Trần thị tâm nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩmmẻ khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ TÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID 0,025 mg QUY MÔ 100 SẢN PHẨM/MẺ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2023 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ TÂM Mã sinh viên: 1801615 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ MÀNG DÁN NIÊM MẠC MIỆNG TRIAMCINOLON ACETONID 0,025 mg QUY MƠ 100 SẢN PHẨM/MẺ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thị Mai Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - Khoa BC&CNDP Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2023 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Thị Mai Anh, người trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt q trình nghiên cứu để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, thày cô Trường Đại học Dược Hà Nội tâm huyết truyền đạt cho em kiến thức quý báu trình năm học trường Em xin gửi lời cảm ơn tới thày cô giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế quan tâm, giúp đỡ để em hoàn thành tốt nội dung nghiên cứu khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới bố mẹ, gia đình bạn bè, người ln bên cạnh, yêu thương, ủng hộ em, để em yên tâm vững bước sống Mặc dù cố gắng, thời gian nghiên cứu kiến thức thân cịn hạn chế nên khó lịng tránh khỏi thiếu sót khóa luận Em mong nhận ý kiến góp ý q thày bạn để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 05 tháng 06 năm 2023 Sinh viên Trần Thị Tâm MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan triamcinolon acetonid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa độ ổn định 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Một số chế phẩm chứa triamcinolon acetonid dùng chỗ 1.2 Màng dán niêm mạc miệng 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Thành phần màng dán niêm mạc miệng 1.2.3 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng 1.2.4 Ưu, nhược điểm màng dán niêm mạc miệng 1.2.5 Một số nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng 1.3 Nâng cấp quy mô thẩm định quy trình sản xuất 1.3.1 Nâng cấp quy mô 1.3.2 Thẩm định quy trình sản xuất 10 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên vật liệu 15 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp bào chế màng dán niêm mạc miệng 16 2.3.2 Đánh giá số tiêu chất lượng màng dán niêm mạc miệng 16 2.3.3 Đánh giá mức độ kết dính màng dán niêm mạc miệng 20 2.3.4 Xác định dung môi tồn dư chế phẩm GC-MS 21 2.4 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 23 3.1 Kết nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 30 sản phẩm/mẻ 23 3.1.1 Công thức pha dịch đổ màng khn trịn đường kính 6,5 cm 23 3.1.2 Trình tự bào chế màng dán niêm mạc miệng 23 3.1.3 Đánh giá hiệu 23 3.2 Nghiên cứu nâng cấp quy mô bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ 23 3.2.1 Khảo sát lựa chọn hình dạng khn đổ màng 23 3.2.2 Khảo sát thêm số thành phần để hồn thiện cơng thức 25 3.2.3 Khảo sát lựa chọn thông số kỹ thuật 26 3.2.4 Bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ 29 3.3 Thẩm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg 31 3.3.1 Đánh giá nguy gây ổn định quy trình bào chế 31 3.3.2 Lựa chọn thông số cần thẩm định 33 3.3.3 Kế hoạch lấy mẫu 33 3.3.4 Kết thẩm định mẻ nghiên cứu 33 3.4 Đánh giá mức độ kết dính màng dán niêm mạc miệng 36 3.5 Kết xác định dung môi tồn dư chế