Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN NAM NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA RIVAROXABAN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN NAM MSV: 1501335 NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN CỦA RIVAROXABAN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: TS Trần Trịnh Công HVCH Lê Thiện Giáp Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin tỏ lịng chân thành TS Trần Trịnh Công Người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết định hướng, giúp đỡ thực đề tài Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy hỗ trợ, hướng dẫn tạo điều kiện cho q trình làm thực nghiệm Đặc biệt, tơi xin dành lời cảm ơn lòng đến HVCH Lê Thiện Giáp, người thầy, người anh không quản ngại khó khăn, ln nhiệt tình bảo, định hướng hướng dẫn suốt thời gian qua Tôi xin gửi lời cảm ơn tới anh chị kỹ thuật viên thuộc Viện Công nghệ Dược phẩm tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành đề tài Tơi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo phịng ban khác, thầy cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ hồn thành khóa học trường Cuối tơi xin cảm ơn gia đình tơi, bạn bè tơi động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2020 Sinh viên Lê Văn Nam MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC ĐỒ THỊ VÀ HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Rivaroxaban .2 1.1.1 Công thức hóa học 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định, chống định 1.1.6 Liều lượng cách dùng 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Độ tan số biện pháp cải thiện khả hòa tan dược chất 1.2.1 Độ tan tốc độ hòa tan 1.2.2 Một số biện pháp cải thiện khả hòa tan dược chất 1.3 Phương pháp rắn lỏng 1.3.1 Lý thuyết hệ rắn lỏng 1.3.2 Một số thông số hạt rắn lỏng 11 1.3.3 Một số nghiên cứu liên quan 11 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng 15 2.3.2 Phương pháp đánh giá 17 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 19 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 21 3.1 Kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng 21 3.1.1 Độ đặc hiệu 21 3.1.2 Độ tuyến tính 21 3.1.3 Độ ổn định hệ thống 22 3.2 Khảo sát công thức viên nén rắn lỏng 22 3.2.1 Đánh giá khả giải phóng RXN nguyên liệu viên đối chiếu Xarelto 15 mg mơi trường hịa tan 22 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng loại chất mang lỏng đến khả giải phóng dược chất 24 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng NaLS đến khả giải phóng dược chất 25 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tá dược bao đến khả giải phóng dược chất 27 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ Florite đến khả giải phóng dược chất 28 3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ chất mang lỏng đến khả giải phóng dược chất 30 3.2.7 Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược siêu rã đến khả giải phóng dược chất 32 3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng thêm PVP K30 đến khả giải phóng dược chất 33 3.2.9 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ NaLS đến khả giải phóng dược chất 35 3.3 Đánh giá hình thái cấu trúc hệ rắn lỏng .37 3.3.1 Phổ IR 37 3.3.2 Phổ DSC 37 3.4 Đề xuất tiêu chất lượng viên nén RXN 38 3.4.1 Sơ đánh giá độ ổn định 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT CT Công thức RXN Rivaroxaban PVP K30 Polyvinylpyrrolidone K30 PEG Polyethylen glycol DSC Phân tích nhiệt vi sai FT-IR Quang phổ hồng ngoại HPLC Sắc kí lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) NaLS