Tổng hợp dẫn xuất 3, 4 dihydropirimidin 2(1h) on dùng xúc tác fecl3 6h2o tẩm trên chất mang rắn montmorillonite ksf trong điều kiện không dung môi

Lời mở đầu Một giới khơng hóa chất khơng cơng nghiệp hóa học có lẽ bị ô nhiễm hơn, có nghĩa giới không thuốc men, không ô -tô, xe đạp (do thiếu xăng bánh xe…), không giấy không mực, không vật liệu tổng hợp, tức không điện thoại, khơng máy tính, chẳng phim ảnh (vì khơng có nhựa…) Danh sách cịn tiếp tục kéo dài Vì vậy, từ lâu rồi, người ta ni tham vọng gìn giữ phát triển yếu tố tích cực ngành hóa học tìm cách giảm dần loại bỏ yếu tố “tiêu cực” Theo phương hướng đó, vào cuối năm chín mươi, nhà hóa học Mỹ Paul Anastas đề xuất 12 ngun tắc cơng nghiệp hóa học “xanh” green chemistry mà ngày giới biết đến Ngày nay, hóa xúc tác lĩnh vực nghiên cứu đầy hứa hẹn, có tác dụng đẩy nhanh tốc độ phản ứng hóa học, kết giảm việc sinh sản phẩm phụ không cần thiết giảm lượng chất thải độc hại, nhờ tiết kiệm nguyên liệu lượng Chẳng hạn phân tách chất thải thực dễ dàng cách dùng carbon dioxit siêu tới hạn, dung môi hữu độc hại dễ bay thay dung môi chất lỏng ion khó bay với việc đưa vào sử dụng tác nhân xúc tác dị thể để tránh việc sử dụng q trình hịa tan vốn độc hại, gây khó khăn cho việc tách tinh chế Thập niên 90 kỷ trước thời điểm nghiên cứu việc phát triển quy trình thân thiện với mơi trường thay cho việc sử dụng hóa chất độc hại từ làm xuất khái niệm hóa học xanh… Những nỗ lực để thực mục tiêu sản xuất hóa chất thân thiện mơi trường thực giai đoạn khác chuỗi phản ứng tổng hợp phịng thí nghiệm sản xuất công nghiệp như: Thực phản ứng điều kiện dễ dàng hơn, tránh sử dụng acid baz mạnh mơi trường ăn mịn khác, giảm nhiệt độ áp suất phản ứng Giảm bớt bước chuỗi phản ứng Xây dựng q trình lập làm hiệu Thay chất độc hại đắt tiền chất an tồn kinh tế Phát triển quy trình phản ứng không dung môi giảm thiểu việc sử dụng dung mơi hay sử dụng dung mơi thu hồi với chi phí thấp Phản ứng tổng hợp đa thành phần điều kiện không dung môi, sử dụng xúc tác rắn quy trình tổng hợp hữu quan tâm nhiều thỏa mãn yêu cầu mơ hình tổng hợp đại nêu Sự thay xúc tác thông thường xúc tác rắn góp phần làm giảm nhiễm mơi trường chi phí phản ứng giá thành rẻ, dễ sử dụng thu hồi, sản phẩm có hiệu suất độ chọn lọc cao Đề tài nghiên cứu đặc điểm cấu đặc tính hóa lý montmorillonite, từ nghiên cứu khả xúc tác khoáng sét montmorillonite KSF phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-Dihydropirimidin-2-(1H)-on (DHPMs) mơi trường khơng dung mơi (5-Etoxycarbonyl-4-(phenyl)-6-metyl-3,4dihydropirimidin-2(1H)-on) Do đó, chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on dùng xúc tác FeCl 6H O tẩm chất mang rắn montmorillonite KSF điều kiện không dung mơi” nhằm tổng hợp tối ưu hóa để đạt hiệu suất cao Chương Tổng quan 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần[2] Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) phản ứng hóa học có từ tác chất trở lên tham gia trình (one–pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm chứa