Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan telmisartan từ viên nén

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN TELMISARTAN TỪ VIÊN NÉN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** PHẠM THỊ THU HƯƠNG Mã sinh viên: 1301205 NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN TELMISARTAN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Trịnh Công HVCH Lê Thiện Giáp Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Trần Trịnh Công, HVCH Lê Thiện Giáp - người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Đồng thời, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - người ln giúp đỡ, dìu dắt tơi từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo, truyền đạt kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà nội, ngày 17 tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Thị Thu Hương MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIẾU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Telmisartan - 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 1.1.3 Các phương pháp định lượng TEL 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định điều trị 1.1.6 Một số chế phẩm chứa TEL thị trường 1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất 1.2.1 Biến đổi vật lý 1.2.2 Biến đổi hóa học 1.2.3 Một số biện pháp khác 1.3 Hệ phân tán rắn - 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Cơ chế làm tăng độ tan độ hòa tan HPTR 1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR 1.3.4 Độ ổn định HPTR 1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan TEL -10 1.4.1 Nghiên cứu nước 10 1.4.2 Nghiên cứu nước 10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 12 2.1.1 Nguyên liệu 12 2.1.2 Thiết bị 12 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu -13 2.3.1 Phương pháp bào chế HPTR 13 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ứng dụng HPTR chứa muối TEL 15 2.3.3 Phương pháp đánh giá 15 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng Telmisartan -21 3.1.1 Độ đặc hiệu 21 3.1.2 Độ tuyến tính 21 3.2 Kết khảo sát độ hòa tan nguyên liệu TEL hai môi trường pH 1,2 pH 6,8 -22 3.3 Kết khảo sát biện pháp làm tăng độ hòa tan TEL hai môi trường số đánh giá 23 3.3.1 Kết bào chế HPTR TEL PVP K30 23 3.3.2 Bào chế muối Telmisartan sodium 24 3.3.3 Đánh giá độ tan nguyên liệu, HPTR muối 28 3.3.4 Bào chế HPTR chứa muối TEL 29 3.4 Ứng dụng hệ muối phân tán rắn vào bào chế viên nén chứa 40 mg TEL 33 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn 33 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã 34 KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TEL Telmisartan FI - IR Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performace Liquid Chromatography) PVP Polyvinyl pyrrolidone CT Công thức USP 38 Dược điển Hoa Kỳ năm 2016 (United States Pharmacopeia DC Dược chất KTTP Kích thước tiểu phân Magnesi stearat Magnesi stearat TKHH Tinh khiết hóa học TCCS Tiêu chuẩn sở DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan tel số dung môi 25°c [11] Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa tel thị trường Bảng 2.1: danh mục nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 12 Bảng 2.2 Thành phần vai trò cơng thức phối hợp tel tá dược kiềm 13 Bảng 2.3 Thành phần vai trò chất công thức viên nén 15 Bảng 3.1 Nồng độ mật độ quang tel môi trường 21 Bảng 3.2 Độ hòa tan tel ngun liệu mơi trường ph 1,2 môi trường ph 6,8 (n=3) 22 Bảng 3.3 Thành phần công thức muối với tá dược kiềm 24 Bảng 3.4 Độ tan nguyên liệu, hptr muối môi trường h2o 28 Bảng 3.5 Hàm lượng dược chất mẫu sau thời gian bảo quản 32 Bảng 3.6 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg tel với tá dược độn khác 33 Bảng 3.7 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg tel với tỷ lệ tá dược siêu khác 35 Bảng 3.8 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg telmisartan lựa chọn .37 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo telmisartan Hình 2.1 Quy trình bào chế hptr chứa muối tel tá dược kiềm 14 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ tel môi trường 21 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian tel nguyên liệu môi trường (n=3) .22 Hình 3.4 Phổ IR nguyên liệu hỗn hợp nguyên liệu tá dược kiềm 25 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian muối natri telmisartan so với nguyên liệu môi trường (n=3) 27 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian hptr chứa muối theo phương pháp bào chế khác so với dạng muối mơi trường (n=3) 29 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu hptr chứa natri telmisartan với tỷ lệ TEL : PVP K30 khác môi trường (n=3) 31 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu HPTR chứa muối natri telmisartan điều kiện lão hóa khác mơi trường (n=3) 32 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian cơng thức với tá dược độn khác môi trường 34 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian công thức với tỷ lệ tá dược rã khác môi trường 36 Độ hòa tan(%) 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 pH 6,8 CT16 (manitol) CT17 (avicel) CT18 (tinh bột) 20 40 60 Thời gian (phút) Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian công thức với tá dược độn khác môi trường Nhận xét: Từ kết nghiên cứu chúng tơi thấy khơng có khác biệt đáng kể mức độ tốc độ hòa tan mẫu môi trường đệm phosphat pH 6,8 mơi trường đệm hydroclorid pH 1,2 mức độ tốc độ hòa tan mẫu viên nén giảm dần theo thứ tự avicel > manitol > tinh bột sau 30 phút thử hòa tan Cơng thức với tá dược độn avicel cho mức độ tốc độ hòa tan cao ngồi vai trò tá dược độn avicel đóng vai trò tá dược rã theo chế vi mao quản làm cho viên rã nhanh giải phóng dược chất nhanh Manitol tá dược độn thân nước làm viên rã theo chế mài mòn tốc độ hòa tan chậm Avicel Tinh bột tá dược độn không tan nước làm ngăn cản q trình thấm ướt mơi trường mức độ hòa tan tốc độ hòa tan thấp Kết luận: Từ nhận định định chọn CT17 với tá dược độn Avicel để tiếp tục nghiên cứu 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã Rã giai đoạn khởi đầu cho trình sinh dược học viên nén sau uống Tá dược rã làm cho viên rã nhanh rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu tiểu phân dược chất[2] Lượng tá dược siêu rã viên ảnh hưởng đến tốc độ mức độ rã viên từ ảnh hưởng đến tốc độ mức độ hòa tan dược chất 34 Từ sở tiến hành bào chế viên nén mục 2.3.2 với tỷ lệ tá dược rã Bảng 3.5 Kết thu thể Bảng PL11, Bảng PL12 Hình 3.10 Bảng 3.7 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg TEL với tỷ lệ tá dược siêu khác Công thức CT21 CT17 CT22 CT23 83,2 (g) 83,2 (g) 83,2 (g) 83,2 (g) 145,28 (g) 139,28 (g) 133,28 (g) 127,28 (g) (g) 12 (g) 18 (g) 24 (g) 2,5% 5% 7,5% 10% Aerosil 0,72 (g) 0,72 (g) 0,72 (g) 0,72 (g) Magnesi stearat 4,8 (g) 4,8 (g) 4,8 (g) 4,8 (g) Tổng 240 (g) 240 (g) 240 (g) 240 (g) HPTR chứa 40mg TEL Avicel PH102 Natri crosscarmelose pH 1,2 120 Độ hòa tan (%) 100 80 CT19 (2,5%) 60 CT17 (5% ) 40 CT20 (7,5%) 20 CT21 (10%) 0 20 40 Thời gian (phút) 35 60 Độ hòa tan (%) 100 pH 6,8 80 60 CT19 (2,5%) CT17 (5%) 40 CT20 (7,5%) 20 CT21 (10%) 0 10 20 30 40 50 60 Thời gian (phút) Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian công thức với tỷ lệ tá dược rã khác môi trường Nhận xét: Từ kết thử hòa tan Bảng PL11, Bảng PL12 Hình 3.10 nhận thấy hai môi trường, tăng dần lượng tá dược siêu rã từ 2,5 – 7,5 % mức độ hòa tan tăng tá dược siêu rã (10 %) mức độ tốc độ hòa tan khơng tăng thêm Điều giải thích natri crosscarmelose làm viên rã theo chế trương nở Khi lượng tá dược siêu rã tăng làm cho viên trương nở mạnh giải phóng dược chất nhanh nhiên tá dược rã tăng q cao tạo lớp màng gel bao bọc lấy dược chất làm kéo dài thời gian rã viên giảm khả giải phóng dược chất Kết luận: Cơng thức với 7,5 % tá dược rã crosscarmelose cho độ hòa tan tốt hai môi trường 36 KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ KẾT QUẢ Sau trình nghiên cứu làm thực nghiệm đạt kết sau: Đã bào chế HPTR chứa muối Telmisartan với polyme PVP K30 phương pháp bốc dung môi với phương pháp làm khô khác với tỷ lệ TEL:PVP khác Lựa chọn dược tá dược kiềm có khả tạo muối tốt với TEL NaOH phương pháp sấy chân không với tỷ PVP K30 : TEL (muối) = 1:1 cho độ hòa tan tốt quy trình đơn giản Đã bào chế viên nén chứa HPTR muối TEL đạt tiêu chuẩn dược điển USP 38 độ hòa tan Cơng thức viên tốt nhất: Bảng 3.8 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg telmisartan lựa chọn Thành phần công thức Hàm lượng cho 100 viên (g) Telmisartan (g) PVP K30 (g) NaOH 0,32 (g) Avicel PH 102 13,328 (g) Natri crosscarmelose 1,8 (g) Magnesi stearat 0,48 (g) Aerosil 0,072 (g) KIẾN NGHỊ Vì thời gian có hạn, chúng tơi khảo sát số khía cạnh đề tài Để phát triển mở rộng khóa luận chúng tơi có số đề xuất sau: Nghiên cứu bào chế HPTR chứa muối telmisartan sodium phương pháp khác với chất mang khác Nghiên cứu độ ổn định viên 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Chu Thị Quỳnh Anh (2013), Nghiên cứu biện pháp tăng độ tan độ hòa tan felodipin, khóa Luận tốt nghiệp dược sỹ, Đại học Dược Hà Nội Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, NXB Y học, tr 158-159 Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng số dạng thuốc, Luận án tiến