Nhân hai trường hợp Plasma Cell Leukemia tự ghép tế bào gốc ở bệnh viện Truyền máu Huyết học

Bài viết mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và kết quả điều trị ở 2 bệnh nhân (BN) plasma cell leukemia nguyên phát (pPCL) có tự ghép tế bào gốc (ASCT).

Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP PLASMA CELL LEUKEMIA TỰ GHÉP TẾ BÀO GỐC Ở BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Trịnh Thuỳ Dương*, Trần Quốc Tuấn** TĨM TẮT Mục tiêu: Mơ tả đặc điểm lâm sàng, sinh học kết điều trị bệnh nhân (BN) plasma cell leukemia nguyên phát (pPCL) có tự ghép tế bào gốc (ASCT) Đối tượng phương pháp: Báo cáo trường hợp bệnh Kết quả: BN đạt đáp ứng sau điều trị với phác đồ có Bortezomib tự ghép, đặc biệt ghép tandem Tuy nhiên, ca lâm sàng tái phát sau tháng trì Ca lâm sàng đạt đáp ứng kéo dài đến thời điểm khảo sát Kết luận: PCL nhóm bệnh tiên lượng xấu, nên điều trị sớm chẩn đoán tự ghép đạt đáp ứng cải thiện OS PFS Từ khoá: tự ghép tế bào gốc ABSTRACT PLASMA CELL LEUKEMIA WITH AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANT IN BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY: TWO CASES Trinh Thuy Duong, Tran Quoc Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 133 - 138 Objective: Describe clinical and biological characteristics and the result of treatment in two cases primary plasma cell leukemia with ASCT Methods: Case report Results: Both patients achieved a respond following treatment with Bortezomib-containing regimens and ASCT, especially tandem transplant However, the first patient recurred after months of maintenance, and the second patient still get prolonged response to the time of the survey Conclusion: PCL is a poor prognostic disease, patients should be treated as soon as diagnosis and ASCT can improve OS and PFS Key words: autologous stem cell transplantation MỤC TIÊU KẾT QUẢ Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học kết đáp ứng bệnh nhân (BN) plasma cell leukemia nguyên phát (Ppcl): Dựa trường hợp BN PCL điều trị đặc hiệu tự ghép, ghi nhận đặc điểm sau 01 trường hợp tự ghép Ca lâm sàng 01 trường hợp ghép tandem (tự ghép lần) BN nữ, 46 tuổi, nhập viện đau nhức xương sườn phải kèm mệt nhiều khoảng tháng Khám lâm sàng, BN xanh xao nhiều, đau xương sườn phải cột sống thắt lưng dẫn đến ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Mô tả trường hợp bệnh pPCL *Bệnh viện Truyền máu Huyết học **Trường Đại học Y dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS Trịnh Thuỳ Dương ĐT: 0908507814 Email: bacsithuyduong@gmail.com Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 133 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 BN hạn chế lại Triệu chứng sinh học bao gồm công thức máu: Hb 4,1g/dl, TC 80 k/ul, BC 7,4 k/ul, Neu 2,8 k/ul, plasmocyte 27%; sinh hoá máu: Cre 172,2 umol/L(tăng), calcium 1,65 mmol/L (tăng), acid uric 496 umol/L(tăng), LDH 221 U/L (tăng), protid 69,4 g/l, albumin 