đựng hầu hết nguyên tử nguyên liệu ban đầu Phản ứng đa thành phần có khả tạo thành phân tử phức tạp với đơn giản ngắn gọn Một lợi ích điển hình phản ứng dễ dàng thu sản phẩm tinh khiết, hầu hết tác chất ban đầu kết hợp tạo thành sản phẩm cuối 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli[7] Năm 1893, nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo phản ứng ngưng tụ vòng cyclo xúc tác axit aldehid, β-cetoester, ure (hoặc thioure) Hơn kỷ trước, Biginelli dự đoán khả tổng hợp phản ứng đa thành cách kết hợp chất phản ứng hai phản ứng khác có thành phần chung, kết phản ứng ba thành phần sản phẩm hình thành dẫn xuất 3,4dihydropirimidin-2 (1H)-on, (DHPM) Phản ứng Biginelli phản ứng đa thành phần tạo 3,4-dihydropirimidin-2 (1H)-on từ etyl acetoacetat, aldehid aryl (như benzaldehid), ure 1.1.2 Cơ chế phản ứng:[20] Như tò mị nhà hóa học sau phát quan sát phản ứng bình thường, có nghiên cứu để tìm đường dự kiến số khả xảy phản ứng Khi phản ứng Biginelli có liên quan đến việc ngưng tụ ba thành phần aldehid, hợp chất 1,3-carbonyl (thio) ure, chất phản ứng theo cách sau: Ngưng tụ aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua ngưng tụ aldol, bị công nucleophin phân tử ure Ngưng tụ aldehid với hợp chất 1,3-carbonyl thông qua Knoevenagel tiếp cộng nucleophin ure Ngưng tụ aldehid với phân tử ure (thông qua N-benzyliden-ure) sau cộng nucleophin hợp chất 1,3-carbonyl Ngưng tụ aldehid với hai phân tử ure (thông qua N, Nbenzylidenbisure) sau cộng nucleophin hợp chất 1,3-carbonyl Ngưng tụ nucleophin ure hợp chất 1,3-carbony (thông qua 3ureido-crotonate) sau nucleophin cơng lần để ngưng tụ với aldehid Nỗ lực thực để hiểu đường phản ứng Folkers cộng năm 1933 Trong điều kiện có tính axit chứng minh tồn trung gian 1,1 - (phenylmetanediyl) diure để chuyển đổi thành sản phẩm cuối hợp chất Biginelli, họ đề xuất trạng thái trung gian O H2N O NH O N H H3C O OEt CH3 O O NH2 NH2 N H EtO Hình 1.1: Các dạng trung gian Các trạng thái trung gian đề xuất Folkers and Johnson Cơ chế đề năm 1933 Folkers and Johnson[15] EtOOC O O O H2N NH2 R NH2 HN H R NH2 HN O HO Me CO Et O N H NH2 HN R HN O O -H2O R EtO2C Me NH N H O Hình 1.2: Sơ đồ chế phản ứng theo Folkers Tiếp đến nghiên cứu Sweet Fissekis năm 1973[9]: qua carbenium ion trung gian O H EtO2C H+ H O O O O HO O O OEt OEt OEt O H2N NH2 Ph Me N H O O CO2Et HN H H2O OEt NH O O NH2 Hình 1.3: Sơ đồ chế phản ứng theo Sweet Fissekis Atwal O'Reilly (đề nghị trình hai bước) năm 1987: Atwal cộng sự, đưa đề nghị để khắc phục khó khăn làm cho hiệu suất hợp chất Biginelli điển hình chủ yếu trường hợp aldehyt béo aldehyt có nhóm carbonyl bị cản trở nhóm ortho Phương pháp có hai bước: bước quan tâm đến tổng hợp riêng biệt hợp chất carbonyl khơng bão hịa qua ngưng tụ Knoevenagel bước thứ hai liên quan đến việc baz làm xúc tác thêm vào phản ứng ure R R R1OOC NH2 H X HN H3C O NaHCO3 R2 R R1OOC DMF H3C X=O, S R2=Me, 4-methoxybenzyl R1OOC N X N H R2 NH H3C N H Hình 1.4: Sơ đồ phản ứng theo Atwal O'Reilly Gần đề xuất Kappe năm 