Nghiên cứu được thiết kế nhằm tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn được điều trị peg-interferon và ribavirin. Nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị tại khoa A3 bệnh viện Thống Nhất từ 1/2008-12/2008, phương pháp tiền cứu, mô tả.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG VI RUT NHANH VỚI ĐIỀU TRỊ PEG-INTERFERON VÀ RIBAVIRIN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT Lê Thị Kim Nhung* TĨM TẮT Mục tiêu: Tìm yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị Peg-interferon ribavirin Đối tượng: Bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị khoa A3 bệnh viện Thống Nhất từ 1/200812/2008, phương pháp tiền cứu, mô tả Kết quả: Đáp ứng vi rút nhanh sau tuần điều trị 82,9%; Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị 85,7%; Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C genotype 1, Tác dụng phụ thuốc làm giảm dòng tế bào máu, khơng có bệnh nhân phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị Kết luận: Nhiễm genotype uống rượu làm giảm kết đáp ứng điều trị Từ khóa: Viêm gan vi rút C mạn ABSTRACT RAPID VIROLOGICAL RESPONSE TO PEG- INTERFERON PLUS RIBAVIRIN HEPATITIS C TREATMENT IN THONG NHAT HOSPITAL Le Thị Kim Nhung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 15 - Supplement of No - 2011: 95 - 99 Objectives: Week Rapid Virological Response Predicts Sustained Response to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment Methods: Patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon in Thong Nhat hospital from 1/200812/2008 Results: Rapid virological response (RVR) is 82.9%; Early Viral Response (EVR) is 85.7%; there are genotypes: 1; and There are hematological (blood-related) side effects Conclusions: Genotypes poorer response rates compared with genotypes and Alcoholic patients are poor outcome to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment Keywords: chronic hepatitis c; Rapid virological response (RVR), pegylated interferon -PegINF trình điều trị Dựa vào nồng độ để xác định MỞ ĐẦU bệnh nhân có đáp ứng hay khơng đáp ứng vi Hiện điều trị viêm gan vi rút C mạn tính rút Thời điểm then chốt để theo dõi đáp ứng có nhiều tiến năm gần đây, điều trị xác định nồng độ HCV RNA vào lúc số lớn bệnh nhân chưa đạt trước điều trị tuần 4, 12, 24 sau điều đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic trị sau ngừng điều trị Đối với bệnh nhân response-SVR) Muốn tối ưu hóa điều trị có đáp ứng vi rút nhanh (rapid virologic muốn hiểu rõ đáp ứng bệnh nhân với response) sau tuần điều trị xem phương cách điều trị phải theo dõi xét giảm thời gian trị liệu số nghiên thường xuyên nồng độ HCV RNA cứu gần đây, đồng thời có ý nghĩa tiên đốn đáp * Bệnh viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS BS Lê Thị Kim Nhung, ĐT: 0918834211, Email: bskimnhung@yahoo.com Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2011 95 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 ứng vi rút lâu dài Chúng tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu tìm hiểu yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh sau tuần điều trị peg-interferon bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Tổng quan Vi rút viêm gan C (hepatitis C virus – HCV) nguyên nhân quan trọng gây bệnh gan mạn tính Theo thống kê quan y tế Hoa Kỳ bệnh viêm gan vi rút C mạn tính định hàng đầu ghép gan Hoa Kỳ(1,4) Nhiễm viêm gan vi rút C mạn tính xảy khoảng 70-80% người tiếp xúc với vi rút dẫn đến xơ gan vòng 20-30 năm sau Biến