Khảo sát tác động kháng khối u của thuốc tiêm liposome paclitaxel trên chuột nhắt gây khối u bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong xếp thứ hai trên thế giới. Tại Việt Nam, loại ung thư phổ biến nhất là ung thư phổi, vú, dạ dày, cổ tử cung, gan, trực tràng. Khảo sát tác dụng kháng khối u của thuốc tiêm liposome paclitaxel trên chuột nhắt gây khối u bằng 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA).

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 KHẢO SÁT TÁC ĐỘNG KHÁNG KHỐI U CỦA THUỐC TIÊM LIPOSOME PACLITAXEL TRÊN CHUỘT NHẮT GÂY KHỐI U BẰNG 7,12-DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN Đỗ Thị Hồng Tươi*, Thiều Đặng Thúy An**, Nguyễn Thị Kim Oanh*, Trương Cơng Trị* TĨMTẮT Mở đầu: Ung thư nguyên nhân gây tử vong xếp thứ hai giới Tại Việt Nam, loại ung thư phổ biến ung thư phổi, vú, dày, cổ tử cung, gan, trực tràng Mục tiêu: Khảo sát tác dụng kháng khối u thuốc tiêm liposome paclitaxel chuột nhắt gây khối u 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) Phương pháp nghiên cứu: Chuột nhắt Swiss albino cho uống DMBA pha dầu bắp liều 50 mg/kg, lần/tuần × tuần liên tiếp Chuột sinh lý cho uống dầu bắp Sau 20 tuần, chuột uống DMBA chia thành lô iv NaCl 0,9%; giá mang liposome; thuốc liposome paclitaxel liều 10 mg paclitaxel/kg thuốc Anzatax liều 10 mg paclitaxel/kg, lẫn ngày × lần Sau lần tiêm cuối tuần, mổ chuột, quan sát đại thể, khảo sát mức độ tổn thương, số lượng kích thước khối u, phân tích vi thể khối u Ghi nhận số chuột chết trọng lượng chuột 24 tuần thí nghiệm Kết quả: Tỷ lệ tử vong lô chứng bệnh 16,7%; lô liposome, liposome paclitaxel Anzatax khoảng 42% Trọng lượng chuột tiêm liposome paclitaxel Anzatax giảm dần theo thời gian, khác không ý nghĩa thấp có ý nghĩa so với lơ chứng bệnh, lơ liposome Lơ liposome paclitaxel Anzatax có kích thước khối u da tăng thấp lô chứng bệnh lô liposome Số khối u phổi trung bình tổng kích thước khối u phổi chuột có u phổi lô liposome Anzatax thấp hơn, đặc biệt lô liposome paclitaxel thấp có ý nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh Vi thể u da, u phổi u buồng trứng cho thấy tượng hoại tử tế bào bên ngồi khối u lơ liposome paclitaxel Anzatax Kết luận: Kết bước đầu cho thấy liposome paclitaxel thể tác động kháng khối u da, phổi buồng trứng chuột nhắt gây khối u DMBA Từ khóa: paclitaxel, liposome, kháng khối u, 7,12-dimethylbenz[a]anthracen, chuột Swiss albino ABSTRACT ANTI-TUMOR EFFECT OF LIPOSOME PACLITAXEL INJECTION ON 7,12DIMETHYLBENZ[A]ANTHRACEN - INDUCED TUMOR IN SWISS ALBINO MICE Do Thi Hong Tuoi, Thieu Dang Thuy An, Nguyen Thi Kim Oanh, Truong Cong Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 662– 669 Background: Cancer is the second leading cause of death worldwide In Vietnam, the most common cancers are those of lung, breast, stomach, cervix, liver and rectum Objectives: This work studied on anti-tumor effect of liposome paclitaxel injection on 7,12-dimethylbenz [a]anthracen-induced tumor in mouse model Methods: Female Swiss albino mice were administered orally DMBA in corn oil (50 mg/kg, once per week in continuous weeks) After 20 weeks, DMBA-treated mice were divided into groups which were received * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Văn phòng đại diện Cơng ty Hyphens Pharma Việt Nam Tác giả liên lạc: PGS TS Đỗ Thị Hồng Tươi ĐT: 0908683080 ** 662 Email: hongtuoi@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học intravenously NaCl 0.9%; liposome; liposome paclitaxel at dose of 10 mg paclitaxel/kg and Anzatax at dose of 10 mg paclitaxel/kg (one time every three days × times) weeks from the last injection, mice were sacrified, skin tumors and organs were separated to evaluate severity lesions, number and sizes of tumor and histopathological analysis Mortality and body weight were recorded over 24 weeks experiment Results: Mortality rate in liposome, liposome paclitaxel and Anzatax group were 42%, but 16.7% in pathological group Body weight of both liposome paclitaxel and Anzatax group decreased overtime with no significant different and were significantly lower compared to those of pathological and liposome group Skin tumors size in both liposome paclitaxel and Anzatax group slightly increased but were significantly lower compared to pathological and liposome group during weeks of treatment Average tumor amount and total lung tumor size of liposome and Anzatax group were lower; especially those of liposome paclitaxel