sỹ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Kim Lý (2009), Nghiên cứu bào chế tăng độ hòa tan viên nén telmisartan, Luận văn thạc sỹ, Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Văn Long, Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào chế dạng thuốc 1993: Tạp chí dược họ số 6 Phan Thị Phượng (2016), Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn andrographolid để cải thiện độ hòa tan viên nén, Luận văn thạc sỹ, Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh Baumhäkel Magnus et al (2010), "Erectile dysfunction predicts cardiovascular events in high-risk patients receiving telmisartan, ramipril, or both: The Ongoing Telmisartan alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan randomized assessment study in ACE intolerant subjects with cardiovascular disease (ONTARGET/TRANSCEND) Trials", Circulation, 121(12), pp 1439-1446 Cao Yue et al (2016), "In-Vitro Characterization and Oral Bioavailability of Organic Solvent-free Solid Dispersions Containing Telmisartan", Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, 15(2), pp 385 Roy Sudipta et al (2012), "Solid dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble drugs", International journal of pharmacology and pharmaceutical technology, 1(1), pp 37-46 10 Sieger Peter et al (2000), "Structural characterization of three crystalline modifications of telmisartan by single crystal and high‐resolution X‐ray powder diffraction", Journal of pharmaceutical sciences, 89(11), pp 1465-1479 11 Gaja JB, Sayyad FJ (2013), "Enhancement of solubility and dissolution rate of telmisartan by spray drying technique", Indo Am J Pharm Res, 3, pp 17321745 12 Gavali Sahil M et al (2011), "Liquisolid compact: a new technique for enhancement of drug dissolution", Int J Res Pharm Chem, 1(3), pp 705-13 13 Ghosh Anasuya A (2012), Salt solid dispersions: A formulation strategy to enhance dissolution rate of poorly water-soluble ionic drugs, Rutgers The State University of New Jersey-New Brunswick, pp 14 Yalkowsky Samuel H (2007), "Solubilization of poorly soluble compounds using 2-pyrrolidone", International journal of pharmaceutics, 342(1-2), pp 1-5 15 Wada Koichi, et al (2011), "Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications", International journal of pharmaceutics, 420(1), pp 1-10 16 Kushwaha Anjali (2011), "Solid dispersion- A promising novel approach for improving the solubility of poorly soluble drugs", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(8), pp 2021 17 Nakatani Manabu et al., Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic 2014, google Patents 18 Pandya vatsal a, chaudhari shilpa p (2012), "optimization and evaluation of a formulation containing low soluble antihypertensive agent", int j curr pharm res, 4(2), pp 37-41 19 Patel Bhumika et al (2012), "Enhancement of dissolution of telmisartan through use of solid dispersion technique-surface solid dispersion", Journal of pharmacy & bioallied sciences, 4(Suppl 1), pp S64 20 Sambasiva Rao A (2011), "Liquisolid technology: An