chứng nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính suy gan ung thư gan Vì điều trị nhằm mục đích làm chậm tiến triển giảm biến chứng gan, ngăn ngừa phần nguy biến chứng xơ gan ung thư gan(4) Tất bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính nên xem xét để điều trị Trước bắt đầu điều trị bác sĩ thường đánh giá diễn tiến bệnh, xác định yếu tố nguy cơ, thảo luận với bệnh nhân ích lợi tác dụng phụ thuốc, yêu cầu bệnh nhân tuân thủ điều trị để đạt kết cao nhất(4) Phối hợp peg-interferon ribavirin điều trị chuẩn bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Phác đồ có hiệu vi rút viêm gan C genotype 3, gần 76% bệnh nhân có đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic response-SVR) Mục đích điều trị viêm gan vi rút C mạn tính loại bỏ vi rút khỏi thể người nhiễm, để bệnh gan chậm phát triển, ngăn ngừa diễn tiến sang xơ gan giảm nguy ung thư gan Loại bỏ hoàn toàn vi rút dựa vào chứng nồng độ HCVRNA ngưỡng phát (hiện nhiều tác giả thống < 50 UI/ml)(1,4), vào thời điểm ngừng điều trị tháng sau ngừng điều trị gọi đáp ứng vi rút lâu dài Các yếu tố tiên lượng thất bại điều trị tác giả 96 nghiên cứu Những người nghiện ma túy, liên quan đến việc ngừng thuốc không đáp ứng(3) Onishi cộng chứng minh liên quan uống rượu tình trạng loại bỏ vi rút Trong phân tích Anand cộng cho thấy người uống rượu có tỉ lệ ngừng thuốc cao (40% s với 26% (p = 0,0002) tỉ lệ đáp ứng vi rút lâu dài thấp người chưa uống rượu (14% so với 20% p = 0,06) Nhiễm viêm gan vi rút C genotype I yếu tố then chốt làm giảm hiệu điều trị Đáp ứng xảy điều trị 12 tuần mà nồng độ HCVRNA giảm dười 2log10 (100 lần) so với nồng độ trước điều trị Đặc điểm ghi nhận 20% nhiễm vi rút viêm gan C genotype I khoảng 3% bệnh nhân nhiễm genotype Ngoài genotype I, yếu tố giảm đáp ứng với điều trị ghi nhận sử dụng ma túy, tâm thần, đồng nhiễm HIV/HCV, xơ gan, tuổi cao, sắc tộc da màu, béo phì, tiểu đường kháng insulin ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân vào khoa A3 từ 01/2008-12/2008 chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn, có định điều trị đặc hiệu theo tiêu chuẩn hiệp hội gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL)2007: Anti HCV (+); men ALT AST tăng ≥ 1,5 lần; HCVRNA ≥ 104 copy/ml Khơng có CCĐ bệnh lý tuyến giáp; suy thận; xơ gan bù; rối loạn tâm thần; loạn nhịp tim Bệnh nhân giải thích ích lợi tác dụng phụ thuốc chấp thuận tham gia trị liệu Phác đồ: peg-interferon α 2a 180μg (hoăc peg-interferon α 2b 80μg)/1lần/1tuần kết hợp với uống ribavirin 800mg (bệnh nhân < 75kg) 1000mg (bệnh nhân > 75kg) ngày Xét nghiệm HCVRNA định lượng trước điều trị, sau điều trị 4, 12, 24 tuần kết thúc điều trị Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Phương pháp nghiên cứu Tiền cứu mô tả, cắt ngang Xử lý số liệu SPSS 13.0 for window KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Gồm 35 bệnh nhân, nam: 24 (68,8%), nữ: 11 (31,4%) Bảng 1: So sánh men gan trước sau điều trị tuần Trước điều trị 86,94 ± 53,51 89,14 ± 58,24 Men AST ALT Sau điều trị 64,15 ± 58,73 43,71 ± 16,41 P 0,184 < 0,001 Bảng 2: So sánh BC, HC TC trước sau điều trị Trước điều trỊ 4,32 ± 0,59 6,02 ± 1,21 173,94 ± 56,57 CTM HC BC TC Sau điều trỊ 3,76 ± 0,56 4,49 ± 1,26 152 ± 59,9 P < 0,001 < 0,001 < 0,001 Tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh sớm sau 4, 12 tuần điều trị Gồm có: 29 (82,9 %) bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, 30 (85,7%) bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm 100.0% 