Ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp (ghép haplo) hiện đang là một cứu cánh cho những trường hợp có chỉ định ghép nhưng không có người cho phù hợp HLA hoàn toàn. Nghiên cứu này nhằm tổng kết những trường hợp ghép haplo được tiến hành tại bệnh viện Truyền máu Huyết học TP. Hồ Chí Minh.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học ĐÁNH GIÁ BƯỚC ĐẦU KẾT QUẢ GHÉP TẾ BÀO GỐC MÁU NGOẠI VI ĐỒNG LOẠI NỬA THUẬN HỢP TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC TP HỒ CHÍ MINH Nguyễn Thế Quang*, Huỳnh Thiện Ngơn*, Huỳnh Đức Vĩnh Phú*, Hồng Duy Nam*, Nguyễn Hạnh Thư*, Huỳnh Văn Mẫn*, Phù Chí Dũng* TÓM TẮT Mục tiêu: Ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp (ghép haplo) cứu cánh cho trường hợp có định ghép khơng có người cho phù hợp HLA hoàn toàn Nghiên cứu nhằm tổng kết trường hợp ghép haplo tiến hành bệnh viện Truyền máu Huyết học TP Hồ Chí Minh Đối tượng phương pháp: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca - hồi cứu với 14 bệnh nhân ghép haplo bệnh viện Truyền máu Huyết học từ 01/2013 đến 08/2019 Kết quả: Đa số bệnh nhân nghiên cứu chẩn đốn bạch cầu cấp dòng tủy Có bệnh nhân nhận tế bào gốc từ cha/mẹ, bệnh nhân nhận tế bào gốc từ anh/chị/em ruột người bệnh nhận tế bào gốc từ ruột Trong đó, có bệnh nhân tử vong sớm trước mọc mảnh ghép Nghiên cứu cho thấy 11/14 trường hợp mọc mảnh ghép Về biến chứng cấp sau ghép, có trường hợp GVHD cấp độ I-II trường hợp GVHD cấp độ III-IV Về biến chứng mạn tính sau ghép, có người bệnh xuất GVHD mạn độ giới hạn GVHD độ lan rộng Tính đến thời điểm có 6/14 bệnh nhân ghép haplo tử vong bệnh nhân thải ghép Kết luận: Ghép tế bào gốc đồng loại nửa thuận hợp phương pháp điều trị phù hợp hiệu cho bệnh nhân có định ghép tế bào gốc Việt Nam Từ khóa: ghép tế bào gốc máu ngoại vi đồng loại nửa thuận hợp ABSTRACT CASE SERIES: THE INITIAL RESULTS OF HLA-HAPLOIDENTICAL PERIPHERAL BLOOD STEM CELL TRANSPLANTATION AT THE HCMC BLOOD TRANSFUSION AND HEMATOLOGY HOSPITAL Nguyen The Quang, Huynh Thien Ngon, Huynh Duc Vinh Phu, Hoang Duy Nam, Nguyen Hanh Thu, Huynh Van Man, Phu Chi Dung * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 – No - 2019: 95 – 100 Objective: HLA-haploidentical peripheral blood stem cell transplantation (Haplo-SCT) is an alternative therapy for patients who not have HLA-matched donors This study aims to show the pilot results of haplo HSCT that has been conducted in the HCMC Blood Transfusion and Hematology hospital (BTH) Subjects and methods: A retrospective case series study was conducted in 14 haploidentical transplant patients at the HCMC BTH hospital between January 2013 and August 2019 Results: Most of the patients were diagnosed with acute myeloid leukemia Five of them were transplanted from their parents, five from siblings and four from their children Three patients had early death before engraftment Eleven patients were engrafted In concern with