41,6 g/l; β2microglobulin 12,5 mg/L (tăng) Kết điện di protein điện di miễn dịch cố định chưa ghi nhận hình ảnh tăng chuỗi nặng, định lượng chuỗi nặng giá trị bình thường BN tiết chuỗi nhẹ Kappa (Kappa máu >1500 mg/L (tăng), Lambda máu: 3,1 mg/L) với đạm niệu 24 tăng cao 4,3g Kết tuỷ đồ sinh thiết tuỷ hình ảnh tăng plasma cell 90% (Hình 1A) Trên dấu ấn miễn dịch, ghi nhận quần thể plasmocyte ác tính 77,5% tuỷ, kiểu hình Bảng Kết đánh giá sau đợt điều trị ASCT Lâm sàng Huyết đồ Creatinin Kappa/Lambda máu Tuỷ đồ XQ khung xương β2 microglobulin Lúc chẩn đoán Sau đợt PAD Đau xương sườn phải, Karnofsky Giảm đau xương, Karnofsky 90% 70% Hb: 4,1g/dL Hb: 9,4 g/dL TC: 80 k/ul TC: 231 k/ul BC: 7,4 k/ul BC: 4,6 k/ul Neu:2,8 k/ul Neu: 3,1 k/ul Plasmocyte 27% Plasmocyte 4% 172,2 umol/L 47 umol/L k > 1500 mg/L ʎ 3,1 mg/L Máu: 880 mg/L (k/ʎ giảm > 50%) (tỉ lệ k/ʎ > 100) plasma cell 90% plasma cell 2% hủy xương dạng ổ tròn nhỏ rải thối hố gai cột sống cổ, huỷ gãy rác hộp sọ, khung chậu, xương cung bên x sườn 4,5 phải Xẹp đùi, xương cánh tay, đầu T8, L1 Gai nhỏ thân sống xương quay bên Hủy xương ngực lưng Vài ổ huỷ xương rải rác + xẹp thân đốt sống thân sống thắt lưng ngực thắt lưng Hủy rải rác xương lồng ngực 12,54 mg/L 2,67 mg/L BN giữ đáp ứng VGPR sau hoàn tất điều trị công, ASCT củng cố Tuy nhiên, điều trị trì với Thalidomide (9 tháng) bệnh tái phát bệnh cảnh giảm nặng dòng tế bào máu, β2 microglobulin tăng cao 7,5 mg/L, plasma cell máu ngoại vi tăng 35% Ca lâm sàng BN nữ, 29 tuổi, nhập viện sốt sau sanh ngày 40 (bé sanh thường, 37 tuần, khoẻ mạnh) 134 CD38+, CD138±, CD19-, CD56+, cyIgk+, cyIgʎ-, CD117-, CD27±, CD28±, CD81- (Hình 1B) Kết điện di protein điện di miễn dịch cố định chưa ghi nhận hình ảnh tăng chuỗi nặng Các xét nghiệm di truyền tế bào sinh học phân tử thể Hình 1C 1D BN chẩn đoán plasma cell leukemia IIIB (DS), III (ISS) thể tiết Kappa, điều trị với phác đồ PAD (velcade, chemodox, dexamethasone) chu kì, đạt đáp ứng phần (PR) Sau tự ghép, BN đạt đáp ứng phần tốt (VGPR), tiếp tục điều trị củng cố VRD (velcade, lenalidomide, dexamethasone) chu kì trước vào điều trị trì, kết đáp ứng trình bày (Bảng 1) Sau đợt + ASCT hết đau nhức xương, Karnofsky 90% Hb:9,0 g/dL TC: 161 k/ul BC:3,5 k/ul Neu: 1,2 k/ul Plasmocyte 0% 58,75 umol/L Máu 36 mg/L (k/ʎ giảm > 90%) plasma cell 2% tổn thương hủy xương dạng ổ tròn nhỏ khắp hộp sọ, khung chậu, xương đùi, xương cánh tay đầu xương quay hai bên, 1/3 xương chày phải Nghi gãy cũ ngành ngồi xương mu trái Loãng xương 2,39 mg/L Khám lâm sàng, BN xanh xao, mệt mỏi Triệu chứng sinh học bao gồm công thức máu: Hb 7,5 g/dl, TC 116 k/ul, BC 35,4 k/ul, Neu k/ul, plasmocyte 12% (# 4,2k/ul); sinh hoá máu: Cre 85 umol/L, calcium 1,05 mmol/L, acid uric 511 umol/L(tăng), LDH 185 U/L, protid 96 g/l (tăng), albumin 35 g/l; β2microglobulin 6,1 mg/L (tăng) Kết điện di protein điện di miễn dịch cố định ghi nhận IgG Lambda trước điều trị sau điều trị (Hình 