overview", International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 2(2), pp 409 21 Sareen Swati et al (2012), "Improvement in solubility of poor water-soluble drugs by solid dispersion", International journal of pharmaceutical investigation, 2(1), pp 12 22 Schneider Heinrich, Polymorphs of telmisartan 2002, Google Patents 23 Sekiguchi Keiji (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 9(11), pp 866-872 24 Serajuddin Abu TM (2007), "Salt formation to improve drug solubility", Advanced drug delivery reviews, 59(7), pp 603-616 25 Sharpe Miriam et al (2001), "Telmisartan", Drugs, 61(10), pp 1501-1529 26 Singha Prajjal K et al (2003), "Antimicrobial activity of Andrographis paniculata", Fitoterapia, 74(7-8), pp 692-694 27 Stephenson Gregory A et al (2011), "Physical stability of salts of weak bases in the solid‐state", Journal of pharmaceutical sciences, 100(5), pp 1607-1617 28 Tran Phuong Ha Lien et al (2008), "Modulation of microenvironmental pH and crystallinity of ionizable telmisartan using alkalizers in solid dispersions for controlled release", Journal of Controlled Release, 129(1), pp 59-65 29 United States Pharmacopeia 2016 30 Unger Thomas (2003), "The ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial program", American Journal of Cardiology, 91(10), pp 28-34 31 Van Drooge DJ et al (2006), "Characterization of the molecular distribution of drugs in glassy solid dispersions at the nano-meter scale, using differential scanning calorimetry and gravimetric water vapour sorption techniques", International journal of pharmaceutics, 310(1-2), pp 220-229 32 Vippagunta Sudha R et al (2007), "Factors affecting the formation of eutectic solid dispersions and their dissolution behavior", Journal of pharmaceutical sciences, 96(2), pp 294-304 33 Zhong Lin et al (2014), "Influence of alkalizers on dissolution properties of telmisartan in solid dispersions prepared by cogrinding", Drug development and industrial pharmacy, 40(12), pp 1660-1669 PHỤ LỤC 1,8 Độ hấp thụ quang 1,6 1,4 1,2 296; 0,599 0,8 0,6 0,4 0,2 200 300 400 bước sóng(nm) mơi trường nước mẫu trắng Hình : Đồ thị biểu diễn cực đại hấp thụ TEL mẫu trắng môi trường nước 1,4 Độ hấp thụ quang 1,2 291; 0,571 0,8 0,6 0,4 0,2 200 300 400 bước sóng(nm) mẫu trắng mơi trường pH= 1,2 Hình : Đồ thị biểu diễn cực đại hấp thụ TEL mẫu trắng môi trường pH 1,2 1,6 1,4 Độ hấp thụ quang 1,2 0,8 296; 0,519 0,6 0,4 0,2 200 300 400 bước sóng(nm) mẫu trắng mơi trường pH= 6,8 Hình : Đồ thị biểu diễn cực đại hấp thụ TEL mẫu trắng môi trường pH 6,8 PHỤ LỤC Bảng PL2.1: Độ hòa tan TEL từ HPTR môi trường pH 1,2 (n=3) Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT1 (2:1) CT2 (1:1) CT3 (1:2) 10 79,3 ± 2,23 63,2 ± 1,45 60,4 ± 2,23 20 93,7 ± 4,34 80,9 ± 2,98 75,8 ± 3,45 30 96,4 ± 3,40 84,2 ± 3,23 81,8 ± 4,56 45 96,4 ± 1,23 85,7 ± 3,34 83,2 ± 1,98 60 96,4 ± 3,56 86,3 ± 4,23 82,6 ± 2,34 Bảng PL2.2: Độ hòa tan TEL từ HPTR môi trường pH 6,8 (n=3) Thời gian Tỷ lệ (%) TEL hòa tan CT1 (2:1) CT2 (1:1) CT3 (1:3) 10 3,8 ± 0,34 1,6 ± 0,09 0,4 ± 0,12 20 4,4 ± 0,15 1,9 ± 0,10 0,4 ± 0,09 