1997[5] O O H H2N Ph NH2 OH HN Ph H+ NH2 O -H2O H HN NH2 O O HN NH2 HN NH2 R O Ph EtO2C Me Ph EtO2C NH Me N H O H2O NH O H2N O X Hình 1.5: Sơ đồ chế phản ứng theo Kappe Cepanec (2007): Sử dụng triclorua antimon, xúc tác axit Lewis theo chế chất phản ứng điển hình thực tế nghiên cứu thay tìm thấy theo điều kiện trước để thu 10 hình thành iminium khơng giống đề xuất Kappe, trình bày đây: CHO O O H2N NH2 COOEt H3C H2N EtOOC OOEt O i N H i CH3 NH H3C N H O i=20-100mol%SbCl3, MeCN,rt, reflux Hình 1.6: Sự hình thành 3,4-dihydropirimidinon qua 3-ureido-crotonate De Souza (2009): Trong điều kiện có tính axit (sử dụng acid formic), thực nghiệm lý thuyết họ đưa chế phản ứng ủng hộ đề nghị Folkers Johnson, hình thành N, N-benzylidenbisure Họ xem xét đường phản ứng cách sử dụng truyền phổ trực tiếp electrospray khối lượng ion hóa (ESI-MS) mật độ lý thuyết chức (DFT) Bằng cách này, họ chứng minh hình thành với dấu vết trung gian Vì vậy, nghiên cứu nhóm Boumoud báo cáo điều tra họ cách sử dụng chất xúc tác niken (II) nitrat hexahydrate họ kết luận ủng hộ chế Folkers NH2 OH O H NH2 N H2 O CHO NH2 H2N H+ H NH2 N H -H2O O O -H+ NH O N H OEt H3C O O EtO H3C N H O O OEt -H2O OEt H3C H3C NH O O H O HN O NH2 -H+ O HN H O NH2 Hình 1.7: Sơ đồ hình thành 3,4-dihydropirimidinone qua chế iminium NH2 1.2 Ứng dụng số dẫn xuất DHPMs[13,14] Trong năm 1980, đại dịch HIV / AIDS bắt đầu, bệnh nhân sống lâu hơn vài năm Nhưng ngày nay, người bị nhiễm HIV có sống lâu khỏe mạnh Lý có nhiều loại thuốc hiệu để chống lại nhiễm trùng Hầu hết loại thuốc rơi vào ba loại sau đây: chất ức chế chép ngược (RT) cản trở trình sinh sản virut, thuốc ức chế protease cản trở virut HIV lây nhiễm chất ức chế virut dung hợp ngăn chặn virut xâm nhập vào tế bào thể Những loại thuốc khơng có tác dụng chữa HIV/AIDS giúp người bệnh ngăn chặn phát triển virut kéo dài tuổi thọ so với người mắc HIV mà không dùng thuốc Nhiều nghiên cứu cho thấy 3,4-dihydropirimidin-2(1H)-on (DHPM) ức chế đáng kể chép HIV-1 với độ an toàn cao Ngoài ra, DHPM dẫn xuất đóng vai trị quan trọng thể người DHPM có cấu trúc loạt hợp chất thiên nhiên (axit nucleic, vitamin B1), tổng hợp loại thuốc hóa trị liệu (florouracil) Một số dẫn xuất pirimidin có giá trị dược liệu : Monastrol phát có khả chống ung thư OH O NH O H3C N H S Monastrol Chất có khả chống vi khuẩn R O NH O H3C N H O R= Cl, NO2, F 1.3 Xúc tác phản ứng 1.3.1 Khoáng sét:[22] 1.3.1.1 Phân biệt khoáng sét đất sét Georgius Agricola (1494-1555), người sáng lập môn địa chất học người định nghĩa đất sét Sau đó, hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) Hiệp hội quốc tế nghiên cứu đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) Hội khoáng sét (Clay Minerals Society, CMS) bổ sung hoàn chỉnh định nghĩa JNCs định nghĩa khống sét philosilicat, có tính dẻo trở nên cứng khơ hay bị nung nóng Các khống sét có nguồn gốc từ tự nhiên tổng hợp Đất sét vật liệu có sẵn tự nhiên tạo thành từ khoáng mịn Thành phần đất sét loại khống sét thuộc nhóm philosilicat Do đất sét