2A, 2B) với đạm niệu 24 không tăng Kết tuỷ đồ hình ảnh tăng plasma Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 cell 40% Trên dấu ấn miễn dịch, ghi nhận quần thể plasmocyte ác tính 46% tuỷ, kiểu hình CD38+, CD138+, CD19-, CD20-, CD56-, cyIgk-, cyIgʎ+, CD117-, CD27±, CD28-, CD81- (Hình 2C); chưa ghi nhận có đột biến bất thường trước điều trị BN chẩn đoán plasma cell leukemia IIIA(DS), III(ISS) thể IgG Kappa, điều trị với phác đồ PAD (bortezomib, chemodox, dexamethasone) chu kì kết hợp ghép điều Nghiên cứu Y học trị củng cố VTD (bortezomib , thalidomide, dexamethasone) chu kì BN đạt đáp ứng phần tốt (VGPR) từ sau đợt PAD sau hoàn tất điều trị trước trì, kết đáp ứng trình bày (Bảng 2) Hiện tại, BN điều trị trì với lenalidomide (11 đợt) thời điểm khảo sát Hình (A) Sinh thiết tuỷ; (B) Dấu ấn miễn dịch; (C) Kết FISH BN: tín hiệu nhiễm sắc thể (NST) 4p16 tín hiệu NST 14q32; (D) Kết NST đồ: 65 71, XX, +1, +2, +3, +4, …, +mar1, +mar2[17]/46, XX[3] Bảng Kết đánh giá sau đợt điều trị ghép tandem Lâm sàng Huyết đồ Creatinin Định lượng IgG Lambda Tuỷ đồ Lúc chẩn đoán Sốt, Karnofsky 90% Hb: 7,5g/dL TC: 116k/ul BC: 35,4k/ul Neu: k/ul Plasmocyte 12% (4k/ul) 85 umol/L 47,74 g/L Máu: 390 mg/L NT: 12,6 mg/L plasma cell 40% XQ khung xương hủy xương dạng mọt gặm xương cánh tay hai bên β2 microglobulin 6,1 mg/L Sau đợt PAD ổn, Karnofsky 90% Hb: 12g/dL TC: 179 k/ul BC: 6,6 k/ul Neu: 2,7 k/ul Plasmocyte 0% 59 umol/L 11,73 g/L Máu:0.6 mg/L NT: 0,2 mg/L plasma cell 1% hủy xương dạng ổ tròn nhỏ xương cánh tay hai bên đầu xương cẳng tay 1,2 mg/L Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Sau đợt + ghép tandem ổn, Karnofsky 90% Hb:11,8 g/dL TC: 182 k/ul BC: 5,1 k/ul Neu: 3,6 k/ul Plasmocyte 0% 60 umol/L 8,8 g/L Máu:10,5 mg/L NT: 1,4 mg/L plasma cell 2% chưa ghi nhận hình ảnh huỷ xương 1,5 mg/L 135 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Hình (A) Điện di protein trước sau điều trị; (B) Điện di miễn dịch cố định trước sau điều trị; (C) Kết dấu ấn miễn dịch β2 microglobulin trung bình 3,6-3,9mg/L Tỉ lệ BÀN LUẬN BN thể bệnh tiết chuỗi nhẹ pPCL từ 19pPCL nhóm bệnh tiến triển rối 50% cao đa u tuỷ (10-20%)(7) Kết loạn phát triển tương bào (plasma cells) Tiêu dấu ấn miễn dịch thường gặp pPCL: chuẩn chẩn đốn xác định: số lượng tương bào dương tính với CD56, CD71, CD117 HLAtrong máu ngoại vi >2x109/L hay >20% số lượng DR, lại mang biểu CD20, CD45, tương bào tổng số bạch cầu khơng có CD19, CD27 CD2, giống với kết phân tích chứng đa u tuỷ trước đó(3) Bệnh có tiên ca lâm sàng lượng xấu với OS trung bình tháng dù BN pPCL xem rối loạn tương bào có điều trị với hóa trị liệu chuẩn(7) nguy cao có nhiều yếu tố nguy có ý ca lâm sàng mơ tả gặp độ tuổi nghĩa tiên lượng: albumin, tăng β2 trẻ, bệnh giai đoạn tiến triển tương tự microglobulin, tăng canxi máu, tăng LDH, báo cáo van de Donk NW cộng ghi tuổi, tình trạng bệnh Việc bổ sung xét nhận pPCL thường gặp độ tuổi trẻ so với nghiệm tế bào