phẩm GC-MS 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Tên đầy đủ Tên viết tắt CT Công thức DBP Dibutyl phthalat DCM Dicloromethan DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose EtOH Ethanol FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ) GC-MS Gas Chromatography Mass Spectometry (Sắc ký khí kết hợp khối phổ) GMP Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt) GPDC Giải phóng dược chất HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc kí lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NMM Niêm mạc miệng NSX Nhà sản xuất PEG 400 Polyethylen glycol 400 PG Propylen glycol PVC Polyvinyl clorua PVP Polyvinyl pyrolidon QTBC Quy trình bào chế SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn) TCA Triamcinolon acetonid TEC Triethyl citrat TKHH Tinh khiết hóa học USP United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm thị trường chứa triamcinolon acetonid dùng chỗ Bảng 1.2 Phân loại cỡ mẻ nghiên cứu phát triển sản phẩm Bảng 2.1 Nguyên liệu dùng nghiên cứu 15 Bảng 2.2 Thiết bị dụng cụ sử dụng nghiên cứu 15 Bảng 2.3 Thành phần màng dán niêm mạc miệng vai trò thành phần 16 Bảng 3.1 Công thức pha chế dịch đổ màng tính theo tỷ lệ phù hợp với diện tích 24 Bảng 3.2 Tỷ lệ diện tích màng so với khn hàm lượng aspartam khác 25 Bảng 3.3 Tỷ lệ diện tích màng so với khn hàm lượng menthol khác 25 Bảng 3.4 Đặc tính màng dán giảm lượng dung môi QTBC 26 Bảng 3.5 Kết khảo sát tốc độ khuấy thời gian khuấy để hoà tan TCA 26 Bảng 3.6 Kết khảo sát tốc độ khuấy thời gian khuấy để hoà tan Eudragit RL100 27 Bảng 3.7 Kết khảo sát thời gian khuấy để hoà tan HPMC K100M 27 Bảng 3.8 Ảnh hưởng áp suất q trình sấy đến đặc tính màng dán niêm mạc miệng 27 Bảng 3.9 Ảnh hưởng chế độ sấy đến đặc tính màng dán niêm mạc miệng 28 Bảng 3.10 Công thức bào chế màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ 29 Bảng 3.11 Đánh giá nguy ảnh hưởng đến độ ổn định quy trình bào chế 32 Bảng 3.12 Các thông số cần thẩm định quy trình bào chế 33 Bảng 3.13 Kế hoạch lấy mẫu 33 Bảng 3.14 Kết thẩm định trình pha chế dịch sấy tạo màng 33 Bảng 3.15 Kết đánh giá số tiêu màng dán niêm mạc miệng 34 Bảng 3.16 Kết đánh giá đồng hàm lượng dược chất màng dán niêm mạc miệng 35 Bảng 3.17 Kết GPDC màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg 36 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học triamcinolon acetonid Hình 2.1 Bộ dụng cụ đánh giá độ bền kéo màng dán niêm mạc miệng 18 Hình 2.2 Thiết kế đánh giá mức độ kết dính màng dán niêm mạc miệng 21 Hình 3.1 Sơ đồ quy trình bào chế màng dán niêm mạc TCA 31 Hình 3.2 Hình ảnh màng dán bám dính niêm mạc má lợn 35 Hình 3.3 Đồ thị GPDC màng màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg 36 Hình 3.4 Cơng bóc tách màng dán niêm mạc khỏi niêm mạc má lợn sau phút, 10 phút, 15 phút 20 phút 37 Hình 3.5 Đồ thị sắc ký khí dung dịch chế phẩm 38 Hình 3.6 Đồ thị sắc ký khí dung dịch dicloromethan 38 Hình 3.7 Đồ thị sắc ký khí dung dịch ethanol 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Triamcinolon acetonid corticosteroid tổng hợp có tác dụng chống viêm từ trung bình đến mạnh, thường sử dụng điều trị viêm loét niêm mạc miệng, viêm nướu tình trạng viêm khác [46] Đối với bệnh lý này, triamcinolon acetonid tác dụng chỗ ưu tiên lựa chọn tác động trực tiếp lên niêm mạc bị tổn thương, giúp chống viêm, giảm đau hiệu quả, đồng thời hạn chế tác dụng phụ toàn thân corticoid Hiện nay, thị