Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung của bài viết trình bày về việc áp dụng kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp cho những bệnh nhân có chỉ định ghép mà không có người thân phù hợp hệ thống hòa hợp mô (HLA) hoàn toàn. Kết quả nghiên cứu bước đầu cho thấy kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp có hiệu quả.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Nghiên cứu Y học GHÉP TỦY NỬA THUẬN HỢP HLA TRÊN BỆNH NHÂN BẠCH CẦU CẤP DỊNG TỦY NHĨM NGUY CƠ CAO TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC Lê Thanh Chang **, Nguyễn Tấn Bỉnh* TĨM TẮT Mục tiêu: Áp dụng kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp cho những bệnh nhân có chỉ định ghép mà khơng có người thân phù hợp hệ thống hòa hợp mơ (HLA) hồn tồn. Phương pháp nghiên cứu: Mơ tả ba ca ghép tủy nửa thuận hợp đầu tiên tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM Kết quả: Năm 2013, chúng tơi tiến hành phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp HLA cho 3 bệnh nhân AML với phác đồ điều kiện hóa giảm liều bằng Fludarabin, Busulfan, Aracytin, ATG; dự phòng GvHD bằng FK 506 và Methyl‐prednison. Bệnh nhân thứ nhất mọc tủy N7, xuất hiện GvHD da độ II vào N30, tiến triển thành độ nặng N46 (với da III‐IV, tiêu hóa III‐IV, gan mật II, kết mạc III), có dấu hiệu hồi phục GvHD vào N80; chết vì ARDS‐Viêm phổi nặng do Pneumocystic jiroveci bội nhiễm khơng đáp ứng điều trị N98. Bệnh nhân thứ hai mọc tủy vào N10, xuất hiện GvHD da độ I vào N40, khơng tiến triển thêm; hiện ổn định, theo dõi ngoại trú. Bệnh nhân thứ ba khơng mọc mảnh ghép, đang được chúng tơi tiến hành ghép lần 2 từ người mẹ. Cả 3 bệnh nhân đều có tình trạng tái hoạt hóa CMV và cần Gancyclovir để kiểm sốt. Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy kỹ thuật ghép tủy nửa thuận hợp có hiệu quả. Tuy nhiên, biến chứng nhiễm trùng và chi phí còn cao. Đây có thể là lối ra cho bệnh nhân bệnh máu ác tính khơng có anh chị em phù hợp HLA hồn tồn. Từ khóa: Ghép tủy nửa thuận hợp (HT), HLA, Bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GvHD), Bạch cầu cấp dòng tủy (AML), Lui bệnh hồn tồn (CR), Chimerism ABSTRACT HAPLOIDENTICAL TRANSPLANT APPLICATION FOR HIGH RISK AML GROUP IN HCMC HEMATOLOGY AND BLOOD TRANSFUSION HOSPITAL Le Thanh Chang, Nguyen Tan Binh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 247 ‐ 255 Objectives: To apply the haplo‐identical transplantation for the patients who haven’t got the match‐ sibling donor. Method and patients: Describe the first three cases of haplo‐identical transplantation at Blood Transfusion and Hematology hospital. Results: HCM Hematology and Blood Transfusion Hospital has commenced Haploidentical transplant application to 3 identified Acute myeloid leukemia (AML) patients using protocol of Fludarabin, Busulfan, Aracytin, ATG; GvHD prophylaxis with FK 506 and Methyl‐prednison (adapted to Hyogo protocol) since early year 2013. The first patient experienced bone marrow engrafting since D7, skin GvHD grade II on D30, progressed critical stage on D46 (with skin II‐IV, digestion III‐IV, liver II, conjunctiva III) with GvHD recovery sign on D80, and finally passed away on D98 due to ARDS‐ Pneumocystic jiroveci pneunonia. For the second * Bộ môn Huyết học, Đại học Y Dược TP HCM ** Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP. HCM Tác giả liên lạc: BS. Lê Thanh Chang ĐT: 