có tính dẻo trở nên cứng khơ hay bị nung nóng Bảng 1.1 So sánh khác đất sét khoáng sét Đất sét Khoáng sét Nguồn gốc tự nhiên Nguồn gốc tự nhiên hay tổng hợp Philosilicat thành phần Là philosilicat Có tính dẻo Có tính dẻo Cứng khơ hay bị nung nóng Cứng khơ hay bị nung nóng 1.3.1.2 Cơ cấu khống sét[8,23] Khống sét hình thành tự nhiên phong hóa hóa học loại đá chứa silicate tác động acid carbonic hoạt động thủy nhiệt Nó hỗn hợp bao gồm Al O , SiO , H O số oxid kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm… Phần lớn, khoáng sét thường gặp dạng tập hợp hạt mịn Khi hấp phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi 1.3.1.2.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa cation T liên kết với bốn nguyên tử oxigen, liên kết với tứ diện kế cận ba oxigen đáy (O b , the basal oxigen atom) tạo thành mơ hình mạng lưới vịng sáu cạnh hai chiều vô tận Cation tứ diện thường Si4+, Al3+ Fe3+ Hình 1.8: Tấm tứ diện lớp khống sét (a) : Tứ diện [TO ]; (b) : Tấm tứ diện (T) O a O b oxigen đỉnh oxigen đáy 1.3.1.2.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa cation T liên kết với sáu nhóm hidroxil Trong bát diện, liên kết bát diện O bát diện kế cận cạnh trải rộng theo hai chiều mặt phẳng Cation bát diện thường Al3+, Fe3+, Mg2+ Fe2+ Ngồi cịn có số ion khác Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ Ti4+ Nguyên tử oxigen tự tứ diện (O a , the tetrahedral apical oxigen atom) tứ diện hướng phía so với liên kết với bát diện tạo thành mặt phẳng chứa O oct (O oct = OH, F, Cl, O) O oct anion bát diện, nằm trung tâm vòng sáu tứ diện không liên kết với tứ diện, nguyên tử oxigen liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhóm –OH cấu đất sét Bát diện có hai dạng hình học khác phụ thuộc vào vị trí nhóm –OH : định hướng cis (2 O oct nằm phía) trans (2 nhóm O oct nằm khác phía) Hình 1.9: Tấm bát diện lớp khoáng sét Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR E Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR giãn rộng E Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR F Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng F Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR G Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR giãn rộng G Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR H Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR giãn rộng H ... mơi (5-Etoxycarbonyl -4 - (phenyl )-6 -metyl -3 ,4 dihydropirimidin- 2(1H )- on) Do đó, chúng tơi chọn đề tài: ? ?Tổng hợp dẫn xuất 3 ,4 -dihidropirimidin -2 (1H )- on dùng xúc tác FeCl 6H O tẩm chất mang rắn montmorillonite. .. 100.13 166.20 60. 04 14. 94 149 .22 18. 64 3.7 Giải phổ dẫn xuất: 5-( Etoxycarbonyl) -4 - ( 4- metoxyphenyl )-6 -methyl -3 ,4 -dihydropirimidin- 2(1H )- on (B) Hình 3.3: Phổ 1H-NMR chất B Về proton vịng pirimidin,... hóa lý montmorillonite, từ nghiên cứu khả xúc tác khống sét montmorillonite KSF phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3 ,4 -Dihydropirimidin- 2-( 1H) -on (DHPMs) môi trường không dung mơi