trường Việt Nam, triamcinolon acetonid lưu hành chủ yếu dạng kem, gel, thuốc mỡ,… chúng dễ dàng bị rửa trôi ảnh hưởng nước bọt cử động miệng So với dạng bào chế này, màng dán niêm mạc miệng đánh giá có ưu điểm vượt trội nhờ khả bám dính tốt, kiểm sốt liều dùng bảo vệ bề mặt vết thương, giúp tăng hiệu điều trị bệnh [38] Năm 2021, Dược sĩ Trần Thị Ngân thành công nghiên cứu xây dựng cơng thức quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 30 sản phẩm/mẻ Với mục tiêu phát triển nghiên cứu hướng tới sản xuất, đề tài "Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ" thực hiên với mục tiêu sau: - Bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ - Thẩm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg mẻ nghiên cứu Xem xét giai đoạn quy trình bào chế để đánh giá yếu tố nguy làm cho quy trình bào chế khơng ổn định Từ đề xuất biện pháp xử lý để hạn chế nguy Bảng 3.11 Đánh giá nguy ảnh hưởng đến độ ổn định quy trình bào chế Các giai Nguy dự kiến Tần suất Mức độ ảnh hưởng Khả phát Dung môi bị bay Cao Nhỏ Dễ Biện pháp xử lý đoạn Pha chế dịch Kiểm soát nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy; Hịa tan kín Polyme HPMC bị vón Cao Lớn Dễ tốc độ khuấy cục, khơng tan Thể chất khơng đều, nhiều bọt khí Thấp Lớn Dễ Kiểm soát nhiệt độ, thời gian, tốc độ khuấy Hàm lượng khơng đồng Thấp Lớn Khó Kiểm soát thời gian, tốc độ khuấy; đánh giá độ phân tán hàm lượng Đổ khn Kiểm sốt tốc độ rắc bột, thời gian, Độ dày màng Thấp Trung bình Dễ Kiểm tra độ nghiêng khuôn Đồng khối lượng Thấp Trung bình Khó Kiểm tra độ nghiêng khn Đồng hàm lượng Thấp Trung bình Khó Kiểm tra độ nghiêng khuôn Sấy tạo Thể chất Thấp Lớn Dễ Kiểm sốt nhiệt độ, màng màng Tháo khn, cắt màng Đường kính màng Thấp Trung bình Dễ Kiểm tra thiết bị cắt Đồng khối lượng Thấp Trung bình Dễ Kiểm tra thiết bị cắt Đồng hàm lượng Thấp Trung bình Khó Kiểm tra thiết bị cắt áp suất, thời gian, thiết bị sấy 32 Đóng Màng bị hút gói ẩm Thấp Trung bình Dễ Kiểm sốt mơi trường, bao bì 3.3.2 Lựa chọn thơng số cần thẩm định Qua đánh giá nguy trên, tiến hành thẩm định mẻ nghiên cứu với thơng số trình bày bảng 3.12 Bảng 3.12 Các thơng số cần thẩm định quy trình bào chế Giai đoạn Chỉ tiêu Phương Tiêu chí chấp nhận pháp đánh giá Pha chế dịch Đồng nhất, không màu, khơng có Thể chất Cảm quan tiểu phân rắn, khơng có bọt khí Độ phân tán hàm lượng dược chất Sấy tạo màng Thể chất Hàm lượng dược chất chiếm 90,0-110,0%; CV ≤ 2% HPLC Màng phẳng, mịn, viền đều, khô dung môi Cảm quan 3.3.3 Kế hoạch lấy mẫu Kế hoạch lấy mẫu trình bày bảng 3.13 Bảng 3.13 Kế hoạch lấy mẫu Giai đoạn Thời điểm lấy mẫu Số lượng mẫu Thông số Pha chế dịch Kết thúc trình pha chế dịch Thể chất Số lượng: mẫu (ở vị trí trên, Độ phân tán hàm lượng dưới), g/mẫu Sấy tạo Sau kết thúc trình sấy Thể chất màng 3.3.4 Kết thẩm định mẻ nghiên cứu 3.3.4.1 Quá trình pha chế dịch sấy tạo màng Bảng 3.14 Kết thẩm định trình pha chế dịch sấy tạo màng Giai đoạn Pha chế dịch Chỉ tiêu Thể chất Độ phân tán hàm lượng Kết Mẻ Mẻ Mẻ Kết luận Đạt Đạt Đạt Đạt 100,5±1,24% 102,1±1,12% 101,8±0,94% Đạt 33 Sấy tạo Thể chất Đạt Đạt Đạt Đạt màng 3.3.4.2 Kết đánh giá số tiêu chất lượng màng dán niêm mạc miệng mẻ nghiên cứu Mỗi mẻ bào chế lấy ngẫu nhiên màng, đánh giá màng theo phương pháp trình bày mục 2.3.2 Kết đánh giá chất lượng màng thu sau: - Các tiêu tính chất, kích thước, khối lượng, độ bền học, hàm lượng dược chất, khả hút nước, thời gian bám dính trình