Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan telmisartan từ viên nén

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ THU HƯƠNG NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN TELMISARTAN TỪ VIÊN NÉN KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** PHẠM THỊ THU HƯƠNG Mã sinh viên: 1301205 NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ HÒA TAN TELMISARTAN TỪ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Trịnh Công HVCH Lê Thiện Giáp Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Lời tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới TS Trần Trịnh Công, HVCH Lê Thiện Giáp - người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình học tập nghiên cứu để hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi đường học tập, rèn luyện nghiên cứu khoa học Đồng thời, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia - người ln giúp đỡ, dìu dắt tơi từ ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm hồn thành khóa luận Tơi xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng ban, thầy cô giáo cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội - người dạy bảo, truyền đạt kiến thức quý báu, tình yêu nghề nghiệp, giúp đỡ suốt năm học tập Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân bạn bè động viên, giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà nội, ngày 17 tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Thị Thu Hương MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIẾU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Đại cương Telmisartan - 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất vật lý, hóa học 1.1.3 Các phương pháp định lượng TEL 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định điều trị 1.1.6 Một số chế phẩm chứa TEL thị trường 1.2 Một số kỹ thuật làm tăng độ hòa tan dược chất 1.2.1 Biến đổi vật lý 1.2.2 Biến đổi hóa học 1.2.3 Một số biện pháp khác 1.3 Hệ phân tán rắn - 1.3.1 Định nghĩa 1.3.2 Cơ chế làm tăng độ tan độ hòa tan HPTR 1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR 1.3.4 Độ ổn định HPTR 1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan TEL -10 1.4.1 Nghiên cứu nước 10 1.4.2 Nghiên cứu nước 10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 12 2.1.1 Nguyên liệu 12 2.1.2 Thiết bị 12 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phương pháp nghiên cứu -13 2.3.1 Phương pháp bào chế HPTR 13 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén ứng dụng HPTR chứa muối TEL 15 2.3.3 Phương pháp đánh giá 15 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng Telmisartan -21 3.1.1 Độ đặc hiệu 21 3.1.2 Độ tuyến tính 21 3.2 Kết khảo sát độ hòa tan nguyên liệu TEL hai môi trường pH 1,2 pH 6,8 -22 3.3 Kết khảo sát biện pháp làm tăng độ hòa tan TEL hai môi trường số đánh giá 23 3.3.1 Kết bào chế HPTR TEL PVP K30 23 3.3.2 Bào chế muối Telmisartan sodium 24 3.3.3 Đánh giá độ tan nguyên liệu, HPTR muối 28 3.3.4 Bào chế HPTR chứa muối TEL 29 3.4 Ứng dụng hệ muối phân tán rắn vào bào chế viên nén chứa 40 mg TEL 33 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn 33 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng lượng tá dược siêu rã 34 KẾT QUẢ VÀ KIẾN NGHỊ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT TEL Telmisartan FI - IR Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performace Liquid Chromatography) PVP Polyvinyl pyrrolidone CT Công thức USP 38 Dược điển Hoa Kỳ năm 2016 (United States Pharmacopeia DC Dược chất KTTP Kích thước tiểu phân Magnesi stearat Magnesi stearat TKHH Tinh khiết hóa học TCCS Tiêu chuẩn sở DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Độ tan tel số dung môi 25°c [11] Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa tel thị trường Bảng 2.1: danh mục nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 12 Bảng 2.2 Thành phần vai trò cơng thức phối hợp tel tá dược kiềm 13 Bảng 2.3 Thành phần vai trò