Natri lauryl sulfate DST Natri starch glycolat L-HPC Low substituted hydroxypropyl cellulose BP Dược điển Anh PXRD Phổ nhiễu xạ tia X SEM Kính hiển vi điện tử quét H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân HPTR Hệ phân tán rắn TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất DĐVN V Dược điển Việt Nam V SSA Specific surface area (Diện tích bề mặt riêng) ACN Acetonitril MeOH Methanol USP Dược điển Mỹ NL Nguyên liệu Log P Hệ số phân vùng dầu nước DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Danh mục nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 14 Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân 15 Bảng 3.1 Giá trị diện tích pic thời gian lưu mẫu chuẩn 12 ppm 22 Bảng 3.2 Kết thử hòa tan nguyên liệu viên Xarelto sau 45 phút .23 Bảng 3.3 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với loại chất mang lỏng khác .24 Bảng 3.4 Kết thử hòa tan CT2, CT3 CT4 sau 45 phút 24 Bảng 3.5 Công thức viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng NaLS 26 Bảng 3.6 Kết thử hòa tan CT4, CT5 CT6 sau 45 phút 26 Bảng 3.7 Công thức viên nén RXN với loại tá dược bao khác 27 Bảng 3.8 Kết thử hòa tan CT4, CT7 sau 45 phút 28 Bảng 3.9 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ Florite khác 29 Bảng 3.10 Kết thử hòa tan CT4, CT9 CT10 sau 45 phút 29 Bảng 3.11 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ chất mang lỏng khác .30 Bảng 3.12 Kết thử hòa tan CT4, CT11 CT12 sau 45 phút 31 Bảng 3.13 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng loại tá dược siêu rã khác 32 Bảng 3.14 Kết thử hòa tan CT4, CT13 CT14 sau 45 phút 32 Bảng 3.15 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng thêm PVP K30 34 Bảng 3.16 Kết thử hòa tan CT4 CT15 sau 45 phút 34 Bảng 3.17 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ NaLS khác .35 Bảng 3.18 Kết thử hòa tan CT16, CT4 CT17 sau 45 phút 35 Bảng 3.19 Thành phần công thức lựa chọn 38 Bảng 3.20 Một số tiêu chất lượng viên nén chứa RXN 39 Bảng 3.21 Kết sơ đánh giá độ ổn định sau tháng 40 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Rivaroxaban .2 Hình 1.2 Cơ chế hình thành hệ rắn lỏng Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén rắn lỏng chứa RXN 16 Hình 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ RXN .21 Hình 3.2 Biểu đồ giải phóng dược chất RXN nguyên liệu viên Xarelto sau 45 phút 23 Hình 3.3 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại chất mang lỏng sau 45 phút 25 Hình 3.4 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát loại chất mang lỏng sử dụng NaLS sau 45 phút 26 Hình 3.5 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát loại tá dược bao sau 45 phút 28 Hình 3.6 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ tá dược bao sau 45 phút 29 Hình 3.7 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ chất mang lỏng sau 45 phút 31 Hình 3.8 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát loại tá dược siêu rã sau 45 phút 33 Hình 3.9 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát ảnh hưởng PVP K30 sau 45 phút .34 Hình 3.10 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ NaLS sau 45 phút .36 Hình 3.11 Hình ảnh quét phổ FT-IR mẫu .37 Hình 3.12 Hình ảnh phổ DSC mẫu 38 Bảng 3.15 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng thêm PVP K30 Nguyên liệu CT4(mg) CT15(mg) RXN 15 15 PEG 400 15 15 NaLS 15 15 PVP K30 - 7,5 Lactose 55,5 48 Avicel PH 101 30 30 Kết biểu thị bảng 3.16 hình 3.9 Bảng 3.16 Kết thử hòa tan CT4 CT15 sau 45 phút %RXN giải phóng