acute complications after transplantation, 1/14 had grade I-II acute GVHD and 1/14 had grade III-IV acute GVHD Two of the fourteen patients were diagnosed with limited chronic GVHD and one with extensive chronic GVHD Up to this point, there have been 6/14 patients *Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học, TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Nguyễn Thế Quang ĐT: 0792964621 Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Email: nguyenthequang1909@gmail.com 95 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 who died, and one patient had graft rejection Conclusion: Haplo-SCT is a novel and optimal therapy for transplantation indicated patients in Vietnam Key words: HLA-haploidentical peripheral blood stem cell transplantation nghiên cứu nhằm báo cáo kết ĐẶTVẤNĐỀ ban đầu ghép haplo bệnh viện Truyền Ghép tế bào gốc đồng loài nửa thuận hợp máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh (ghép haplo) xem ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU giải pháp cứu cánh cho bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học ác tính Haplo định Đối tượng nghiên cứu nghĩa bất đồng HLA người cho 14 bệnh nhân ghép tế bào gốc đồng người nhận >2 locus vị trí HLA-A, loài nửa thuận hợp bệnh viện Truyền máu HLA-B, HLA-C, HLADRB1 HLADQB1 Huyết học TP.Hồ Chí Minh từ tháng 01/2013 nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 6(11) đến tháng 08/2019 Ghép haplo thực 20 năm trước bị giới hạn nguy cao xuất bệnh mảnh ghép chống ký chủ (GVHD) tình trạng thải ghép Vào năm 2005, nhóm tác giả người Ý báo cáo lần việc loại bỏ hoàn toàn tế bào lympho T người cho ghép haplo(3) Tuy nhiên, dù giảm nguy GVHD phương pháp lại làm tăng cao tỷ lệ nhiễm trùng tái phát bệnh Với áp dụng phương pháp phòng ngừa GVHD mới, ghép haplo ngày trở thành phương pháp ghép tế bào gốc quan trọng nhằm thay cho trường hợp khơng tìm nguồn tế bào gốc phù hợp hoàn toàn HLA Những kết tích cực gần cho thấy việc ghép haplo cải thiện thời gian sống toàn (OS), thời gian sống không tái phát bệnh (RFS) tỷ lệ tái phát tương tự loại ghép tế bào gốc khác(13) Tại Việt Nam, ghép tế bào gốc nói chung tốn để thực Do hầu hết bệnh nhân mang HLA haplotype từ con, cha mẹ hay anh chị em đồng huyết thống, ghép haplo giúp khắc phục bất lợi phương pháp ghép tế bào gốc khác giảm thời gian giảm chi phí tìm người cho khơng đồng huyết thống hay máu cuống rốn phù hợp hoàn toàn HLA(9,10) Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP Hồ Chí Minh lần thực ghép haplo vào năm 2013 Sau năm thực nghiên cứu nhiều thay đổi, thực 96 Phương pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu Mô tả hàng loạt ca, hồi cứu Phương pháp tiến hành Lựa chọn người cho tế bào gốc gia đình với đặc điểm Phù hợp HLA với người nhận 500 K/uL ngày liên tiếp Đối với nhóm khơng sử dụng PT-Cy, G-CSF dụng Neu < K/uL Ngồi ra, chúng tơi bổ sung kháng sinh (ciprofloxacin), kháng nấm (posaconazol, itraconazol…), kháng siêu vi (acyclovir), bactrim dự phòng dùng phòng cách ly vơ trùng CR1: đạt lui bệnh hoàn toàn lần đầu, Đánh giá mọc mảnh ghép CR2: đạt lui bệnh hoàn toàn lần hai sau tái phát Ngày hồi phục bạch cầu hạt định nghĩa ngày sau ba ngày liên tiếp Neu >500 K/uL mà không cần sử dụng G-CSF Tiểu cầu hồi phục PLT >20 K/uL ba ngày liên tiếp không truyền tiểu cầu Đánh giá Chimerism vào N+30 sau ghép: bệnh nhân đánh giá mọc mảnh ghép tốt Chimerism từ 95 – 100% (complete chimerism), hỗn hợp từ – 94% (mixed chimerism) không mọc mảnh ghép < 5% Đặc điểm mọc mảnh ghép Đánh giá tủy đồ, tồn lưu tế bào ác tính (MRD) (nếu có) chimerism 3-6 tháng từ N+100 Trong nghiên cứu có người bệnh tử vong trước hồi phục bạch cầu hạt Tất 11/11 bệnh nhân lại mọc mảnh ghép Thời gian trung vị hồi phục bạch cầu 16 ngày (10 – 23), thời gian trung vị hồi phục tiểu cầu 31 ngày (11-100) Trong đó, bệnh nhân có giảm tiểu cầu đơn độc kéo dài sử dụng Eltrombopag Ngồi ra, nhóm dự phòng GVHD PT-Cy có thời gian hồi phục bạch cầu hạt tiểu cầu chậm nhóm dự phòng GVHD khơng sử dụng PT-Cy (Hình 1) Đặc điểm biến chứng sau ghép Trong nghiên cứu chúng tôi, hầu hết bệnh nhân dự phòng GVHD PT-Cy không xuất GVHD cấp Ngược lại, 2/3 bệnh Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học 97 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học nhân phòng ngừa GVHD khơng sử dụng PT-Cy có GVHD cấp có trường hợp GVHD cấp mức độ nặng Có người bệnh thuộc nhóm PT-Cy xuất GVHD mạn giới hạn 100 ngày sau ghép Trong đó, người bệnh xuất GVHD mạn mức độ lan rộng thuộc nhóm khơng PT-Cy (Bảng 2) Phần lớn tác nhân gây nhiễm trùng sau ghép bệnh nhân vi khuẩn gram âm Trong có trường hợp nhiễm trùng huyết với người bệnh tử vong sốc nhiễm trùng Ngoài ra, có bệnh nhân xuất viêm bàng quang xuất huyết sau ghép Hình Đặc điểm mọc mảnh ghép tử vong sau ghép tháng Hiện có bệnh nhân Bảng Đặc điểm biến chứng sau ghép sống khơng tái phát Tuy nhiên, số Đặc điểm Bệnh nhân Không PT-Cy PT-Cy (n=14) (n=3) (n=11) người bệnh nhóm PT-Cy có bệnh nhân thải GVHD cấp ghép thứ phát nghĩ sử dụng Ganciclovir Độ I - Độ II 1 điều trị tái hoạt CMV Độ III - Độ IV 1 GVHD mạn Giới hạn Lan rộng Nhiễm trùng sau ghép có chứng vi sinh Tái hoạt CMV BÀN LUẬN 2 12 CMV: Cytomegalovirus, GVHD: bệnh mảnh ghép chống ký chủ Kết sau ghép Tính đến tại, 6/14 bệnh nhân ghép đồng loài nửa thuận hợp tử vong trường hợp dấu Trong nhóm khơng sử dụng PT-Cy, có bệnh nhân tử vong GVHD cấp độ IV bệnh nhân tử vong GVHD mạn mức độ lan rộng Ở nhóm bệnh nhân dùng PT-Cy, 3/14 bệnh nhân tử vong trước mọc mảnh ghép (1 bệnh nhân tử vong xuất huyết não tử vong nhiễm trùng huyết với vi khuẩn đa kháng) Ngồi ra, có trường hợp ALL-Ph (+) tái phát 98 Thải ghép, GVHD, tái hoạt siêu vi nhiễm trùng (thường liên quan đến việc sử dụng ức chế miễn dịch nhằm phòng ngừa hay điều trị GVHD) nguyên nhân dẫn đến thất bại ghép haplo trước Kiểm sốt tốt GVHD mà khơng sử dụng