LÊ THỊ GIANG NGHIÊN cứu hấp PHỤ NANO TINH THỂ FENOFIBRAT lên CHẤT MANG rắn và ỨNG DỤNG vào bào CHẾ VIÊN nén KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** LÊ THỊ GIANG NGHIÊN CỨU HẤP PHỤ NANO TINH THỂ FENOFIBRAT LÊN CHẤT MANG RẮN VÀ ỨNG DỤNG VÀO BÀO CHẾ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** LÊ THỊ GIANG MÃ SINH VIÊN: 1701123 NGHIÊN CỨU HẤP PHỤ NANO TINH THỂ FENOFIBRAT LÊN CHẤT MANG RẮN VÀ ỨNG DỤNG VÀO BÀO CHẾ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến thầy GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy tận tình dạy, truyền đạt kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện giúp đỡ em suốt thời gian qua để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn thầy ThS Trần Ngọc Bảo, người thầy, người anh tràn đầy lượng, nhiệt huyết trực tiếp hướng dẫn, đưa ý tưởng, ln giúp đỡ, giải đáp thắc mắc, khó khăn mà em gặp phải suốt thời gian thực khóa luận Cảm ơn thầy giúp em mở mang tầm nhìn mình, truyền cho em niềm đam mê, niềm tin có định hướng tốt đường sau Em xin cảm ơn ThS Đào Anh Hoàng, người anh cho em lời khuyên, định hướng chia sẻ kinh nghiệm để trình thực nghiệm em diễn thuận lợi Em xin gửi lời cảm ơn đến thầy, cô giáo anh, chị kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia – nơi em thực đề tài khóa luận nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất cho em q trình thực đề tài Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo phịng ban khác, thầy cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ em suốt năm học tập Cuối cùng, em xin bày tỏ lịng biết ơn vơ hạn tới gia đình, người thân, bạn bè ln bên cạnh, động viên, khuyến khích giúp đỡ em suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 24 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Lê Thị Giang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Fenofibrat 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa .2 1.1.3 Độ ổn định .2 1.1.4 Đặc điểm dược động học .2 1.1.5 Dược lý chế tác dụng 1.1.6 Chỉ định, chống định, liều dùng 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.1.8 Các phương pháp định lượng FENO .3 1.2 Hệ nano tinh thể phương pháp bào chế .4 1.2.1 Hệ nano tinh thể 1.2.2 Phương pháp bào chế 1.2.3 Kỹ thuật phân chia (top – down) 1.2.4 Một số thiết bị nghiền bi 1.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính tiểu phân nano trình nghiền ướt 1.3 Một số phương pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano 1.3.1 Đông khô .8 1.3.2 Phun sấy 1.3.3 Tạo hạt tầng sôi .9 1.3.4 Phun hỗn dịch nano lên hạt 1.3.5 Hấp phụ lên chất mang rắn có diện tích bề mặt lớn 1.4 Tổng quan calci silicat dạng lỗ xốp .9 1.4.1 FLR 1.4.2 Vai trò silica 10 1.4.3 Đặc điểm silica ảnh hưởng đến khả mang giải phóng thuốc 10 1.5 Một số chất mang có diện tích bề mặt lớn khác .11 1.5.1 Silicon dioxyd 11 1.5.2 Magnesium aluminometasilicat 11 1.5.3 Montmorillonite (MMT) .11 1.5.4 Một số tá dược độn đóng vai trị chất mang 12 1.6 Một số nghiên cứu liên quan 13 1.6.1 