CT4 CT15 88,9 ± 2,0 86,9 ± 2,4 100 90 80 % RXN giải phóng 70 60 50 40 30 20 10 Hình 3.9 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát ảnh hưởng PVP K30 sau 45 phút 34 Nhận xét: Từ kết cho thấy thêm PVP K30 phần trăm giải phóng dược chất khơng tăng thêm (86,9% so với 88,9%) So sánh giá trị trung bình cho thấy p= 0,46 > 0,05 Điều cho thấy sai khác khơng có ý nghĩa Như việc thêm PVP K30 vào công thức không làm tăng khả hòa tan dược chất so với khơng cho thêm PVP K30 Điều lý giải PVP K30 hệ rắn lỏng thêm vào mục đích tăng khả mang dược chất dược chất có hàm lượng cao [16] Đối với nghiên cứu này, hàm lượng RXN sử dụng 15 mg không cao nên hiệu PVP K30 lên khả hòa tan dược chất không ý nghĩa Hơn việc sử dụng PVP K30 khiến hạt rắn lỏng tạo thành nhanh bị hút ẩm Do từ nghiên cứu tơi lựa chọn CT4 để tiếp tục nghiên cứu 3.2.9 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ NaLS đến khả giải phóng dược chất Dựa CT4, cố định thành phần gồm: Florite 7,5mg; Na croscarmellose 7,5mg; Talc 3mg; MgSt 1,5mg; thành phần khác biểu thị bảng 3.16 Tiến hành thay đổi tỉ lệ NaLS sử dụng công thức Viên bào chế theo phương pháp mục 2.3.1, thử hòa tan theo điều kiện chương trình mục 2.3.2.5 Bảng 3.17 Cơng thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ NaLS khác Nguyên liệu CT16(mg) CT4(mg) CT17(mg) RXN 15 15 15 PEG 400 15 15 15 NaLS 7,5 15 22,5 Lactose 63 55,5 48 Avicel PH 101 30 30 30 Kết biểu thị bảng 3.18 hình 3.10 Bảng 3.18 Kết thử hịa tan CT16, CT4 CT17 sau 45 phút %RXN giải phóng CT16 CT4 CT17 86,0 ± 3,6 88,9 ± 2,0 98,3 ± 8,0 35 110 100 % RXN giải phóng 90 80 70 60 50 40 Hình 3.10 Biểu đồ giải phóng dược chất từ cơng thức khảo sát tỉ lệ NaLS sau 45 phút Nhận xét: Từ kết cho thấy: Khi tăng tỉ lệ NaLS phần trăm giải phóng dược chất tăng lên (CT16 < CT4 < CT17) Hơn việc tăng tỉ lệ NaLS làm tăng độ hòa tan so với nguyên liệu (p < 0,05) Có thể thấy tăng tỉ lệ NaLS lên 22,5 mg CT17 độ hịa tan đạt cho kết tương tự viên đối chiếu (98,3% so với 96%) Giải thích: NaLS chất diện hoạt ion hóa thân nước nên làm tăng tính thấm kết hợp với tá dược lỏng làm tăng thấm nước cho dược chất, dẫn đến khả hòa tan dược chất tăng lên Mặt khác NaLS chất rắn, viên nén NaLS thường sử dụng với vai trò tá dược trơn nên không ảnh hưởng đến đặc tính khối bột tăng tỉ lệ PEG 400 Kết phù hợp với nghiên cứu Barmpalexis Panagiotis cộng [23]về việc sử dụng chất tăng thấm dạng rắn giúp cải thiện tỉ lệ hịa tan Cả cơng thức khơng có khác biệt tỉ lệ hịa tan (p>0,05) Tuy nhiên việc dùng lượng lớn NaLS gây độc tính với thể, nên nghiên cứu lựa chọn CT4 để tiếp tục đánh giá 36 3.3 Đánh giá hình thái cấu trúc hệ rắn lỏng 3.3.1 Phổ IR Tiến hành đo phổ IR mẫu RXN nguyên liệu, mẫu hệ rắn lỏng chứa RXN mẫu placebo Kết biểu thị hình sau: Hình 3.11 Hình ảnh quét phổ FT-IR mẫu Nhận xét: Trên hình ảnh phổ IR mẫu RXN nguyên liệu có đỉnh đặc trưng: nhóm N-H amid xuất số sóng 3354 cm-1 dải dao động 1547 cm-1 1518 cm-1 Nhóm C=O xuất số sóng 1738 cm-1 biểu thị cho nhóm ester, nhóm amid biểu thị mạnh số sóng 1668 cm-1 1646 cm-1[20] Đối chiếu với mẫu hệ rắn lỏng chứa RXN cho thấy đỉnh tương tự mẫu RXN ngun liệu Điều chứng tỏ khơng có tương tác hóa học xảy dược chất tá dược trình bào chế 3.3.2 Phổ DSC Tiến hành đo phổ DSC để đánh giá trạng thái kết tinh dược chất thiết bị phân tích nhiệt vi sai mẫu RXN nguyên liệu mẫu hệ rắn lỏng chứa RXN Kết biểu thị hình sau: 37 Hình 3.12 Hình ảnh phổ DSC mẫu Nhận xét: Từ kết ta thấy mẫu RXN nguyên liệu xuất pic thu nhiệt rõ ràng 230,810C với tan chảy enthalpy -125,79 mJ/mg