kéo dài ức chế miễn dịch mục tiêu điều trị biến chứng sau ghép Với cách thức thay đổi ngày tăng cường sử dụng ức chế miễn dịch nhiều thuốc hay dùng cyclophosphamide sau ghép (PT-Cy) cải thiện tỷ lệ thải ghép GVHD bệnh nhân không cần phải sử dụng thuốc ức chế miễn dịch dài ngày(2,11,12) Trong nghiên cứu chúng tơi, phác đồ phòng ngừa GVHD sử dụng PT-Cy không sử dụng PT-Cy Nổi bật hết, nhóm Hội Nghị Khoa Học BV Truyền máu Huyết học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 khơng có PT-Cy có bệnh nhân xuất GVHD cấp nặng nề dẫn đến tử vong Tác giả Kurokawa T cộng thực việc dự phòng GVHD mPSL + tacro + ATG 66 bệnh nhân bệnh lý huyết học ác tính ghép haplo Nhật Bản(6) Kết cho thấy có 31 bệnh nhân (51,7%) xuất GVHD cấp với thời gian sau ghép trung vị 15 ngày (9-86 ngày) Trong đó, có bệnh nhân GVHD độ I, 18 bệnh nhân GVHD độ II, bệnh nhân độ III bệnh nhân GVHD độ IV Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân (8,3%) có GVHD cấp nặng (độ III hay IV) có bệnh nhân tử vong Điều chứng tỏ khả xuất GVHD cấp phác đồ phòng ngừa khơng sử dụng PT-Cy cao Tương tự với tác giả Kurokawa, nghiên cứu cho thấy 2/3 bệnh nhân không sử dụng PT-Cy xuất GVHD cấp mạn nặng nề vượt trội trường hợp sử dụng PT-Cy Ghép tế bào gốc đồng loài nửa thuận hợp với phòng ngừa GVHD cyclophosphamide giới thiệu lần Luznik cộng sự(8) Nhờ vào khả ức chế chọn lọc tế bào lympho T hoạt hóa người cho cyclophosphamide vào N+3 N+4 phác đồ phòng ngừa GVHD PT-Cy, tỷ lệ xuất GVHD cấp sau ghép haplo giảm đáng kể Nghiên cứu Luznik 68 bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học ác tính cho thấy tần suất xuất GVHD cấp bệnh nhân 5% Trong nhóm bệnh nhân PT-Cy báo cáo chúng tôi, gần chưa bệnh nhân xuất GVHD cấp sau ghép Điều phù hợp với nghiên cứu trước hiệu dự phòng GVHD PT-Cy(4) Từ chứng có qua kết đạt việc ghép tế bào gốc nửa thuận hợp bệnh viện Truyền máu Huyết học TP.Hồ Chí Minh, PT-Cy phác đồ phòng ngừa GVHD hiệu cho dị ghép haplo điều kiện Việt Nam Có bệnh nhân xuất GVHD mạn nghiên cứu chúng tôi, bệnh nhân Nghiên cứu Y học phân bố phác đồ phòng ngừa GVHD Trong nhóm khơng sử dụng PT-Cy có bệnh nhân mắc GVHD mạn độ lan rộng dẫn đến tử vong Trong 11 bệnh nhân thuộc nhóm PT-CY, có bệnh nhân có biểu GVHD mạn mức độ nhẹ Trong nghiên cứu tác giả Devillier R, tỷ lệ cộng dồn toàn GVHD mạn 13% GVHD mạn mức độ nặng 2%, có ý nghĩa tiên lượng chất lượng sống bệnh nhân sau ghép haplo(5) Chúng cho cần nhiều thời gian theo dõi nhằm tìm hiểu sâu biến chứng GVHD mạn để chứng minh lợi điểm ghép haplo việc tiên lượng chất lượng sống bệnh nhân sau ghép Hầu hết bệnh nhân ghép haplo nghiên cứu tái hoạt CMV Theo nghiên cứu năm 2019 Đài Loan tác giả Lin CH, tái hoạt CMV ghép haplo so sánh với ghép đồng huyết thống khơng đồng huyết thống phù hợp hồn tồn HLA(7) Kết cho thấy tỷ lệ cộng dồn bệnh nhân ngày 180 sau ghép haplo 85,7% cao hẳn ghép đồng huyết thống không đồng huyết thống phù hợp hồn tồn HLA (p