Ung thư tế bào gan là một trong những bệnh lý ác tính thường gặp. Mặc dù hoạt hóa hệ thống tín hiệu qua MEK-MAPK dẫn đến tăng trưởng tế bào, vai trò của MEK-MAPK trong ung thư gan chưa được hiểu rõ. Trong nghiên cứu này chúng tôi phát hiện protein MEK1/2 được họat hóa trong 100% trường hợp ung thư gan. MAPK và dạng họat tính của nó (pMAPK) gia tăng trong 91% và 69% trường hợp. Địều trị các dòng tế bào ung thư gan với chất ức chế MEK1/2 (UO-126) dẫn đến sự giảm tăng sinh và chết tế bào theo chương trình (apoptosis).
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 Nghiên cứu Y học 11 GIA TĂNG MEK-MAPK TRONG UNG THƯ TẾ BÀO GAN: VAI TRÒ TRONG DIỄN TIẾN CỦA KHỐI U VÀ APOPTOSIS Nguyễn Thanh Hùng1, Nguyễn Thò Thanh Tuyền1, Chow Pierce2,5, Tan Puay Hoon3, Soo Khee Chee4,2, Tran Evelyne1, Quaùch Thanh Hưng1, Văn Tần6 and Huỳnh Hùng1 TÓM TẮT Ung thư tế bào gan bệnh lý ác tính thường gặp Mặc dù hoạt hóa hệ thống tín hiệu qua MEK-MAPK dẫn đến tăng trưởng tế bào, vai trò MEK-MAPK ung thư gan chưa hiểu rõ Trong nghiên cứu phát protein MEK1/2 họat hóa 100% trường hợp ung thư gan MAPK dạng họat tính (pMAPK) gia tăng 91% 69% trường hợp Đòều trò dòng tế bào ung thư gan với chất ức chế MEK1/2 (UO-126) dẫn đến giảm tăng sinh chết tế bào theo chương trình (apoptosis) Chuyển nạp gen MEK1 vào tế bào gây tượng kháng thuốc UO-126 tăng trưởng khối u nhanh in vivo Nghiên cứu cho thấy MEK-MAPK đóng vai trò quan trọng sống tăng trưởng tế bào ung thư gan, ức chế họat tính MEK-MAPK hướng điều trò cho ung thö gan SUMMARY OVER –EXPRESSION OF MEK-MAPK IN HCC: ITS ROLE IN TUMOR PROGRESSION AND APOPTOSIS Nguyen Thanh Hung, Nguyen Thi Thanh Tuyen, Chow Pierce, Tan Puay Hoon, Soo Khee Chee, Tran Evelyne, Quach Thanh Höng, Van Tan and Huynh Hung * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol * Supplement of No * 2004: 81 – 88 Background: Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common malignancies in South East Asia Although activation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MEK)-MAPK is often associated with cellular growth, the role of MEK-MAPK in growth and survival of hepatocarcinoma cells has not been established Methods: Immuno-histochemistry was used to localize phosphorylated MAPK and MEK1/2 in the tissues 3(4, 5-Dimethylthiazol-2-y1)-2, 5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay and ELISA were used to determine cell viability and cell proliferation Deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick-end labelling (TUNEL) assay was used to detect apoptotic cells Western blots analysis was performed to determine the levels of proteins involved in the MEK-MAPK and apoptotic pathways Transfection study was performed to assess the role of MEK-MAPK pathway in growth and survival of liver cancer cells Conclusion: In conclusion, our results demonstrate that MEK-MAPK plays an important role in the growth and survival of liver cancer cells and suggest that blocking MEK-MAPK activity may represent an alternative approach for the treatment of liver cancer 1Laboratory of Molecular Endocrinology, 1Division of Cellular and Molecular Research, 2National Cancer Centre of Singapore, 4Department of General Surgery, 3Department of Pathology, 5Department of Experimental Surgery, Singapore General Hospital, Singapore 169610, 6Binh Dan Hospital, HoChiMinh City, Vietnam Chuyên đề Hội nghò Khoa học Kỹ thuật BV Bình Dân 2004 81 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập * Phụ Số * 2004 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tế bào gan bệnh lý ác tính thường gặp Đông Nam Á Tần xuất phát hàng năm khoảng 250 ngàn đến 1, triệu trường hợp Bệnh thường phối hợp với nhiễm virus gây viêm gan siêu vi B, C Aflatoxin B11, Điều trò chủ yếu phẫu thuật, nhiên phần lớn bệnh nhân chẩn đóan giai đọạn trể, phẫu thuật Kết điều trò thường hạn chế, tỉ lệ sống năm sau phẫu thuật 15-39%3-5 Hiện chưa có điều trò hổ trợ cho thấy kéo dài thời gian sống bệnh nhân ung thư gan6 Nhiều nghiên cứu cho thấy ung thư gan hậu bất họat gen ức chế khối u ( p53, retinoblastoma, p21WAF1/CÍP, p16INK4A, p27Kip1, IGFBP-3, …), họat hóa gen gây ung thư (như Ras, c-myc, c-fos, c-jun, MDM-2, …) gia tăng mức yếu tố gây tăng sinh khối u (như TGF-α, HGF, IGF-2, FGF, …) Cơ chế phân tử đóng vai trò trung gian cho tác động chất gây ung thư yếu tố gây tăng sinh khối u đường truyền tín hiệu qua MEK-MAPK 8, MEK-1 phát gia tăng dòng tế bào ung thư họat hóa cần thiết cho sống di tế bào Cho đến MAPK coi đích tác dụng MEK họat hóa ảnh hưởng đến sống sót, tăng sinh biệt hóa tế bào ung thư (5537} MAPK điều hòa họat tính nhiều chất khác nhau, có yếu tố mã (như Elk-1, c-myc, ATF2, c-jun, c-fos, ) liên quan trình vận chuyển qua nhân tế bào, xếp nhiễm sắc thể xương tế bào10 Tính chọn lọc với khả gây họat hóa MAPK cho thấy MEK đích tác dụng quan trọng cho hóa trò bệnh ung thư 11, 12(4083} Ở phát gia tăng MEK1/2 MAPK mẩu mô ung thư gan Do cần thiết xem xét vai trò chế phân tử ứng dụng cho điều ung thư gan PHƯƠNG PHÁP VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Mẩu bệnh Phân tích hóa miễn dòch mô học Western blot Mẩu bệnh ung thư gan mô lành kế cận thu thậptrong lúc phẫu thuật từ 46 bệnh nhân ung thư gan điều trò Singapore General Hospital Chẩn đóan ung thư gan khẳng đònh giải phẫu bệnh Phân lọai giai đọan khối u dựa theo hệ thống TNM Đánh giá mức độ MEK1/2, MAPK dạng họat tính pMEK1/2, pMAPK Western Blot phương pháp hóa miễn dòch mô Kết Hình cho thấy MAPK pMAPK phát khối u lẫn mô lanh kế cận Tuy nhiên, qua phân tích đònh lượng MAPK gia tăng 1, lần khối u mô lành 91% trường hợp (42/46) 69% (32/46) biểu gia tăng pMAPK tỉ lệ pMAPK/MAPK cao đáng kể (p