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano FENO phương pháp nghiền bi 13 1.6.2 Một số nghiên cứu rắn hóa phương pháp hấp phụ lên calci silicat 13 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.1.3 Viên đối chiếu 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế 16 2.3.2 Phương pháp đánh giá số tiêu chất lượng 19 2.3.3 Phương pháp đánh giá tính chất hệ nano bột hấp phụ 24 2.3.4 Phương pháp xử lý số liệu 24 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng fenofibrat 25 3.1.1 Phương pháp đo quang phổ UV-VIS 25 3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao (HPLC) .25 3.2 Kết bào chế hỗn dịch chứa tiểu phân nano FENO 26 3.3 Kết bào chế bột hấp phụ mang dược chất ứng dụng vào dạng bào chế viên nén 27 3.3.1 Phương pháp (ngâm) 27 3.3.2 Phương pháp (nghiền) 32 3.4 Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano FENO sau rắn hóa .36 3.4.1 Kết đo phổ hồng ngoại IR .36 3.4.2 Kết đo XRD 36 3.4.3 Kết đo DSC 38 3.4.2 Kết chụp SEM .39 3.5 So sánh phương pháp bào chế bột hấp phụ 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT Ký hiệu Nghĩa đầy đủ (tên Tiếng Anh) CDH Chất diện hoạt Cros CT Natri croscamelose Công thức DC DSS FENO Dược chất Natri docusat Fenofibrat FLR HLDC Florite Hàm lượng dược chất HPMC KTTP Hydroxypropyl methylcelulose Kích thước tiểu phân NaLS PDI rpm RSD SD Natri lauryl sulfat (Sodium lauryl sulfat) Chỉ số đa phân tán (Polydispersity index) Vòng/phút (revolution per minute) Độ lệch chuẩn tương đối (Relative standard deviation) Độ lệch chuẩn (Standard deviation) TD w/v Tá dược Khối lượng/Thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Các nguyên liệu dùng thực nghiệm .15 Bảng 2.2 Cơng thức thơng số quy trình bào chế hỗn dịch FENO 17 Bảng 3.1 Tóm tắt kết thẩm định phương pháp HPLC 26 Bảng 3.2 Kết KTTP, PDI hỗn dịch nano FENO cỡ lô 26 Bảng 3.3 Ảnh hưởng tỷ lệ FLR:FENO đến đặc tính bột hấp phụ 27 Bảng 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ FLR:FENO đến đặc tính bột hấp phụ 27 Bảng 3.5 Công thức khảo sát ảnh hưởng thành phần chất mang đến khả tái phân tán hòa tan bột hấp phụ 29 Bảng 3.6 Khảo sát ảnh hưởng thành phần chất mang đến đặc tính bột hấp phụ 30 Bảng 3.7 Công thức viên nén Fenofibrat 145mg theo phương pháp 31 Bảng 3.8 Ảnh hưởng lượng chất mang đến đặc tính hệ tiểu phân nano FENO .32 Bảng 3.9 Khảo sát ảnh hưởng thành phần chất mang đến đặc tính bột hấp phụ 33 Bảng 3.10 Kết khảo sát đặc tính bột hấp phụ thay phần FLR tá dược độn 34 Bảng 3.11 Công thức viên FENO theo phương pháp 35 Bảng 3.12 Kết thử độ rã so sánh đường cong giải phóng với viên đối chiếu 35 Bảng 3.13 So sánh phương pháp bào chế bột hấp phụ 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo Fenofibrat Hình 1.2 So sánh công thức FENO [38] Hình 1.3 Thiết bị nghiền bi hành tinh kiểu đứng Hình 1.4 Thiết bị nghiền bi kiểu rung lắc .7 Hình 1.5 Ảnh SEM silicat [23] 10 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình rắn hóa hệ tiểu phân nano FENO 18 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch FENO .25 Hình 3.2 Đồ thị hịa tan bột hấp phụ với tỷ lệ FLR:FENO khác 28 Hình 3.3 Đồ thị hịa tan bột hấp phụ với thành phần thao tác tiến hành khác .30 Hình 3.4 Đồ thị hòa tan viên theo phương pháp (ngâm) 31 Hình 3.5 Đồ thị hòa tan bột hấp phụ tỷ lệ FLR:FENO khác .33 Hình 3.6 Đồ thị hịa tan bột theo phương pháp (nghiền) 34 Hình 3.7 Đồ thị hịa tan viên nén theo theo phương pháp 35 Hình 3.8 Phổ FT-TR mẫu 36 Hình 3.9 Hình ảnh chụp XRD mẫu bột hấp phụ theo phương pháp 36 Hình 3.10 Hình ảnh chụp XRD mẫu bột viên theo phương pháp ngâm (trái) nghiền (phải) 37 Hình 3.11 Hình ảnh đo DSC mẫu 38 Hình 3.12 Hình ảnh chụp SEM FLR (trái, [30] ) bột hấp phụ CT3.05 (phải) 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat (FENO) dẫn chất acid fibric, sử dụng từ năm 90 kỷ XX FDA chấp nhận có nhiều ưu điểm so với dẫn chất nhóm, đặc biệt có khả kết hợp với thuốc hạ lipid khác [34], [49] Tuy nhiên, có độ tan kém, tốc độ hòa tan chậm, hấp thu phụ thuộc vào cá thể, chế độ ăn tình trạng tháo rỗng dày nên sinh khả dụng thấp ổn định [55] Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cải thiện độ tan, mức độ tốc độ hòa tan lựa chọn ưu tiên Đã có nhiều biện pháp áp dụng để cải thiện độ tan, khả hòa tan sinh khả dụng FENO bào chế hệ tự nhũ hóa, hệ phân tán rắn, tạo vi hạt siêu vi hạt , giảm KTTP kỹ thuật nghiền ướt biện pháp đơn giản, có tính khả thi cao, giảm đến kích thước nano dễ áp dụng thực tế sản xuất Việc giảm KTTP làm tăng tốc độ hòa tan, tăng độ tan, từ làm tăng sinh khả dụng, giảm liều dùng, giảm phụ thuộc vào bữa ăn hạn chế tác dụng không mong muốn [55] Tuy nhiên, hệ dạng lỏng thường ổn định dễ bị kết tụ nhiễm vi sinh vật Vì vậy, cần rắn hố để trì tính chất hệ sau đưa vào dạng bào chế cuối trình phân tán lại sử dụng Hấp phụ lên chất mang có diện tích bề mặt lớn phương pháp rắn hóa đơn giản có khả nâng quy mô công nghiệp Florite (FLR) tá dược mang thuộc loại calci silicat dạng lỗ xốp, khác với cấu trúc lỗ xốp nhóm silica thơng thường, tá dược có cấu trúc tinh thể petaloid (hình cánh hoa) tạo thành nhiều lỗ xốp xen kẽ nên có diện tích bề mặt riêng lớn, có khả mang thuốc cao nên hấp phụ giữ lại tiểu phân dược chất kích thước nano [50] Trên sở đó, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu hấp phụ nano tinh thể fenofibrat lên chất mang rắn ứng dụng vào bào chế viên nén” với mục tiêu sau: Hấp phụ nano tinh thể fenofibrat lên chất mang đánh giá tính chất bột Bào chế viên nén từ bột hấp phụ nano có độ hịa tan 80% sau 30 phút CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan Fenofibrat 1.1.1 Công thức cấu tạo Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Fenofibrat Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [5] 1.1.2 Tính chất lý hóa Cảm quan: Bột kết tinh trắng gần trắng Độ tan: Thực tế không tan nước (0,42 mg/L 25oC); tan methanol, ethanol; tan aceton, ether, benzene, chloroform [43] Thân dầu, hệ số phân bố dầu/nước logP = 5,24 [42] Nhiệt độ nóng chảy: 80-81oC Fenofibrat thuộc nhóm II hệ thống