30 4,4 ± 0,27 2,5 ± 0,14 0,5 ± 0,08 45 4,6 ± 0,21 2,3 ± 0,23 0,5 ± 0,10 60 4,5 ± 0,13 2,3 ± 0,14 0,6 ± 0,07 Bảng PL2.3: Độ hòa tan TEL từ muối môi trường pH 1,2 (n=3) Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT4 CT5 CT6 CT7 NaOH Na2CO3 NaHCO3 NaH2PO4 CT8 Na2HPO4 CT9 Na3PO4 10 57,2 ± 1,23 48,7 ± 2,23 54,4 ± 2,01 87,5 ± 3,45 95,8 ± 1,24 63,1 ± 2,97 20 60,5 ± 1,45 54,4 ± 1,45 64,4 ± 1,08 95,8 ± 2,79 95,8 ± 1,67 84,3 ± 3,34 30 67,3 ± 3,24 67,3 ± 2,98 77,8 ± 3,34 98,2 ± 3,34 95,8 ± 3,98 87,5 ± 3,24 45 73,1 ± 4,76 73,9 ± 3,23 84,9 ± 4,09 97,9 ± 2,09 95,8 ± 3,09 88,0 ± 2,45 60 68,2 ± 2,98 81,2 ± 2,34 90,9 ± 3,34 98,7 ± 2,23 95,8 ± 2,12 88,6 ± 3,89 Bảng PL2.4: Độ hòa tan TEL từ muối môi trường pH 6,8 (n=3) Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT4 NaOH CT5 Na2CO3 CT6 NaHCO3 CT7 CT8 CT9 NaH2PO4 Na2HPO4 Na3PO4 10 62,1 ± 1,23 51,0 ± 1,96 41,4 ± 2,6 0,9 ± 0,1 9,4 ± 0,38 1,6 ± 0,67 20 70,5 ± 2,34 55,8 ± 3,71 41,8 ± 2,31 1,2 ± 0,53 6,7 ± 0,94 1,0 ± 0,53 30 75,5 ± 1,09 56,5 ± 1,9 39,9 ± 1,38 1,4 ± 0,34 5,6 ± 1,09 0,8 ± 0,45 45 72,6 ± 4,89 54,9 ± 4,79 37,4 ± 3,09 1,8 ± 0,14 4,9 ± 1,00 1,1 ±0,40 60 73,3 ± 1,56 54,6 ± 2,82 36,9 ± 1,07 2,2 ± 0,46 4,4 ± 0,2 0,7 ± 0,19 Bảng PL2.5 Độ hòa tan TEL từ HPTR chứa muối môi trường pH 1,2 (n=3) phương pháp khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT10 CT11 CT12 (phun sấy) (chân không) (đông khô) 10 58,1 ± 2,28 74,9 ± 2,48 78,3 ± 3,48 20 83,7 ± 4,58 85,2 ± 3,30 90,1 ± 2,23 30 85,8 ± 3,40 90,9 ± 4,36 98,2 ± 1,3 45 86,5 ± 2,06 93,3 ± 2,86 98,5 ± 3,09 60 85,3 ± 2,05 91,7 ± 4,23 98,4 ± 2,34 gian Bảng PL2.6 Độ hòa tan TEL từ HPTR chứa muối môi trường pH 6,8 (n=3) phương pháp khác Thời gian Tỷ lệ (%) TEL hòa tan CT10 CT11 CT12 (phun sấy) (chân khơng) (đông khô) 10 78,1 ± 2,60 84,3 ± 1,14 91,1 ± 2,34 20 84,3 ± 2,20 87,3 ± 3,43 95,9 ± 2,50 30 85,4 ± 3,70 88,3 ± 3,05 96,1 ± 1,32 45 86,8 ± 4,10 90,1 ± 1,67 96,8 ± 4,35 60 88,4 ± 2,10 89,0 ± 2,58 95,2 ± 3,19 Bảng PL2.7 Độ hòa tan TEL từ HPTR chứa muối môi trường pH 1,2 (n=3) với tỷ lệ Tel : PVP khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT13 (2:1) CT11 (1:1) CT15 (1:3) CT16 (1:5) 10 60,1 ± 1,49 74,9 ± 2,48 81,9 ± 1,68 69,5 ± 1,34 20 76,8 ± 4,74 85,2 ± 2,30 79,3 ± 0,98 77,6 ± 1,56 30 85,6 ± 2,18 90,9 ± 1,36 82,6 ± 1,35 78,4 ± 3,56 45 91,2 ± 4,06 93,3 ± 2,86 80,0 ± 4,97 78,6 ± 2,23 60 92,3± 3,38 91,7 ± 4,23 80,4 ± 2,24 79,1 ± 3,56 Bảng PL2.8 Độ hòa tan TEL từ HPTR chứa muối mơi trường pH 6,8 (n=3) với tỷ lệ Tel : PVP khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT13 (2:1) CT11 (1:1) CT14 (1:3) CT15 (1:5) 10 69,9 ± 2,24 84,3 ± 1,14 84,2 ± 1,23 70,7 ± 2,30 20 81,9 ± 3,53 87,3 ± 2,43 92,5 ± 3,34 77,8 ± 1,24 30 83,3 ± 2,13 88,3 ± 3,05 96,2 ± 2,45 86,7 ± 4,09 45 85,4 ± 1,95 90,1 ± 1,67 95,2 ± 1,56 86,5 ± 1,56 60 86,1 ± 2,97 89,0 ± 2,58 95,6 ± 1,89 86,9 ± 0,98 Bảng PL2.9 Độ hòa tan Tel từ HPTR chứa muối sau trình bảo quản mơi trường pH 1,2 (n=3) Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời Sau tháng điều Sau tháng lão kiện thường hóa cấp tốc 74,9 ± 2,48 65,1 ± 1,78 61,7 ± 1,67 