82.90% 85.70% 80.0% 60.0% 40.0% Đá p ứ nVR nhanh Khô ng ĐƯ Nhanh Đá p ứ ng VR sơm Khô ng ĐƯ sớ m 20.0% 0.0% 17.10% 14.30% Biểu đồ 2: Đáp ứng vi rút nhanh sau tuần điều trị liên quan đến genotype Bảng 3: Genotype GEN I GEN II + VI Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P (%) có đáp không đáp ứng cộng ứng nhanh 13 (72,2%) (27,8%) 18 3+7 (10%) (0%) 10 < 0,01 Bảng 4: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến uống nhiều rượu Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P (%) có đáp khơng đáp ứng cộng ứng nhanh Có uống 3 < 0,05 rượu Nghiên cứu Y học Uống rượu Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng (%) có đáp khơng đáp ứng cộng ứng nhanh Khơng uống 26 29 rượu P Bảng 5: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến đái tháo đường Đái tháo đường Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P (%) có đáp khơng đáp ứng cộng ứng nhanh Có ĐTĐ > 0,05 Không ĐTĐ 24 29 Bảng 6: Đáp ứng vi rút nhanh qua phân tích đa biến Yếu tố liên Bệnh nhân Bệnh nhân (%) Tổng P quan (%) đáp ứng không đáp ứng cộng Gen I 13 18 > 0.05 Gen II, VI 10 10 < 0,05 Uống nhiều 3 < 0,05 rượu ĐTĐ >0,05 BÀN LUẬN Điều trị peg-interferon làm cải thiện chức nang gan rõ rệt bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính Ở bảng cho thấy men ALT AST, giảm sau tuần điều trị Nhiều nghiên cứu lâm sàng, đa trung tâm đánh giá vai trò peginterferon điều trị viêm gan vi rút C mạn tính cho thấy ức chế vi rút khơng hồn tồn có lợi, lợi ích bao gồm ngăn ngừa xơ hóa tiến triển, giảm tình trạng viêm gan giảm tỉ lệ ung thư gan góp phần làm tăng tuổi thọ (Gastroenterology 1999; 117: 1164-1176; J Hepatol 2001; 35; 272-278) Trong bảng theo dõi tác dụng phụ thuốc cho thấy tất tế bào máu hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC) bị giảm sau tháng điều trị, có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên khơng có bệnh nhân có bệnh nhân phải giảm liều ngừng điều trị giảm tế bào máu qúa mức Trong suốt q trình điều trị chưa có bệnh nhân bị giảm TC 50.000/ml Theo chuyên gia gan số lượng TC giảm 50000/ml nên giảm liều peg-interferon, TC giảm 25000-30000/ml nên ngừng điều trị(4) Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2011 97 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 Tỉ lệ đáp ứng nhanh (rapid virologic response-RVS) cao 82,9% Ngay genotype I có tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh khoảng 70% Theo nghiên cứu Sachez-Tapias cộng (program and abstract of the 55th Annual Meeting of the AASLD: Oct 29-Nov 2, 2004; Boston, Massachusetts Abstract 126), Ferenci cộng (program and abstract of the 41th Annual Meeting of the EASLD, April 26-30 Austria Abstract 8), Mangia cộng (N Engl J Med 2005; 352:2609-2617) ghi nhận bệnh nhân đạt đáp ứng vi rút nhanh (RVS ) sau tuần điều trị đáp ứng vi rút sớm (early virologic response-ERV) sau 12 tuần điều trị, đạt đáp ứng vi rút lâu dài với tỉ lệ cao Ở Việt Nam chủ yếu mắc ba kiểu gen 1, 6, gặp ba kiểu gen này(2) Một số tác giả đề nghị rút ngắn thời gian điều trị genotype I 24 tuần, sau tuần bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, nồng độ vi rút ngưỡng phát (< 3200 copy/ml, < 50UI/ml)(4) Tuy nhiên vi rút viêm gan C giảm nhanh chóng thời gian đầu điều trị, sau lại tiếp tục gia tăng trở lại, điều chưa lý giải Trong 29 bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, sau tiếp tục điều trị nồng độ vi rút tiếp tục ngưỡng phát tuần thứ 12 (đáp ứng vi rút sớm - ERV) Trong phần hạn chế đề tài, số bệnh nhân tiếp tục