Trong mẫu hệ rắn lỏng chứa RXN đỉnh thu nhiệt bị thu nhỏ kéo rộng ra, enthalpy giảm xuống -96,07 mJ/mg, hai pic lại mẫu hệ rắn lỏng đỉnh thu nhiệt lactose Điều chứng tỏ RXN tan phần hệ rắn lỏng có chuyển dạng thù hình so với mẫu nguyên liệu 3.4 Đề xuất tiêu chất lượng viên nén RXN Từ kết nghiên cứu trên, chọn CT4 công thức tốt để đánh giá tiêu chất lượng đề xuất tiêu chất lượng cho viên nén chứa RXN Công thức bào chế theo quy trình bào chế mục 2.3.1 Bảng 3.19 Thành phần công thức lựa chọn Tên nguyên liệu Khối lượng viên (mg) RXN 15 PEG 400 15 NaLS 15 Lactose 55,5 Avicel PH101 30 Florite 7,5 Na croscarmellose 7,5 Talc MgSt 1,5 38 Từ trình bào chế nghiên cứu, đề xuất tiêu chất lượng cho viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng chứa RXN sau: Bảng 3.20 Một số tiêu chất lượng viên nén chứa RXN Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Phương pháp đánh giá Hình thức Viên nén hình trịn, mặt Quan sát hình thức lồi, đường kính 7mm, bề mặt viên nhẵn bóng, cạnh thành viên lành lặn Độ đồng khối lượng KLTB ± 7,5% DĐVN V Lực gây vỡ viên 3-4 kP Máy đo độ cứng Hàm lượng 90-110% so với hàm lượng Phương pháp sắc kí HPLC ghi nhãn Thử hịa tan bước sóng 248nm Tại thời điểm 45 phút giải Điều kiện thử: phóng ≥ 80% Máy cánh khuấy Mơi trường thử: 900 ml dung dịch NaLS 0,75% có điều chỉnh pH 1,2 dung dịch HCl 1N Tốc độ khuấy: 75 vòng Nhiệt độ: 37 ± 0,50C Định lượng: Phương pháp sắc kí HPLC bước sóng 248nm Độ rã ≤ phút DĐVN V 3.4.1 Sơ đánh giá độ ổn định Tiến hành định lượng để đánh giá độ ổn định viên nén chứa RXN bào chế theo CT4 theo mục 2.3.2.6 sau thời gian tháng điều kiện: điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc Kết biểu thị bảng 3.21 39 Bảng 3.21 Kết sơ đánh giá độ ổn định sau tháng Định lượng % RXN giải Điều kiện Lão hóa cấp thời điểm ban phóng sau thời thường tốc đầu gian bảo quản 107,0 ± 1,0 108,2 ± 1,4 điều kiện thường % hàm lượng 101,7 ± 4,0 91,7 ± 2,6 Nhận xét: Từ kết cho thấy hàm lượng dược chất sau tháng bảo quản điều kiện thường điều kiện lão hóa cấp tốc tương tự Ở điều kiện thường (p= 0,55) lão hóa cấp tốc (p= 0,467) cho kết khơng khác biệt so với viên trước đem bảo quản Kết thử hòa tan viên RXN sau thời gian bảo quản điều kiện thường đạt yêu cầu Q ≥ 80% thời điểm 45 phút Như vậy, viên nén rắn lỏng bào chế ổn định sau tháng bảo quản 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua nghiên cứu đạt số kết sau: Đã xây dựng cơng thức viên nén rắn lỏng chứa RXN có độ hòa tan ≥ 80% sau 45 phút  Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức đến khả giải phóng dược chất - Tá dược Florite cho khả hòa tan tốt Aerosil - Lượng chất bao tăng làm giảm khả giải phóng dược chất - NaLS giúp cải thiện rõ rệt mức độ hòa tan so với nguyên liệu - Lượng tá dược lỏng sử dụng cần phù hợp với lượng tá dược sử dụng viên để đảm bảo khối lượng viên mong muốn đảm bảo giữ đặc tính trơn chảy chịu nén khối bột  Đánh giá cấu trúc khối bột rắn lỏng thông qua phổ DSC FT-IR, chứng minh có thay đổi dạng kết tinh RXN Đề xuất số tiêu cho viên nén chứa RXN Đề xuất - Dựa kết đạt được, đề xuất tiếp tục nghiên cứu cải tiến công thức để đạt f2 tương đương với viên đối chiếu - Đề xuất nâng quy mô pilot Nếu đạt tiến hành đánh giá độ ổn định 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Cục Quản lý Dược, "Xarelto", Retrieved June 18, 2020, from https://drugbank.vn/thuoc/Xarelto&VN3-75-18 Lê Thành Phước (2004), Sự hình thành tính chất dung dịch, Bộ mơn Vật lý- Hóa lý, Trường Đại học Dược Hà Nội, pp 19-24 Nguyễn Văn Long (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp TÀI LIỆU TIẾNG ANH Chaumeil J C (1998), "Micronization: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs", Methods Find Exp Clin Pharmacol, 20(3), pp 211-215 Elkordy A A., Tan X N., et al (2013), "Spironolactone release from liquisolid formulations prepared with Capryol™ 90, Solutol® HS-15 and Kollicoat® SR 30 D as non-volatile liquid vehicles", Eur J Pharm Biopharm, 83(2), pp 203-223 Javadzadeh Y., Musaalrezaei L., et al (2008), "Liquisolid technique as a new approach to sustain propranolol hydrochloride release from tablet matrices", Int J Pharm, 362(1-2), pp 102-108 Spireas Spiridon, Liquisolid systems and methods of preparing same 2002, Google Patents Vimalson D Christopher (2016), "Techniques to enhance solubility of hydrophobic drugs: an overview", Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm, 10(2), pp.67-75 Vogt M., Kunath K., et al (2008), "Dissolution enhancement of fenofibrate by micronization, cogrinding and spray-drying: comparison with commercial preparations", Eur J Pharm Biopharm, 68(2), pp 283-288 10 Yuasa H., Asahi D., et al (1994), "Application of calcium silicate for medicinal preparation I Solid preparation adsorbing an oily medicine to calcium silicate", Chem Pharm Bull (Tokyo), 42(11), pp 2327-2331 11 BMA (2019), Bristish National Formulary 78, BMJ group, London, pp 128-129 12 Çelebier Mustafa & Reỗber, Tuba & Kocak, Engin & Altinửz, Sacide (2013), "RP-HPLC method development and validation for estimation of rivaroxaban in pharmaceutical dosage forms", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 49, pp 359-366 13 Gavali S M., Pacharane S S., et al (2011), "Liquisolid compact: A new technique for enhancement of drug dissolution", IJRPC., 1, pp 705-713 14 Hentzschel C M., Sakmann A., et al (2011), "Suitability of various excipients as carrier and coating materials for liquisolid compacts", Drug Dev Ind Pharm, 37(10), pp 1200-1207 15 Information National Center for Biotechnology, "Rivaroxaban", Retrieved June 18,2020,from https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/9875401#section=Structures 16 Javadzadeh Y., Jafari-Navimipour B., et al (2007), "Liquisolid technique for dissolution rate enhancement of a high dose water-insoluble drug (carbamazepine)", Int J Pharm, 341(1-2), pp 26-34 17 Javadzadeh Yousef, Shariati Hesam, et al (2009), "Effect of Some Commercial Grades of Microcrystalline Cellulose on Flowability, Compressibility, and Dissolution Profile of Piroxicam Liquisolid Compacts", Drug Development and Industrial Pharmacy, 35(2), pp 243-251 18 Karmarkar A B., Gonjari I D., et al (2010), "Evaluation of in vitro dissolution profile comparison methods of sustained release tramadol hydrochloride liquisolid compact formulations with marketed sustained release tablets", Drug Discov Ther, 4(1), pp 26-32 19 M Lu, H Xing, et al (2017), "Liquisolid technique and its applications in pharmaceutics", Asian J Pharm Sci, 12(2), pp 115-123 20 Metre S., Mukesh S., et al (2018), "Enhanced Biopharmaceutical Performance of Rivaroxaban through Polymeric Amorphous Solid Dispersion", Mol Pharm, 15(2), pp 652-668 21 Pavani Enugula, Noman Sheik, et al (2013), "Liquisolid Technique Based Sustained Release Tablet of Trimetazidine Dihydrochloride", Drug Invention Today, 5, pp.302-310 22 Sherje Atul P., Jadhav Mrunal (2018), "β-Cyclodextrin-based inclusion complexes and nanocomposites of rivaroxaban for solubility enhancement", Journal of Materials Science: Materials in Medicine, 