20 85,2 ± 2,30 81,9 ± 2,34 79,8 ± 3,78 30 90,9 ± 1,36 86,5 ± 3,98 86,1 ± 4,10 45 93,3 ± 2,86 90,7 ± 1,23 86,9 ± 1,67 60 91,7 ± 4,23 93,6 ± 2,45 85,2 ± 2,89 gian Ban đầu 10 Bảng PL2.10 Độ hòa tan Tel từ HPTR chứa muối sau q trình bảo quản mơi trường pH 6,8 (n=3) Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời Sau tháng điều Sau tháng lão kiện thường hóa cấp tốc gian Ban đầu 10 84,3 ± 1,14 76,5 ± 3,67 79,3 ± 0,79 20 87,3 ± 2,43 87,2 ± 1,20 87,0 ± 0,56 30 88,3 ± 3,05 90,8 ± 3,09 87,0 ± 1,23 45 90,1 ± 1,67 90,5 ± 0,98 87,5 ± 2,34 60 89,0 ± 2,58 92,6 ± 2,59 85,9 ± 1,34 Bảng PL2.11 Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 1,2 (n=3) với tá dược độn khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời gian CT16 CT17 CT18 (Avicel) (Manitol) (Tinh bột) 10 51,7 ± 2,23 30,3 ± 1,71 29,5 ± 3,23 20 69,3 ± 1,98 63,3 ± 2,10 46,1 ± 1,23 30 79,8 ± 4,56 71,6 ± 1,34 62,1 ± 3,10 45 84,2 ±1,45 84,8 ± 1,67 76,0 ± 1,11 60 89,1 ± 4,23 93,3 ± 4,98 88,2 ± 3,14 Bảng PL2.12 Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 6,8 (n=3) với tá dược độn khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT16 CT17 CT18 (Avicel) (Manitol) (Tinh bột) 10 87,8 ± 3,09 74,6 ± 2,34 58,4 ± 1,23 20 97,7 ± 1,23 87,7 ± 2,98 88,5 ± 2,34 30 96,0 ± 2,45 92,9 ± 3,67 97,5 ± 2,34 45 97,7 ± 2,89 89,0 ± 1,23 94,9 ± 4,78 60 96,7 ± 1,21 91,7 ± 4,09 92,4 ± 2,89 gian Bảng PL13 Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 1,2 (n=3) với tỷ lệ tá dược rã khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT19 CT16 CT20 CT21 gian (2,5% Natri (5% Natri (7,5% Natri (10% Natri crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) 10 48,0 ± 2,89 51,7 ± 3,23 73,1 ± 1,23 67,7 ± 1,24 20 66,4 ± 0,99 69,3 ± 2,98 86,7 ± 1,89 87,2 ± 1,20 30 74,7 ± 1,23 79,8 ± 2,56 91,6 ± 3,56 92,1 ± 3,89 45 80,7 ± 3,45 84,2 ± 1,45 97,6 ± 2,45 97,9 ± 2,21 60 82,6 ± 3,89 89,1 ± 1,23 98,0 ± 5,56 99,2 ± 1,45 Bảng PL14 Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 6,8 (n=3) với tỷ lệ tá dược rã khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT19 CT16 CT20 CT21 gian (2,5% Natri (5% Natri (7,5% Natri (10% Natri crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) 10 78,4 ± 2,45 87,8 ± 4,09 90,7 ± 3,45 75,3 ± 3,69 20 92,0 ± 2,04 97,7 ± 1,23 102,6 ± 4,23 87,0 ± 1,45 30 92,9 ± 4,99 96,0 ± 3,45 107,2 ± 2,99 92,4 ± 2,56 45 93,3 ± 1,23 97,7 ± 2,89 105,4 ± 1,23 88,0 ± 4,56 60 91,7 ± 2,34 96,7 ± 1,21 105,7 ± 3,45 91,2 ± 3,60 ... dụng TEL lựa chọn tốt tăng độ hòa tan Do để góp phần vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng TEL, thực để tài: Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan Telmisartan từ viên nén với mục tiêu: Bào... làm tăng độ tan độ hòa tan HPTR 1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR 1.3.4 Độ ổn định HPTR 1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan TEL -10 1.4.1 Nghiên cứu. .. Dập viên với độ cứng từ – kb Việc tạo HPTR bổ sung tá dược kiềm làm cải thiện đáng kể độ hòa tan TEL viên nén Kết sau 30 phút thử hòa tan, viên nén chứa HPTR bào chế làm tăng mức độ hòa tan TEL