0908340631 Email: lethanhchang@gmail.com Huyết Học 247 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 patient, bone marrow started engrafting since D10, skin GvHD grade I since D40 which did not progress further. Currently, he is undergoing outpatient treatment with stable recovery. Meanwhile, the third patient is experiencing primary graft failure and will be undergoing the 2nd transplant effort with donor from his mother. All patients have CMV reactivation and require Gancyclovir control Conclusions: Haplo‐identical transplantation can be a treatment option for malignent hematological patients who haven’t got the match‐sibling donor. Key words: Haplo‐identical transplantation, HLA, GvHD, AML, Chimerism H65RTA (sau đó thay thế bằng ATG). Kết quả ĐẶT VẤN ĐỀ trên 58 bệnh nhân: 88% mọc tủy, 16% GvHD độ Bạch cầu cấp dòng tủy là nhóm bệnh máu ác 2‐4, 35% GvHD mạn (cGvHD), DFS sau 2 năm là tính thường gặp nhất ở người lớn và có tần suất 23% cho nhóm nguy cơ cao, 53% cho nhóm tăng dần theo tuổi(1,2,11). Bệnh có nhiều thể với nguy cơ thấp. Điều này cho thấy GvHD có giảm tiên lượng khác nhau. Đặc biệt, nhóm nguy cơ nhưng tỷ lệ tái phát do bệnh lại cao hơn. cao thì dị ghép được cho là phương pháp điều Dao Pei Lu và cộng sự nghiên cứu 250 trị tối ưu nhất để đạt được lui bệnh kéo dài(6,1). trường hợp dị ghép nửa thuận hợp không loại Hơn nữa, AML là nhóm bệnh được ghi nhận có bỏ tế bào T: 100% mọc tủy, 100% đa hình phản ứng GvL cao nhất, yếu tố quan trọng để (chimerism) hoàn toàn người cho; GvHD cấp tiên lượng khỏi bệnh, mà phản ứng này được chiếm 45,8% (độ 3‐4: 43,4%), GvHD mạn chiếm tăng cường trong ghép tủy nửa thuận hợp. 53,9%; DLI chiếm 28%; DFS là 56% sau 1092 Với lịch sử ghép tủy từ tháng 11‐1996, với ngày(5,10). Hiroyasu Ogawa và cộng sự, bằng hơn 100 chỉ định ghép hằng năm, ngồi điều phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp, kết quả kiện khó khăn về kinh tế, chúng tơi còn gặp phải trên 26 bệnh nhân: 25 mọc tủy, đa hình hồn vấn đề khơng có người cho thuận hợp hoàn toàn người cho. GvHD độ 1 chiếm 13%, độ 2 toàn. Cho nên con số thực tế chỉ chiếm 10 – 20% chiếm 16%, độ 3 chiếm 3%. GvHD mạn: hạn số bệnh nhân cần ghép được ghép(11). chế: 12%, lan rộng 23%(7,6,9,8). OS và DFS tương Hơn 20 năm trước, viện nghiên cứu ung thư đương với ghép tủy hoàn toàn phù hợp trên Fred Hutchinson cho thấy các triển vọng và hạn anh em ruột. chế của ghép nửa thuận hợp trên bệnh leucemie. Phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp cho Thời gian sống tồn bộ (OS) trên bệnh leucemie phép tìm người cho dễ dàng hơn và kết quả lui bệnh lần đầu (CR1) không khác biệt khi ghép cũng khả quan nên được chúng tôi áp dụng giữa anh em ruột hoàn toàn phù hợp HLA và phương pháp này trên những bệnh nhân bạch khác biệt một kháng nguyên, nhưng nếu bất cầu cấp dòng tủy thuộc nhóm nguy cơ trung phù hợp từ 2 locus trở lên thì dự hậu rất xấu. So bình, cao hoặc đã bị tái phát với mục tiêu là với ghép trên anh em hoàn toàn phù hợp thì đánh giá khả năng áp dụng kỹ thuật ghép tủy ghép nửa thuận hợp có bệnh mảnh ghép chống nửa thuận hợp trong điều trị bệnh bạch cầu ký chủ (GvHD) rất trầm trọng, mọc mảnh ghép cấp dòng tủy. chậm hay khơng mọc và tử vong cao. Vì vậy Mục tiêu cụ thể khuyến cáo nên tránh thực hiện ghép nếu có bất Xác định độc tính của phác đồ ghép. phù hợp từ 2‐3 locus nếu vẫn sử dụng điều kiện hóa diệt tủy kinh điển và phòng ngừa GvHD bằng cyclosporine (3,4,5,10). Hansley Downey và cộng sự loại bỏ tế bào T trên mảnh ghép bằng kháng thể đơn dòng T10B9 và ly giải tế bào T bằng immunotoxin 248 Xác định thời gian mọc mảnh ghép. Đánh giá biến chứng của phương pháp ghép tủy nửa thuận hợp. Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh ‐ Bệnh nhân được chẩn đốn bạch cầu cấp dòng tủy cần ghép tủy mà khơng có người cho phù hợp HLA hồn tồn. ‐ Tuổi 15 ‐ 55, chức năng gan, thận, tim, phổi bình thường: EF >50% ‐ Khơng có bệnh lý truyền nhiễm. ‐ Bệnh nhân có điều kiện theo dõi trong suốt qúa trình điều trị. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu Y học Dị ghép tế bào gốc vào N0 và N1 với tổng số tế bào gốc(CD34 ‐ khơng thao tác loại tế bào T) từ 2 – 8 x 106/kg Tacrolimus (TTM liên tục) bắt đầu từ N‐3 với liều 0,02mg/kg và đích [FK] 15ng/ml mPSL 1mg/kg bắt đầu từ N‐3(ngày ghép sử dụng liều 500mg), điều chỉnh theo diễn tiến đáp ứng của ghép. Phương pháp theo dõi Phòng vơ trùng, áp lực dương. Dự phòng CMV, vi trùng, nấm trước điều kiện hóa 5 ngày. Theo dõi Bilan xuất nhập 12h. Mơ tả loạt ca. Vệ sinh răng miệng bằng Betadin pha lỗng. Phương pháp nghiên cứu Phác đồ điều kiện hóa: Fludarabin 30mg/m2 (TTM) N‐9, ‐8, ‐7, ‐6, ‐5, ‐4. Busulfan 4mg/kg (Uống) N‐5, ‐4 (Hoặc 3,2mg/kg TTM). Dinh dưỡng: Giàu năng lượng, hấp vô trùng trước khi ăn, năng lượng tối thiểu cần đạt 50kcal/kg. Xét nghiệm: cơng thức máu mỗi ngày, sinh hóa máu cách ngày, tủy đồ và chimerism mỗi tuần đến khi có dấu hiệu mọc tủy ổn định. ATG 3mg/kg (TTM) N‐3, ‐2, ‐1. Phương pháp thu thập và xử lý số liệu AraC 2g/m2 (TTM) N ‐9, ‐8, ‐7, ‐6. Sử dụng phần mềm Excel để xử lý và phân tích số liệu, vẽ biểu đồ. KẾT QUẢ Đặc điểm bệnh nhân và người cho Pt Tuổi/Chẩn đốn 1992 Dec-2012 HLA Pt Giới Chẩn đoán Nam A 02:33 Chị(24tuổi) AML2 B 35:51 Tình trạng trước ghép CR C 04:14 Bệnh phối hợp DRB1 12:15 11:33 15:35 04:08 12:12 ABO typing Bệnh nhân/Người cho A+/A+(Chị) DRB3/4/5 DQB1 0301:0101 03:05 0301:0301 CMV-IgG EBV-IgG 03:03 1983 Feb-2012 HLA Pt Mẹ(54tuổi) Nam 11q23 AML, tái phát CR2 O+/O+(Mẹ) A 02:31 02:31 B 46:51 08:51 C 01:15 07:05 DRB1 08:12 08:12 1999 Sep-2009 Nam FLT3-ITD AML, tái phát CR2,MRD 0,158% HLA Pt Cha(42ys) Mẹ(39ys) A 11:11 11:13 02:11 B 15:54 15:57 46:54 C 01:04 04:06 01:01 DRB1 12:12 07:12 12:14 DRB3/4/5 DQB1 0301:0301 03:06 0301:0301 03:06 B+/B+(Cha): 1st D O+/O+(Mẹ): 2nd D DRB3/4/5 DQB1 0301:0301 03:03 0301:0401 03:03 0302:0301 03:03 Huyết Học Viral serology CMV-IgG EBV-IgG CMV-IgG EBV-IgG 249 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Phác đồ điều kiện hóa Fludarabin 30mg/m2(TTM) N‐9, ‐8, ‐7, ‐6, ‐5, ‐4 Busulfan 4mg/kg(Uống) N‐5, ‐4 (Hoặc 3,2mg/kg TTM) ATG 3mg/kg(TTM) N‐3, ‐2, ‐1 AraC 2g/m2(TTM) N ‐9, ‐8, ‐7, ‐6 Độc tính/Độ Tim mạch Bàng quang Phổi Gan-Mật Viêm miệng Tiêu hóa Ca 0 0 0 Theo Seattle Ca 0 0 0 Ca 0 0 0 Dị ghép tế bào gốc vào N0 và N1 với tổng số tế bào gốc(CD34 ‐ không thao tác loại tế bào T) từ 2 – 8 x 106/kg Mọc mảnh ghép Sự hồi phục Bạch cầu hạt và tiểu cầu tương đối sớm, từ N7‐N10. Tacrolimus (TTM liên tục) bắt đầu từ N‐3 với liều 0,02mg/kg và đích [FK] 15ng/ml Sự hồi phục của Lymphocyt, đặc biệt là L‐T rất chậm. Đối với ca đầu, L‐T>500/ul ở tuần thứ tư, dự báo GvHD rất nặng, phải bổ sung thêm ATG. mPSL 1mg/kg bắt đầu từ N‐3(ngày ghép sử dụng liều 500mg), điều chỉnh theo diễn tiến đáp ứng của ghép. Diễn tiến Đối với ca thứ 2, tới tuần thứ 18, L‐T vẫn