phân loại BCS [45] 1.1.3 Độ ổn định Ổn định điều kiện thường 1.1.4 Đặc điểm dược động học Sinh khả dụng FENO phụ thuộc nhiều vào chế độ ăn tình trạng tháo rỗng dày Hấp thu thuốc bị giảm chưa ăn uống Sau uống, FENO hấp thu chủ yếu ruột non [32], [53], thuốc nhanh chóng bị thủy phân thành acid fenofibric chất có hoạt tính, chất gắn tới 99% vào albumin huyết tương nồng độ đỉnh huyết tương xuất khoảng sau uống thuốc Sự hấp thu acid fenofibric tăng lên khoảng 35% uống với thứ ăn [38] Ở người có chức thận bình thường nửa đời huyết tương acid fenofibric vào khoảng 20 thời gian tăng lên nhiều người mắc bệnh thận acid fenofibric tích lũy đáng kể người suy thận uống fenofibrat hàng ngày Acid fenofibric đào thải chủ yếu nước tiểu (70% vòng 24 giờ), dạng liên hợp glucuronic, ngồi cịn dạng khử acid fenofibric chất liên hợp glucuronic Hầu hết sản phẩm đào thải vòng ngày [6] 1.1.5 Dược lý chế tác dụng Fenofibrat, dẫn chất acid fibric, thuốc hạ lipid máu Thuốc ức chế sinh tổng hợp cholesterol gan, làm giảm thành phần gây vữa xơ, làm tăng sản xuất 39 Loh Z.H., Samanta A.K., et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10(4), pp 255-274 40 41 Masters Keith (1985), Spray drying handbook, George Godwin Ltd., London Monteiro A., Afolabi A., et al (2013), "Continuous production of drug nanoparticle suspensions via wet stirred media milling: a fresh look at the Rehbinder effect", Drug development and industrial pharmacy, 39(2), pp 266- 42 283 Munoz A., Guichard J.P., et al (1994), "Micronised fenofibrate", Atherosclerosis, 110, pp S45-S48 43 O'Neill M.J., (2013), The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, Division of Merck and Co., Inc 44 Patel C.M., Chakraborty M., et al (2014), "Preparation of fenofibrate nanoparticles by combined stirred media milling and ultrasonication method", Ultrasonics sonochemistry, 21(3), pp 1100-1107 Sanganwar G.P., Gupta R.B (2008), "Dissolution-rate enhancement of fenofibrate by adsorption onto silica using supercritical carbon dioxide", International journal of pharmaceutics, 360(1-2), pp 213-218 45 46 47 48 49 50 51 Schmidt C., Lamprec L (2009), "Nanocarriers in drug delivery-Design, Manufacture and Physicochemical properties", Nanotherapeutics-drug delivery concepts in nanoscience, pp 3-37 Shanmugam S., Baskaran R., et al (2011), "Solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) containing phosphatidylcholine for enhanced bioavailability of highly lipophilic bioactive carotenoid lutein", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 79(2), pp 250-257 Srivastava S., Mishra G., et al (2010), "Fluid bed technology: overview and parameters for process selection", International Journal of Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp 236-246 Tarantino N., Santoro F., et al (2017), "Fenofibrate/simvastatin fixed-dose combination in the treatment of mixed dyslipidemia: safety, efficacy, and place in therapy", Vascular health and risk management, 13, pp 29 Tomita Pharmaceutical