29(12), pp 186 23 Barmpalexis Panagiotis, Grypioti Agni, et al (2018), "Development of a New Aprepitant Liquisolid Formulation with the Aid of Artificial Neural Networks and Genetic Programming", AAPS PharmSciTech, 19(2), pp 741-752 24 El-Hammadi Mazen, Awad Nisrine (2012), "Investigating the use of liquisolid compacts technique to minimize the influence of pH variations on loratadine release", Aaps Pharmscitech, 13(1), pp 53-58 25 Kalia Anupama, Poddar Mayur (2011), "Solid dispersions: an approach towards enhancing dissolution rate", Int J Pharm Pharm Sci, 3(4), pp 9-19 26 Kohli Kanchan, Chopra Sunny, et al (2010), "Self-emulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug discovery today, 15(21-22), pp 958-965 27 Kumar Sandeep, Singh Pritam (2016), "Various techniques for solubility enhancement: An overview", The Pharma Innovation, 5(1, Part A), pp 23 28 Khalid M, Ahmed MS, et al (2010), "Formulation and evaluation of rofecoxib liquisolid tablets", International journal of pharmaceutical sciences review and research, 3(1), pp 135-142 29 Khames Ahmed (2013), "Liquisolid technique: a promising alternative to conventional coating for improvement of drug photostability in solid dosage forms", Expert opinion on drug delivery, 10(10), pp 1335-1343 30 Patravale VB, Date Abhijit A, et al (2004), "Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy", Journal of pharmacy and pharmacology, 56(7), pp 827-840 31 Ritika Harikumar SL, Aggarwal Geeta (2012), "Formulation tactics for the delivery of poorly soluble drugs", International Journal of PharmTech Research, 4(3), pp 914-923 32 Sanka Krishna, Poienti Sravanthi, et al (2014), "Improved oral delivery of clonazepam through liquisolid powder compact formulations: in-vitro and ex-vivo characterization", Powder technology, 256, pp 336-344 33 Sareen Swati, Mathew George, et al (2012), "Improvement in solubility of poor water-soluble drugs by solid dispersion", International journal of pharmaceutical investigation, 2(1), pp 12 34 Spireas Spiro, Sadu Srinivas (1998), "Enhancement of prednisolone dissolution properties using liquisolid compacts", International Journal of Pharmaceutics, 166(2), pp 177-188 35 Stephenson Gregory A, Aburub Aktham, et al (2011), "Physical stability of salts of weak bases in the solid‐state", Journal of pharmaceutical sciences, 100(5), pp 16071617 36 Vraníková Barbora, Gajdziok Jan (2013), "Liquisolid systems and aspects influencing their research and development", Acta pharmaceutica, 63(4), pp 447-465 PHỤ LỤC Hình Sắc kí đồ mẫu chuẩn Hình Sắc kí đồ mẫu thử PHỤ LỤC Hình Phổ FT-IR mẫu RXN nguyên liệu Hình Phổ FT-IR mẫu hệ rắn lỏng chứa RXN PHỤ LỤC Bảng Kết định lượng công thức Tên Hàm lượng (%) CT1 105,3 ± 0,7 CT2 102,4 ± 1,6 CT3 107,0 ± 0,4 CT4 101,7 ± 4,0 CT5 107,3 ± 0,2 CT6 107,2 ± 0,3 CT7 100,0 ± 3,1 CT9 106,8 ± 0,5 CT10 98,6 ± 1,7 CT11 107,1 ± 0,4 CT12 98,9 ± 6,8 CT13 108,5 ± 0,9 CT14 102,8 ± 2,4 CT15 106,3 ± 2,2 CT16 99,7 ± 2,8 CT17 104,6 ± 3,5 ... hòa tan rivaroxaban để tăng sinh khả dụng đường uống bước đầu bào chế viên nén rivaroxaban ứng dụng thực tiễn, tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan rivaroxaban từ viên nén? ?? với... phẩm viên nén bao film giải phóng nhanh Xarelto với liều 2,5mg; 10mg; 15mg; 20mg hãng Bayer Healthcare AG 1.2 Độ tan số biện pháp cải thiện khả hòa tan dược chất 1.2.1 Độ tan tốc độ hòa tan Độ tan. .. chất lượng viên nén nghiên cứu 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân Thành phần Vai trò Khối lượng viên Rivaroxaban