điều trị nên chưa đánh giá đáp ứng vi rút lâu dài Trong bệnh nhân chưa có đáp ứng vi rút nhanh tiếp tục điều trị có thêm bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị (85,7%), bệnh nhân lại số lượng vi rút tăng so với sau tuần điều trị ngừng điều trị Đối với bệnh nhân nhiễm genotype I, nhiều nghiên cứu chứng mính có đáp ứng chậm với điều trị, đồng thời gia tăng ngưỡng phát tuần 12 điều trị gia tăng tỉ lệ tái phát(4) Chúng gặp 10 bệnh nhân genotype tất cho đáp ứng vi rút nhanh, 5/18 bệnh nhân nhiễm genotype khơng đáp ứng (p = 0,081) 98 Bảng cho thấy mối liên quan đáp ứng vi rút nhanh với uống nhiều rựơu Chúng gặp bệnh nhân uống rượu (# 175ml rượu > 350 ngày) trước điều trị, có bệnh nhân khơng đáp ứng vi rút nhanh Theo phân tích đơn biến cho thấy rượu làm giảm đáp ứng vi rút nhanh có ý nghĩa thống kê (với p < 0,05) Trong nhiều nghiên cứu cho thấy uống rượu 80g ngày làm giảm đáp ứng với điều trị Ohnishi cộng chứng minh liên quan rượu tình trạng loại bỏ vi rút Khơng có bệnh nhân uống rượu 60g ngày có đáp ứng vi rút nhanh, có 27,7% người uống rượu khơng thường xun loại bỏ hồn tồn vi rút khỏi thể Tuy nhiên phân tích kết qủa người điều trị đầy đủ liều, người ta lại thấy tỉ lệ đáp ứng vi rút lâu dài khơng có khác biệt người uống rượu người không uống rượu(1) Kháng insulin đái tháo đường có liên quan đến xơ hóa nặng Đồng thời kháng insulin yếu tố tiên lượng quan trọng vấn đề không đáp ứng điều trị bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính(1) Số lượng bệnh nhân nghiên cứu chúng tơi nên kết khó so sánh với tác giả khác KẾT LUẬN Qua khảo sát 35 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính điều trị peg-interferon ribavirin thấy + Đáp ứng vi rút nhanh sau tuần điều trị 82,9% + Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị 85,7% + Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C genotype 1, + Tác dụng phụ thuốc làm giảm dòng tế bào máu, khơng có bệnh nhân phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị + Nhiễm genotype uống rượu làm giảm kết đáp ứng điều trị Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2011 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ Số * 2011 TÀI LIỆU THAM KHẢO Gilles H, Fred MV, Retreatment strategies for patients failing first-line therap (2007) “Clinical Care Options – http://clinicaloptions.com” Hồ Tấn Đạt cộng (2006) “Kiểu gen vi rút viêm gan C Việt nam; Y học thành phố HCM; tập 10 số 1-2006” :28-33 Nghiên cứu Y học Nguyễn Hữu Chí (2008) “Chiến lược tái điều trị cho bệnh nhân viêm gan vi rút C thất bại với phác đồ bậc nhấ”, tạp chí Gan mật Việt nam; số 3-2008: 7-21 Yee HS et al Practice Guidelines (2006) “Managerment and Treatment of Hepatitis C viral Infection: Recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program office – Am J Gastroenterol 2006”; 101: 2360-2378 Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV Thống Nhất 2011 99 ... thủ điều trị để đạt kết cao nhất( 4) Phối hợp peg- interferon ribavirin điều trị chuẩn bệnh nhân vi m gan vi rút C mạn tính Ph c đồ c hiệu vi rút vi m gan C genotype 3, gần 76% bệnh nhân c đáp ứng. .. so sánh với t c giả kh c KẾT LUẬN Qua khảo sát 35 bệnh nhân vi m gan vi rút C mạn tính điều trị peg- interferon ribavirin thấy + Đáp ứng vi rút nhanh sau tuần điều trị 82,9% + Đáp ứng vi rút sớm... trị peg- interferon bệnh nhân vi m gan vi rút C mạn tính Tổng quan Vi rút vi m gan C (hepatitis C virus – HCV) nguyên nhân quan trọng gây bệnh gan mạn tính Theo thống kê quan y tế Hoa Kỳ bệnh vi m