Co ltd (2018), "Florite new technology for innovative fomulation design", pp Tran B.N., Pham Q.V., et al (2022), "Supercritical CO2 impregnation approach for enhancing dissolution of fenofibrate by adsorption onto high-surface area carriers", The Journal of Supercritical Fluids, 184, pp 105584 52 Vauthier C., Bouchemal K (2011), "Processing and scale-up of polymeric nanoparticles", Intracellular Delivery, Springer, pp 433-456 53 Vo C.L.N., Park C., et al (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 85(3), pp 799-813 54 Xu W., Riikonen J., et al (2013), "Mesoporous systems for poorly soluble drugs", International journal of pharmaceutics, 453(1), pp 181-197 55 Yousaf A.M., Kim D.W., et al (2015), "Enhanced oral bioavailability of fenofibrate using polymeric nanoparticulated systems: physicochemical characterization and in vivo investigation", International journal of 56 nanomedicine, 10, pp 1819 Zhang L., Chai G., et al (2010), "Preparation of fenofibrate immediate-release tablets involving wet grinding for improved bioavailability", Drug development and industrial pharmacy 36(9), pp 1054-1063 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Kết thẩm định phương pháp đánh giá chất lượng bột hấp phụ viên nén FENO Phụ lục 2: Kết đánh giá giai đoạn bào chế hỗn dịch nano tinh thể FENO Phụ lục 3: Kết đánh giá giai đoạn bào chế bột hấp phụ Phụ lục 4: Kết đánh giá giai đoạn bào chế viên nén PHỤ LỤC Kết thẩm định phương pháp đánh giá chất lượng bột hấp phụ viên nén FENO Thẩm định phương pháp định lượng FENO UV-VIS 1.1 Kết quét phổ hấp thụ dung dịch fenofibrat Pha dung dịch chuẩn FENO có nồng độ 10 µg/mL dung dịch NaLS 0,72%, quét phổ UV-VIS từ bước sóng 200 – 400 nm với mẫu trắng dung dịch NaLS 0.72% Kết thu bước sóng hấp thụ cực đại FENO 289 nm Do chọn bước sóng λ = 289 nm để định lượng FENO giải phóng mơi trường thử hịa tan 1.2 Tính tích hợp máy đo quang PL1.1 Tính tích hợp hệ thống Độ hấp thụ 0,496 0,496 0,489 0,487 0,490 0,486 0,491 0,89% ≤ 2,0% STT Trung bình RSD (%) Yêu cầu 1.3 Độ tuyến tính PL1.2 Mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ FENO dung dịch NaLS 0,72% Nồng độ (µg/mL) 4,104 6,156 8,208 10,26 12,312 Độ hấp thụ quang 0,2 0,284 0,382 0,478 0,568 Thẩm định phương pháp định lượng FENO HPLC 2.1 Tính tích hợp hệ thống Tiến hành chạy sắc ký lặp lại lần dung dịch chuẩn FENO có nồng độ 50µg/mL PL1.2 Kết khảo sát tính thích hợp hệ thống sắc ký STT Trung bình RSD (%) Yêu cầu Kết luận: Đạt Thời gian lưu t (phút) 8,677 8,711 8,648 8,714 8,746 8,751 8,708 0,46% ≤ 1,0% Diện tích pic (mAU.s) 1422,8 1426,4 1418,5 1422,0 1419,2 1423,1 1422,0 0,2% ≤ 2,0% Độ đặc hiệu Các dung dịch chuẩn, dung dịch thử chuẩn bị mô tả phương pháp định lượng HPLC định lượng dược chất (mục c, phần 2.3.2.2) Dung dịch trắng: dung mơi pha động (ACN : nước acid hóa = 80:20) Dung dịch placebo: Cân mẫu gồm thành phần tá dược nghiên cứu khơng có dược chất cần phân tích, pha dung mơi pha động PL1.3 Sắc ký đồ thời gian lưu mẫu chuẩn PL1.4 Sắc