [1] Bảng 1.2 Các vùng khí hậu điều kiện nghiên cứu độ ổn định dài hạn [1] Bảng 1.3 Các phản ứng phân huỷ của nhóm chức [13] Bảng 1.4 Một số điều kiện sắc kí định lượng AMB .10 Bảng 1.5 Một số dạng bào chế chứa amlodipin besylat thị trường .10 Bảng 2.1 Nguyên liệu, tá dược dùng bào chế viên nén amlodipin .13 Bảng 2.2 Thành phần công thức viên 15 Bảng 3.1 Kết tính thích hợp của hệ thống 22 Bảng 3.2 Mối tương quan nồng độ AMB diện tích pic 23 Bảng 3.3 Đánh giá hình thức hàm lượng viên đối chiếu sau LHCT tháng ĐKCB 24 Bảng 3.4 Kết độ hoà tan viên đối chiếu Amlor 5mg .24 Bảng 3.5 Ảnh hưởng của nồng độ EtOH lên hàm lượng AMB dung dịch 24 Bảng 3.6 Ảnh hưởng của polyme lên hàm lượng AMB dung dịch 25 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của loại tá dược độn lên hàm lượng AMB dung dịch 26 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tá dược rã lên hàm lượng AMB dung dịch 27 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của tá dược chống oxy hoá lên hàm lượng AMB dung dịch .28 Bảng 3.10 Công thức viên nén chứa AMB .29 Bảng 3.11 Thành phần công thức viên thay đổi loại polyme .30 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của loại tá dược dính lên hàm lượng AMB viên 30 Bảng 3.13 Ảnh hưởng của lượng PVP K30 lên hàm lượng AMB viên .31 Bảng 3.14 Ảnh hưởng của dung môi nhào ẩm .32 Bảng 3.15 Ảnh hưởng tá dược độn lên hàm lượng AMB viên độ hoà tan 33 Bảng 3.16 Ảnh hưởng tỉ lệ tinh bột : Starch 1500 lên hàm lượng viên sau ĐKCB .35 Bảng 3.17 Thành phần công thức viên sử dụng chất chống oxy hoá khác 37 Bảng 3.18 Ảnh hưởng chất chống oxy hoá lên hàm lượng AMB viên 37 Bảng 3.19 Ảnh hưởng lượng tá dược C lên hàm lượng AMB viên 38 Bảng 3.20 Ảnh hưởng của tá dược rã lên hàm lượng AMB viên .39 Bảng 3.21 Định lượng AMB viên sau điều kiện LHCT tháng 40 Bảng 3.22 Công thức bào chế viên nén AMB lựa chọn 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo của amlodipin Hình 1.2 Công thức cấu tạo của amlodipin besylat Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén AMB theo phương pháp tạo hạt ướt 16 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic – nồng độ AMB 23 Hình 3.2 Ảnh hưởng của nồng độ EtOH lên hàm lượng AMB dung dịch (**p