chất công thức viên nén 15 Bảng 3.1 Nồng độ mật độ quang tel môi trường 21 Bảng 3.2 Độ hòa tan tel ngun liệu mơi trường ph 1,2 môi trường ph 6,8 (n=3) 22 Bảng 3.3 Thành phần công thức muối với tá dược kiềm 24 Bảng 3.4 Độ tan nguyên liệu, hptr muối môi trường h2o 28 Bảng 3.5 Hàm lượng dược chất mẫu sau thời gian bảo quản 32 Bảng 3.6 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg tel với tá dược độn khác 33 Bảng 3.7 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg tel với tỷ lệ tá dược siêu khác 35 Bảng 3.8 Thành phần công thức viên nén chứa 40 mg telmisartan lựa chọn .37 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo telmisartan Hình 2.1 Quy trình bào chế hptr chứa muối tel tá dược kiềm 14 Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ tel môi trường 21 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian tel nguyên liệu môi trường (n=3) .22 Hình 3.4 Phổ IR nguyên liệu hỗn hợp nguyên liệu tá dược kiềm 25 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian muối natri telmisartan so với nguyên liệu môi trường (n=3) 27 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian hptr chứa muối theo phương pháp bào chế khác so với dạng muối mơi trường (n=3) 29 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu hptr chứa natri telmisartan với tỷ lệ TEL : PVP K30 khác môi trường (n=3) 31 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan theo thời gian mẫu HPTR chứa muối natri telmisartan điều kiện lão hóa khác mơi trường (n=3) 32 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian cơng thức với tá dược độn khác môi trường 34 Hình 3.10: Đồ thị biểu diễn độ hòa theo thời gian công thức với tỷ lệ tá dược rã khác môi trường 36 10 51,7 ± 2,23 30,3 ± 1,71 29,5 ± 3,23 20 69,3 ± 1,98 63,3 ± 2,10 46,1 ± 1,23 30 79,8 ± 4,56 71,6 ± 1,34 62,1 ± 3,10 45 84,2 ±1,45 84,8 ± 1,67 76,0 ± 1,11 60 89,1 ± 4,23 93,3 ± 4,98 88,2 ± 3,14 Bảng PL2.12 Độ hòa tan TEL từ viên nén mơi trường pH 6,8 (n=3) với tá dược độn khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT16 CT17 CT18 (Avicel) (Manitol) (Tinh bột) 10 87,8 ± 3,09 74,6 ± 2,34 58,4 ± 1,23 20 97,7 ± 1,23 87,7 ± 2,98 88,5 ± 2,34 30 96,0 ± 2,45 92,9 ± 3,67 97,5 ± 2,34 45 97,7 ± 2,89 89,0 ± 1,23 94,9 ± 4,78 60 96,7 ± 1,21 91,7 ± 4,09 92,4 ± 2,89 gian Bảng PL13 Độ hòa tan TEL từ viên nén mơi trường pH 1,2 (n=3) với tỷ lệ tá dược rã khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT19 CT16 CT20 CT21 gian (2,5% Natri (5% Natri (7,5% Natri (10% Natri crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) 10 48,0 ± 2,89 51,7 ± 3,23 73,1 ± 1,23 67,7 ± 1,24 20 66,4 ± 0,99 69,3 ± 2,98 86,7 ± 1,89 87,2 ± 1,20 30 74,7 ± 1,23 79,8 ± 2,56 91,6 ± 3,56 92,1 ± 3,89 45 80,7 ± 3,45 84,2 ± 1,45 97,6 ± 2,45 97,9 ± 2,21 60 82,6 ± 3,89 89,1 ± 1,23 98,0 ± 5,56 99,2 ± 1,45 Bảng PL14 Độ hòa tan TEL từ viên nén môi trường pH 6,8 (n=3) với tỷ lệ tá dược rã khác Tỷ lệ (%) TEL hòa tan Thời CT19 CT16 CT20 CT21 gian (2,5% Natri (5% Natri (7,5% Natri (10% Natri crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) crosscarmelose) 10 78,4 ± 2,45 87,8 ± 4,09 90,7 ± 3,45 75,3 ± 3,69 20 92,0 ± 2,04 97,7 ± 1,23 102,6 ± 4,23 87,0 ± 1,45 30 92,9 ± 4,99 96,0 ± 3,45 107,2 ± 2,99 92,4 ± 2,56 45 93,3 ± 1,23 97,7 ± 2,89 105,4 ± 1,23 88,0 ± 4,56 60 91,7 ± 2,34 96,7 ± 1,21 105,7 ± 3,45 91,2 ± 3,60 ... dụng TEL lựa chọn tốt tăng độ hòa tan Do để góp phần vào hướng nghiên cứu nâng cao sinh khả dụng TEL, thực để tài: Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan Telmisartan từ viên nén với mục tiêu: Bào... làm tăng độ tan độ hòa tan HPTR 1.3.3 Các phương pháp điều chế HPTR 1.3.4 Độ ổn định HPTR 1.4 Một số nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan TEL -10 1.4.1 Nghiên cứu. .. Dập viên với độ cứng từ – kb Việc tạo HPTR bổ sung tá dược kiềm làm cải thiện đáng kể độ hòa tan TEL viên nén Kết sau 30 phút thử hòa tan, viên nén chứa HPTR bào chế làm tăng mức độ hòa tan TEL