bày bảng 3.15 Bảng 3.15 Kết đánh giá số tiêu màng dán niêm mạc miệng Chỉ tiêu Kết Mẻ Mẻ Mẻ Màng dán trong, khơng có bọt khí, có độ mềm dẻo, linh Tính chất hoạt, đồng Kích thước 10,39 ± 0,06 mm Khối lượng 16,9 ± 0,7 mg Độ bền gấp 10,42 ± 0,04 mm 10,42 ± 0,04 mm 17,0 ± 0,3 mg 17,7 ± 0,4 mg > 300 lần Độ bền Lực kéo rách 44,8 ± 4,9 J 48,8 ± 5,1 J 45,9 ± 7,9 J kéo Độ kéo dãn 140,0 ± 3,0 % 138,9 ± 2,7 % 137,8 ± 3,4 % Hàm lượng dược chất 102,6 ± 2,4 % 104,4 ± 1,7 % 103,9 ± 2,1 % Khả hút nước 149,6 ± 17,4 % 134,2 ± 10,2 % 116,1 ± 9,6 % Thời gian bám dính > Ban đầu Sau 34 Sau Sau Hình 3.2 Hình ảnh màng dán bám dính niêm mạc má lợn - Kết đồng hàm lượng trình bày bảng 3.16 cho thấy màng dán niêm mạc miệng đạt tiêu chí đồng hàm lượng tham khảo tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V Bảng 3.16 Kết đánh giá đồng hàm lượng dược chất màng dán niêm mạc miệng Đồng hàm lượng (%) STT Mẻ Mẻ Mẻ 93,99 92,37 93,17 93,99 93,97 93,47 107,94 102,90 106,00 103,34 101,43 102,05 102,59 93,64 104,68 97,67 101,99 103,69 106,00 101,29 105,94 102,05 101,58 99,94 102,04 103,04 102,59 10 95,14 95,49 96,36 TB ± SD 100,47 ± 4,99 98,77 ± 4,32 100,79 ± 4,88 RSD (%) 4,97 4,37 4,84 - Kết đánh giá khả giải phóng dược chất màng dán niêm mạc miệng trình bày bảng 3.17 cho thấy tỷ lệ dược chất giải phóng sau đạt 85% 35 Bảng 3.17 Kết GPDC màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg Thời điểm (giờ) Tỷ lệ % dược chất giải phóng (TB ± SD, n=6) Mẻ Mẻ Mẻ 0 0 45,30 ± 2,89 43,95 ± 1,95 41,80 ± 3,14 59,70 ± 3,29 62,12 ± 3,71 60,69 ± 3,94 72,53 ± 3,10 74,06 ± 3,72 71,91 ± 3,70 78,48 ± 2,57 79,21 ± 3,93 81,95 ± 4,09 85,05 ± 2,25 83,88 ± 2,17 85,59 ± 3,07 89,77 ± 2,15 87,83 ± 1,51 89,27 ± 4,04 Tỷ lệ DC giải phóng (%) 100 80 60 40 20 0 LôMẻ1 LôMẻ 22 Mẻ3 Lơ Thời gian (giờ) Hình 3.3 Đồ thị GPDC màng màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg Như vậy, kết phân tích mẫu mẻ bào chế nằm tiêu chuẩn dự kiến, quy trình bào chế dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg tương đối ổn định, tạo sản phẩm đạt yêu cầu Trong phạm vi đề tài này, quy mô 100 màng nhỏ quy mô pilot nhiên giá trị bước đầu đề xuất xây dụng tiêu chuẩn sở cần tiếp tục tiến hành mẻ quy mơ lớn để hồn thiện tiêu chuẩn sở 3.4 Đánh giá mức độ kết dính màng dán niêm mạc miệng Để đánh giá thời gian cần cho màng dán bám vào bề mặt niêm mạc miệng, cơng cần để bóc tách màng dán khỏi niêm mạc xác định sau khoảng thời gian phút, 10 phút, 15 phút 20 phút, sử dụng phương pháp mô tả phần 2.3.3 Cơng cần để bóc tách biểu diễn đồ thị kết (hình 3.4) Kết cho thấy sau khoảng 15 phút, cơng cần để bóc tách đạt khoảng giá trị lớn nhất, vậy, thời gian 15 phút thời gian tối ưu để màng dán có khả bám vào niêm mạc miệng cách hiệu 36 Công (mJ) 0 10 15 20 25 Thời gian (phút) Hình 3.4 Cơng bóc tách màng dán niêm mạc khỏi niêm mạc má lợn sau phút, 10 phút, 15 phút 20 phút 3.5 Kết xác định dung môi tồn dư chế phẩm GC-MS Để đảm bảo an toàn cho người sử dụng độ ổn định vật lý, hóa học cho chế phẩm, dung môi tồn dư màng dán niêm mạc miệng xác định sắc ký khí mơ tả mục 2.3.4 Đồ thị sắc ký thu từ hệ thống sắc ký khí kết hợp khối phổ GC-MS trình bày hình 3.4-3.6 Kết cho thấy không phát dung môi dicloromethan ethanol tồn dư chế phẩm 37 Hình 3.5 Đồ thị sắc ký khí dung dịch chế phẩm Hình 3.6 Đồ thị sắc ký khí dung dịch dicloromethan Hình 3.7 Đồ thị sắc ký khí dung dịch ethanol 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau trình nghiên cứu tài liệu tiến hành thực nghiệm, đề tài "Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ" thu kết sau: Bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg quy mô 100 sản phẩm/mẻ: Hồn thiện cơng thức quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng chứa 0,025 mg dược chất triamcinolon acetonid phương pháp bốc dung môi Màng dán tạo thành mềm dẻo, linh hoạt, khơng có bọt khí, thời gian bám dính kéo dài giờ, tỷ lệ dược chất giải phóng sau đạt 85%, hàm lượng dược chất đạt 102,6-104,4% Thẩm định quy trình bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg mẻ thử nghiệm: Kết cho thấy, quy trình bào chế dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg tương đối ổn định, tạo sản phẩm đạt yêu cầu, có triển vọng nghiên cứu để tiếp tục nâng cấp quy mô, hướng tới sản xuất ĐỀ XUẤT - Theo dõi độ ổn định màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg - Tiếp tục nâng cấp quy mô sản xuất màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 955- 957 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 1407-1409 Nguyễn Ngọc Chiến (2019), Nâng quy mơ thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm, Nhà xuất Y học, Hà Nội Chu Phương Hồng (2019), Bước đầu xây dựng mơ hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng ứng dụng với dược chất verapamil felodipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Trần Thị Ngân (2021), Nghiên cứu bào chế màng lớp dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid 0,025 mg, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Lê Hải Phong (2020), Nghiên cứu bào chế màng dán niêm mạc miệng triamcinolon acetonid, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Phan Trọng Thanh (2017), Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Agalloco James, Carleton Frederick (2008), Validation of Pharmaceutical 10 11 12 13 Processes, Informa Healthcare USA, Inc Ammar Hussein Ghorab Mahmoud (2017 ), "Design and In Vitro/In Vivo Evaluation of Ultra-Thin Mucoadhesive Buccal Film Containing Fluticasone Propionate", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 93-103 Anil Anjana, Sudheer Preethi (2018), "Design and Evaluation of Mucoadhesive Buccal Patch of Ramipril", Int J Pharm Sci Rev Res, 50(2), pp 121-129 Bhendale Vinod K., Dhakne Ganesh V (2020), "A Review on “Pilot Plant Scale - Up Techniques for Tablet”", International Journal of Science and Research, 10(9), pp 875-881 Chandra Subhash, Ravouru Nagaraju (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride transmucosal drug delivery system", Thai Journal of Pharmaceutical Sciences, 37, pp 25-38 Dhobale Avinash, Mahale Arun (2018), "Recent advances in pilot plant scale up techniques - A Review", Indo American Journal of Pharmaceutical Research, 8(4), pp 1061 - 1066 14 Gupta Das (1983 ), "Stability of triamcinolone acetonide solutions as determined by high-performance liquid chromatography", J Pharm Sci, 72(12), pp 1453-1456 15 16 Gittings Sally (2017), Development of biorelevant simulated salivary fluids for application in dissolution testing, University of Nottingham Haider Syed Imtiaz, Sparrow Erin (2002), Pharmaceutical Master Validation Plan: The Ultimate Guide to FDA, GMP, and GLP Compliance, CRC Press 17 Hanif Muhammad, Zaman Muhammad (2015), "Polymers used in buccal film: 18 a review", Designed Monomers and Polymers, 18, pp 105-111 Heugten Van, Wouter Vrie, et al (2018), "The Role of Excipients in the 19 Stability of Triamcinolone Acetonide in Ointments", AAPS PharmSciTech, 19(3), pp 1448–1453 Kiran Shireesh, Ahmer Mohammed (2020), "Review on Pilot Plant Scale up 20 Techniques Used in Solid, Liquid and Semisolids", Systematic Review Pharmacy, 13(6), pp 636-641 Khan Sajjad, Boateng Joshua, et al (2015), "Formulation, Characterisation and Stabilisation of Buccal Films for Paediatric Drug Delivery of Omeprazole", AAPS PharmSciTech, 16, pp 800–810 21 Levin Michael (2006), Pharmaceutical Process Scale-up, Taylor & Francis 22 Group, T&F Informa Lewis Shipp Fang Liu, Laxmi Kerai-Varsani, Tochukwu C Okwuosa (2022), 23 24 25 26 "Buccal films: A review of therapeutic opportunities, formulations & relevant evaluation approaches ", Journal of Controlled Release, 352, pp 1071–1092 Madhavi B, Varanasi Murthy (2013), "Buccal Film Drug Delivery System-An Innovative and Emerging Technology", J Mol Pharm Org Process Res, 1, pp 107 Mandeep Kaur, Nimrata Seth (2013), "Fast Dissolving Films: An Innovative Drug Delivery System", International Journal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences, 2, pp 14-24 Manisha Jadhav Annigeri (2014), "Mucoadhesive patch: a novel drug delivery", Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 3(2), pp 56-62 Najafi Rahim Bahri, Khodarahmi Ghadamali (2013), "Formulation and Evaluation of Triamcinolone Acetonide Mucoadhesive Film as Treatment of Aphthous Stomatitis and Oral Inflammatory Diseases", Journal of Isfahan Medical School, 30(220), pp 2419-2431 27 Nash Raymond, Wachter Anna H (2003), Pharmaceutical Process Validation, 28 Marcel Dekker, New York, USA Nicolini Montenegro, Morales Javier O (2017 ), "Overview and Future 29 Potential of Buccal Mucoadhesive Films as Drug Delivery Systems for Biologics", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 3-14 Okeke Obinna, Boateng Joshua (2016), "Composite HPMC and sodium alginate based buccal formulations for nicotine replacement therapy", International Journal of Biological Macromolecules, 91, pp 31-44 30 Ostrove Stuart (2016), How to Validate a Pharmaceutical Process (Expertise in Pharmaceutical Process Technology, Academic Press 31 Pai Sanjay, Pawar Varun R (2009 ), "Residual solvent analysis in hydrochloride salts of active pharmaceutical ingredients", Pakistan Journal of Pharma Sciences, 22(4), pp 410-414 32 Pandey Saurabh, Pandey Preeti (2011), "Residual solvent determination by head space gas chromatography with flame ionization detector in omeprazole API", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 47, pp 380-384 Paul McCarrona, Ryan Donnelly, et al (2005), "Evaluation of a water-soluble bioadhesive patch for photodynamic therapy of vulval lesions", International 33 Journal of Pharmaceutics, 293, pp 11–23 34 35 36 37 38 39 Penjuri Subhash, Chandra Bose (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride transmucosal drug delivery system", Thai J Pharm Sci., 37, pp 25-38 Perioli Luana, Ambrogi Valeria, et al (2004), "Development of mucoadhesive patches for buccal administration of ibuprofen", Journal of Controlled Release 99 (1), pp 73 – 82 Rao Raghavendra, Shravani B (2013), "Overview on Buccal Drug Delivery Systems", J Pharm Sci & Res, 5(4), pp 80 - 88 Rasool Bazigha Abdul, Khan Saeed A (2010), "In vitro evaluation of miconazole mucoadhesive buccal films", Int J Appl Pharm, 2(4), pp 23-26 Salamat