ký đồ thời gian lưu mẫu thử PL1.5 Sắc ký đồ thời gian lưu mẫu placebo PL1.6 Sắc ký đồ thời gian lưu mẫu trắng Kết thẩm định độ đặc hiệu phương pháp HPLC định lượng dược chất cho thấy: sắc ký đồ, mẫu trắng mẫu placebo khơng có pic thời gian lưu pic FENO dung dịch thử dung dịch chuẩn Độ tuyến tính Pha dãy chuẩn FENO có nồng độ khoảng 0,25 – 200 µg/mL tiến hành chạy HPLC theo điều kiện nêu mục c phần 2.3.2.2 Diện tích pic (mAU.s) 6000 y = 28005x + 2.9247 R² = 5000 4000 3000 2000 1000 0 0.05 0.1 0.15 Nồng độ (mg/mL) 0.2 0.25 PL1.7 Đồ thị thể mối tương quan diện tích pic nồng độ FENO dung dịch pha động Kết cho thấy hệ số tương quan R2 = (>0,995), chứng tỏ khoảng nồng độ khảo sát có mối quan hệ tuyến tính với diện tích pic Kết luận: Có thể sử dụng phương pháp HPLC với điều kiện sắc ký chọn để định lượng FENO trình nghiên cứu PHỤ LỤC Kết đánh giá giai đoạn bào chế hỗn dịch nano tinh thể FENO Kết đánh giá độ ổn định hỗn dịch bào chế Xác định KTTP, PDI, HLDC sau ly tâm điều kiện ly tâm khác PL2.1 KTTP, PDI, HLDC sau ly tâm điều kiện ly tâm khác HLDC sau ly tâm (%) KTTP (nm) PDI Trước ly tâm 331,2 ± 3,03 0,311 ± 0,022 1000rpm/5 phút 218,3 ± 8,71 0,335 ± 0,131 76,05 1000rpm/10 phút 257,4 ± 4,94 0,156 ± 0,032 67,82 1000rpm/20 phút 255,7 ± 10,52 0,277 ± 0,048 53,81 3000rpm/10 phút 223,6 ± 1,19 0,124 ± 0,020 30,43 5000rpm/10 phút 192,6 ± 2,96 0,092± 0,007 16,95 10000rpm/10 phút 167,4 ± 3,22 0,096 ± 0,043 5,29 KTTP(nm) 350 300 HLDC sau ly tâm PDI 0.5 0.4 250 200 0.3 150 0.2 100 50 0.1 PL2.2 KTTP, PDI HLDC sau ly tâm dịch nghiền điều kiện khác Nhận xét: Trong khoảng thời gian 10 phút, tốc độ ly tâm tăng dần, KTTP, PDI, HLDC sau ly tâm giảm dần Điều tăng lực học tác động lên tiểu phân dược chất, tiểu phân dược chất có xu hướng kết tập với để hình thành nên tiểu phân có kích thước lớn lắng xuống đáy Với tốc độ ly tâm 1000rpm, tăng thời gian ly tâm PDI, HLDC sau ly tâm giảm dần, KTTP khơng thay đổi Do đó, chọn tốc độ ly tâm 1000rpm/10 phút để tiến hành khảo sát lựa chọn công thức PL2.3 Kết KTTP, PDI hỗn dịch nano PHỤ LỤC Kết đánh giá giai đoạn bào chế bột hấp phụ 3.1 Kết đo KTTP, PDI mẫu bột hấp phụ PL3.1 Kết KTTP, PDI bột hấp phụ CT3.05 3.2 Kết thử hịa tan bột hấp phụ mơi trường NaLS 0,72% PL3.2 Kết thử hòa tan bột hấp phụ phương pháp môi trường NaLS 0,72% T(phút) F1 F2 F3 F4 F5 51.11 ± 2,41 44.17 ± 1,32 18.47 ± 3,28 23.57 ± 1,43 21.35 ±2,36 10 58.60 ± 3,57 54.39 ± 3,03 23.65 ± 3,47 32.31 ± 5,64 29.61 ± 2,46 15 62.32 ± 3,40 59.45 ± 4,54 27.34 ± 2,11 37.31 ± 3,73 35.77 ± 4,37 30 68.91 ± 2,36 68.56 ± 3,72 35.41 ± 1,52 46.94 ± 3,52 46.68 ± 4,55 45 73.71 ± 3,13 74.89 ± 1,39 41.68 ± 2,45 52.21 ± 1,29 55.30 ± 4,12 60 78.15 ± 2,20 79.82 ± 3,35 47.36 ± 4,52 58.30 ± 2,44 62.23 ± 3,27 PL3.3 Kết thử hòa tan bột hấp phụ phương pháp môi trường NaLS 0,72% T (phút) 10 15 30 45 60 CT1 42,37 ± 1,30 52,54 ± 3,14 58,53 ± 1,11 69,29 ± 2,68 CT2 51,29 ± 2,54 59,68 ± 1,13 65,51 ± 3,12 74,47 ± 1,65 77,59 ± 3,17 84,37 ± 2,67 CT3 87,44 ± 4,11 92,22 ± 5,30 94,36 ± 1,24 95,01 ± 1,43 96,31 ± 4,31 96,31 ± 3,71 CT4 54,73 ± 3,21 62,31 ± 2,56 68,00 ± 5,2 75,72 ± 1,01 84,44 ± 3,43 PL3.4 Kết thử hòa tan bột hấp phụ phương pháp môi trường NaLS 0,72% T (phút) FLR 3:3 FLR 4:3 FLR 8:3 FLR 12:3 FLR 15:3 4,58 ± 43,52 25,55 ± 3,21 72,29 ± 2,77 71,68 ± 5,06 76,92 ± 3,29 10 8,12 ± 2,74 48,49 ± 1,12 89,85 ± 2,00 86,53 ± 1,12 88,69 ± 1,67 15 17,34 ± 2,52 63,58 ± 3,24 96,26 ± 1,14 94,57 ± 3,00 96,72 ± 4,12 30 55,02 ± 4,21 85,61 ± 2,19 98,13 ± 4,21 100,76 ± 2,56 104,36 ± 1,11 45 86,96 ± 4,21 95,02 ± 2,01 100,10 ± 3,10 102,39 ± 4,09 105,85 ± 5,07 60 98,07 ± 1,19 98,40 ± 4,32 100,10 ± 1,76 104,00 ± 1,24 106,85 ± 3,87 T (phút) 10 15 30 45 60 CT3.01 75,85 ± 1,21 94,42 ± 4,31 101,12 ± 3,42 105,50 ± 3,90 107,44 ± 4,23 108,41 ± 5,32 CT3.05 70,72 ± 2,11 85,35 ± 1,06 92,70 ± 3,45 100,01 ± 4,21 102,44 ± 5,32 103,72 ± 2,87 CT3.02 75,52 ± 4,60 89,98 ± 1,49 98,64 ± 1,71 101,56 ± 5,03 102,21 ± 3,15 103,82 ± 2,81 HHVL 22,97 ± 3,90 32,99 ± 1,41 39,20 ± 3,53 50,41 ± 1,42 57,52 ± 3,50 62,34 ± 4,32 3.3 Kết đo FI-IR PL 3.5 Phổ IR FENO nguyên liệu PL 3.6 Phổ IR hỗn dịch nano FENO PL 3.7 Phổ IR bột hấp phụ CT3 (pp1) PL 3.8 Phổ IR bột hấp phụ CT3.05 (pp2) PL 3.9 Phổ IR viên CT3.05 Kết đo DSC PL3.10 Kết đo DSC mẫu Kết chụp SEM PL3.11 Ảnh chụp SEM bột hấp phụ CT3.05 vi trường khác PHỤ LỤC Kết đánh giá giai đoạn bào chế viên nén Kết thử hịa tan viên mơi trường NaLS 0,72% PL4.1 Kết thử hòa tan viên bào chế theo phương pháp môi trường NaLS 0,72% T(phút) Viên CT3 Viên CT8 Viên CT9 Viên CT11 15,77 ± 3,22 22,47 ± 3,90 13,5 ± 2,11 14,82 ± 3,21 10 29,14 ± 2,73 47,87 ± 1,12 30,08 ± 4,70 29,53 ± 1,87 20 65,47 ± 2,11 78,68 ± 1,52 58,96 ± 1,90 58,86 ± 1,34 30 86,36 ± 2,26 85,86 ± 1,21 81,55 ± 2,05 79,24 ± 3,61 45 91,55 ± 2,22 90,07 ± 5,45 81,55 ± 2,90 95,91 ± 2,78 60 96,57 ± 2,64 94,27 ± 3,57 94,79 ± 3,21 98,84 ± 1,90 PL4.2 Kết thử hòa tan viên bào chế theo phương pháp môi trường NaLS 0,72% T (phút) CT3.01 CT3.02 CT3.05 Lipanthyl Viên HHVL 38,75 ± 2,67 37,68 ± 1,14 37,28 ± 2,12 14,95 ± 5,43 1,45 ± 3,4 10 74,00 ± 2,78 75,20 ± 4,32 68,46 ± 5,32 42,08 ± 2,76 1,87 ± 2,36 15 90,25 ± 5,13 83,58 ± 3,24 86,57 ± 1,09 2,85 ± 4,00 20 30 91,37 ± 1,24 99,03 ± 1,56 101,59 ± 1,14 92,64 ± 5,02 97,07 ± 2,04 45 104,62 ± 3,45 96,83 ± 5,00 100,72 ± 3,57 99,54 ± 2.,25 12,99 ± 5,21 60 105,18 ± 4,12 98,47 ± 1,13 102,28 ± 2,36 100,05 ± 3,00 20,00 ± 1,54 6,50 ± 2,09 ... ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI *** LÊ THỊ GIANG MÃ SINH VIÊN: 1701123 NGHIÊN CỨU HẤP PHỤ NANO TINH THỂ FENOFIBRAT LÊN CHẤT MANG RẮN VÀ ỨNG DỤNG VÀO BÀO CHẾ VIÊN NÉN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người... mang thuốc cao nên hấp phụ giữ lại tiểu phân dược chất kích thước nano [50] Trên sở đó, chúng tơi thực đề tài ? ?Nghiên cứu hấp phụ nano tinh thể fenofibrat lên chất mang rắn ứng dụng vào bào chế. .. tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Ánh (2020), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi, ứng dụng vào bào chế viên nén, Khóa luận tốt nghiệp