học vào phhan tầng nguy đa tuỷ (52-64 tuổi), bệnh cảnh lâm sàng thời giúp dự đốn kết xác hơn, bên cạnh điểm chẩn đốn nặng thường giai đoạn đó, đáp ứng điều trị có giá trị tiên lượng bệnh tiến triển, 80-96% giai đoạn III theo Sự thất bại việc giảm 50% số lượng Durie-Salmon, 63-80% giai đoạn III theo ISS(7) tương bào máu 10 ngày Các đặc điểm sinh học phản ánh tình trạng khơng tương bào máu vòng khối u khác nhau, dẫn đến tiên lượng khác tuần xem tiêu chí xác định bệnh cá thể Cả BN nhập viện với tình nhân khơng đáp ứng điều trị(7) trạng thiếu máu giảm tiểu cầu, tăng β2 Khi xét đăc điểm sinh học trường hợp microglobulin >6mg/L, tương tự báo cáo lâm sàng đầu tiên, ghi nhận BN thiếu tổng hợp nghiên cứu pPCL chẩn máu nặng kèm giảm TC, suy thận, tăng LDH, đốn với tình trạng thiếu máu nặng (7,4β2 microglobulin tăng cao, tăng canxi máu, tổng 9,4g/dL), số lượng tiểu cầu dao động từ 62trạng (karnofsky 70%), diện nhiễm 123k/ul Ngược lại BN đa u tuỷ, BN thường sắc thể phức tạp, đa bội, di truyền tế bào, thiếu máu nhẹ, số lượng tiểu cầu bình thường, 136 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 phát có chuyển vị 4p16 14q32, đặc điểm kết hợp với giảm tỉ lệ sống (OS) BN(7) Hơn nữa, sau điều trị công đợt, số lượng tương bào máu 2% báo kết xấu BN Ở trường hợp 2, BN có tình trạng tăng β2 microglobulin, đặc điểm khác không nằm yếu tố nguy cơ: LDH, canxi máu, tổng trạng, nhiễm sắc thể bình thường, đáp ứng điều trị sau đợt điều trị cơng giúp dự đốn kết BN tốt so BN đầu Đây nhóm bệnh tiến triển nhanh, có khả chết tháng đầu sau chẩn đốn 27,5%(7), cần điều trị sớm để ngăn ngừa tử vong sớm, tạo điều kiện thuận lợi cho BN có hội ghép, kéo dài OS PFS Trước đây, BN điều trị với phương pháp cổ điển cho OS # 7-8 tháng, tỉ lệ đáp ứng trung bình 43% (23-67%)(5), hay nghiên cứu điều trị melphalan-prednisone có OS 4,1 tháng(6) Khi kết hợp thuốc điều hoà miễn dịch hay ức chế proteasome giúp cải thiện OS lên đến 15 tháng(7) Đặc biệt BN suy thận, tăng canxi máu hay tăng LDH nên điều trị với phác đồ có Bortezomib (ức chế poteasome) Điều trị bệnh với phác đồ có Bortezomib cho tỉ lệ đáp ứng ban đầu 100%, PFS OS gần 21 tháng(4), 10/11 BN có chức thận bình thường(1) Dựa chứng trên, BN điều trị phác đồ có Bortezomib cơng với PAD sau củng cố VRD Sau công, BN đạt đáp ứng PR VGPR (Đánh giá đáp ứng dựa tiêu chuẩn International Myeloma Working Group)(2) Do tiên lượng kết BN pPCL thường xấu, ASCT áp dụng rộng rãi phần thiếu trình điều trị BN Trong nghiên cứu lớn Châu Âu 272 BN pPCL từ 1980 đến 2006, tỉ lệ bệnh không tiến triển (PFS) OS trung bình 14,3 tháng 25,7 tháng Một nghiên cứu khác 97 BN pPCL có tự ghép từ 1995 đến 2006, PFS-3 năm OS 34% 64%(1) Vì vậy, BN trải qua Nghiên cứu Y học ASCT lần nhằm mục đích cải thiện OS PFS cho BN Bên cạnh đó, người ta nhận thấy OS cải thiện BN tandem ASCT so với BN ASCT lần, cho tỉ lệ tử vong không tái phát sau năm 5%(7) Tandem ASCT giúp BN đạt đáp ứng sâu cải thiện