Nazila, Chittchang Montakarn (2005), "Polymeric films as a vehicle for buccal delivery: swelling, mechanical and bioadhesive properties", Advanced Drug Delivery Reviews, 57(11), pp 1666–1691 Salehi Sahar, Boddohi Soheil (2017), "New formulation and approach for mucoadhesive buccal film of rizatriptan benzoate", Progress in Biomaterials, 6(4), pp 175-187 40 Shakir Mansuri, Prashant Kesharwani (2016), "Mucoadhesion: A promising approach in drug delivery system", Reactive and Functional Polymers, 100, pp 151-172 41 Shin Sang Chul, Kim Ja-Young (2000 ), "Enhanced permeation of triamcinolone acetonide through the buccal mucosa", Eur J Pharm Biopharm, 50(2), pp 217-220 42 Shubham Verma, Nitin Kumar (2014), "Buccal film: an advance technology for oral drug delivery", Advances in Biological Research, 8(6), pp 260-267 43 44 Srisuntorn Premrudee, Bhalang Kanokporn (2018), "HPMC Based Mucoadhesive for Delivery of Triamcinolone Acetonide: Mucoadhesion and Drug Release Properties, An In Vitro Study", J Dent Assoc Tha, 68(2), pp 121131 Stackler Brian, Christensen Niles (1974), "Quantitative Determination of 45 Ethanol in Wine by Gas chromatography", American Journal of Enology and Viticulture, 25, pp 202-207 Tejada Gabriela, Barrera Mariana G (2017), "Development and Evaluation of Buccal Films Based on Chitosan for the Potential Treatment of Oral Candidiasis", AAPS PharmSciTech, 18(4), pp 936-946 46 Venkatesh Elluru, Bagewadi Anjana (2010), "Role of Corticosteroids in 47 Dentistry", Archives of Dental Sciences, 1(1), pp 3-11 Zhang Chengliang, Liu Yanan (2019), "Mucoadhesive buccal film containing ornidazole and dexamethasone for oral ulcers: in vitro and in vivo studies", Pharmaceutical Development and Technology, 24(1), pp 118-126 PHỤ LỤC PL Sắc ký đồ mẫu trắng HPLC PL Sắc ký đồ mẫu thử HPLC PL Sắc ký đồ mẫu chuẩn HPLC PL Tỷ lệ GPDC màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg (mẻ 1) Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) STT giờ giờ giờ 41,68 56,22 67,81 76,28 83,12 90,65 43,44 58,65 72,22 79,84 86,20 91,30 47,57 59,54 74,72 76,09 81,62 85,57 49,15 64,57 75,39 81,91 86,93 91,29 46,58 62,53 75,03 80,49 87,27 89,79 43,38 56,67 70,00 76,26 85,14 90,02 TB 45,30 59,70 72,53 78,48 85,05 89,77 SD 2,89 3,29 3,10 2,57 2,25 2,15 PL Tỷ lệ GPDC màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg (mẻ 2) Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) STT giờ giờ giờ 42,78 59,48 70,95 75,58 81,64 88,40 42,35 58,71 70,78 76,46 81,60 90,55 45,32 63,00 73,55 81,17 84,13 86,93 45,32 63,00 73,55 81,17 84,13 86,93 41,58 59,84 74,53 75,67 84,30 86,41 46,36 68,72 81,00 85,24 87,48 87,74 TB 43,95 62,12 74,06 79,21 83,88 87,83 SD 1,95 3,71 3,72 3,93 2,17 1,51 PL Tỷ lệ GPDC màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg (mẻ 3) Tỷ lệ dược chất giải phóng (%) STT giờ giờ giờ 45,32 63,00 73,55 81,17 84,13 86,93 41,48 57,94 70,02 89,01 90,96 92,96 45,32 63,00 73,55 81,17 84,13 86,93 40,91 61,02 74,53 76,90 82,00 83,65 37,08 54,26 65,19 83,59 85,79 93,92 40,70 64,92 74,63 79,89 86,56 91,20 TB 41,80 60,69 71,91 81,95 85,59 89,27 SD 3,14 3,94 3,70 4,09 3,07 4,04 PL Kết định lượng hàm lượng dược chất màng dán niêm mạc miệng TCA 0,025 mg Hàm lượng dược chất (%) STT Mẻ Mẻ Mẻ 104,91 98,60 102,55 105,53 104,81 105,78 102,05 101,23 106,36 105,94 102,03 105,79 106,00 102,96 102,24 102,05 105,94 101,06 TB 104,41 102,59 103,96 SD 1,71 2,39 2,07