thời gian đáp ứng bệnh(2) Điều trị trì giúp trì đáp ứng cho BN pPCL, nữa, Lenalidomide độc tính hiệu Thalidomide Tóm lại, ca lâm sàng có đặc điểm sinh học, tình trạng bệnh tiến triển ca lâm sàng 2, tình trạng đáp ứng sau đợt cơng PAD hơn, đồng thời, ca lâm sàng tự ghép lần sau trì với Thalidomide so với ca lâm sàng ghép tandem trì với lenalidomide Những kiện giúp tiên đốn thời gian OS PFS ca lâm sàng xấu Thật vậy, đến thời điểm khảo sát, thời gian sống bệnh tái phát ca lâm sàng khoảng 15 tháng, đó, ca lâm sàng sống trì đáp ứng, 18 tháng tính từ lúc chẩn đốn KẾT LUẬN pPCL nhóm bệnh rối loạn tạo tương bào, thường cho kết xấu Bệnh thường đặc trưng giai đoạn tiến triển, với nhiều yếu tố nguy dẫn đến BN tử vong nhanh chóng khơng phát can thiệp điều trị sớm Tùy theo đặc điểm lâm sàng, sinh học, đặc điểm sinh học phân tử, di truyền tế bào giúp dự đoán thời gian đáp ứng, OS PFS, từ đưa phương án điều trị phù hợp cho BN TÀI LIỆU THAM KHẢO Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học D’Arena G, et al (2012) Frontline chemotherapy with bortezomib-containing combinations improves response rate and survival in primary plasma cell leukemia: a retrospective study from GIMEMA Multiple Myeloma Working Party Ann Oncol, 23(6):1499- 2001 Fernández de Larrea C, et al (2013) Plasma cell leukemia: consensus statement on diagnostic requirements, response criteria and treatment recommendations by the International Myeloma Working Group Leukemia, 27(4):780–791 International Myeloma Working Group (2003) Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma 137 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group Br J Haematol, 121(5):749-757 Musto P, et al (2007) Efficacy and Safety of Bortezomib in Patients with Plasma Cell Leukemia Cancer, 109(11):2285-2375 Musto P, Pagano L, Petrucci MT, et al (2011) Primary plasma cell leukemia in the era of new drugs: has something changed Critical Reviews in Oncology/Hematology, 82(2):141-149 Tiedemann RE, Gonzalez-Paz N, Kyle RA, et al (2008) Genetic aberrations and survival in plasma cell leukemia Leukemia, 22:1044–1052 138 van de Donk NW, et al (2012) How I treat plasma cell leukemia Blood, 120 (12): 2376-89 Ngày nhận báo: 01/08/2019 Ngày phản biện nhận xét báo: 15/08/2019 Ngày báo đăng: 15/10/2019 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học ... sinh học, đặc điểm sinh học phân tử, di truyền tế bào giúp dự đoán thời gian đáp ứng, OS PFS, từ đưa phương án điều trị phù hợp cho BN TÀI LIỆU THAM KHẢO Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học. .. tuỷ, BN thường sắc thể phức tạp, đa bội, di truyền tế bào, thiếu máu nhẹ, số lượng tiểu cầu bình thường, 136 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số... 11,73 g/L Máu: 0.6 mg/L NT: 0,2 mg/L plasma cell 1% hủy xương dạng ổ tròn nhỏ xương cánh tay hai bên đầu xương cẳng tay 1,2 mg/L Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Sau đợt + ghép tandem