were significantly lower than those of pathological group Histological images indicated the necrosis in skin, lung and ovary tumors of mice of liposome paclitaxel and Anzatax group Conclusion: Liposome paclitaxel injection expressed anti-tumor effect for skin, lung, and ovarian tumor on DMBA-induced tumor in mouse model Keywords: paclitaxel, liposome, anti-tumor, 7,12-dimethyl benz[a]anthracen, Swiss albino mice phẩm y tế Nha Trang; cung cấp thức ăn, ĐẶTVẤNĐỀ nước uống đầy đủ thời gian thử nghiệm Ung thư nguyên nhân gây tử vong xếp Hóa chất thứ hai sau bệnh tim mạch(16) Tình hình ung 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA, thư Việt Nam với tỷ lệ mắc cao ung Sigma-Aldrich, Mỹ; số lô: SLBH2894V, số sản thư phổi, vú, dày, cổ tử cung, gan, trực phẩm: D3254, ngày kiểm tra chất lượng: tràng(15) 31/7/2013, hạn sử dụng (HSD): 05 năm kể từ Các thuốc điều trị ung thư nước ta chủ yếu ngày mở lọ); paclitaxel (Anzatax®, Mayne nhập với giá thành cao Do đó, Pharm, Úc; số lơ: 483251, ngày sản xuất (NSX): định hướng phát triển 12/2013, HSD: 12/2018); Dầu bắp Mazola Codaa ngành dược Việt Nam nghiên cứu phát triển (Switzerland AG, Malaysia); NaCl 0,9% sản xuất thuốc điều trị ung thư Paclitaxel (Bidiphar, số lơ: 86IEP149, NSX: 26/5/2015, HSD: (PTX) có hiệu kháng nhiều loại ung thư 25/5/2018, Việt Nam); formalin (Guangdong nghiên cứu bào chế dạng liposome Guanghua, Trung Quốc) nhằm khắc phục nhược điểm tan Mẫu thử nước sinh khả dụng thấp(4,10) Hiệu dạng bào chế liposome paclitaxel đánh giá mơ hình thực nghiệm, phổ biến lâu đời mơ hình gây khối u động vật(3) Đề tài tiến hành với mục tiêu khảo sát tác dụng kháng khối u thuốc tiêm liposome paclitaxel chuột nhắt gây khối u 7,12dimethylbenz[a]anthracen VẬTLIỆU-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Động vật thí nghiệm Chuột Swiss albino cái, 7-8 tuần tuổi, trọng lượng 20-30 g, cung cấp Viện vaccin sinh Chuyên Đề Dược Giá mang liposome sản phẩm hệ phân tán liposome paclitaxel hàm lượng 1,5 mg/ml điều chế cung cấp Công ty Cổ Phần Dược Danapha với thông tin cách điều chế phân tích báo cáo Trương Công Trị cộng (2014)(17) Khảo sát tác dụng kháng khối u chuột nhắt gây khối u 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) Tham khảo số mơ hình gây khối u chuột DMBA(1,2,5-8,11,12), tiến hành khảo sát tác động kháng khối u liposome paclitaxel 663 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 sau: Chuột (80 con) cho uống DMBA pha dầu bắp liều 50 mg/kg, lần/tuần × tuần liên tiếp; chuột sinh lý (n = 8) cho uống dầu bắp Từ tuần 12, số chuột uống DMBA xuất khối u da không xuất khối u da đến tuần 20 Sau 20 tuần, chia chuột uống DMBA thành lơ theo kích thước khối u da xác định cơng thức (1): Kích thước khối u: V (mm3) = 1/2 × a × b2; a, b đường kính lớn nhỏ (mm)(14) Bốn lô gồm: lô chứng bệnh (n = 12) tiêm tĩnh mạch (iv) NaCl 0,9%; lô liposome paclitaxel (n = 12) iv liposome paclitaxel liều 10 mg paclitaxel/kg; lô liposome (n = 12) IV liposome tương ứng liều liposome paclitaxel; lô đối chứng (n = 14) iv Anzatax® (AZT) liều 10 mg paclitaxel/kg Sau 24 tuần, chuột gây mê đá CO2, tách lấy khối u da Mở khoang bụng quan sát đại thể; ghi nhận đặc điểm màu sắc (hồng, nhạt màu…), tình trạng bề mặt (nhẵn, khơng nhẵn, có khối u…), tổn thương (phù nề, sung huyết…), tách lấy phổi, buồng trứng, rửa NaCl 0,9% lạnh Thấm khô, cân, ghi nhận trọng lượng, ngâm formalin 10% Sau 48 ngâm formalin, quan sát buồng trứng phổi, đếm số khối u phổi; từ tính: Liposome paclitaxel, giá mang liposome, NaCl 0,9% AZT tiêm chậm cho chuột với thể tích 20 ml/kg/lần phút, 01 lần ngày × lần vào ngày 1, 4, 7, 10, 13 Liều paclitaxel sử dụng tham khảo từ số báo cáo trước để cân tác dụng kháng khối u với độc tính, tỷ lệ chuột chết thời gian thử nghiệm(4,7,9) Hai tuần sau tiêm liều paclitaxel cuối (sau 24 tuần), chuột giết, tách lấy khối u da, quan sát đại thể tách lấy quan (phổi, buồng trứng…) để khảo sát tổn thương, phân tích vi thể khối u Xét nghiệm vi thể phương pháp nhuộm hematoxylin-eosin khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Quận 2, Tp Hồ Chí Minh Cấu trúc mơ, hình thái tế bào quan sát kính hiển vi để đánh giá tổn thương (viêm, hoại tử, carcinom…) Tính hiệu suất gây ung thư (carcinom) theo công thức: Hiệu suất gây carinom (%) = Số chuột có carcinom/Số chuột sống × 100% Theo dõi trọng lượng thể chuột thử nghiệm Sự thay đổi trọng lượng thể chuột thí nghiệm 20 tuần đầu ghi nhận cách cân chuột lần/tuần vào ngày thứ Trong tuần cuối, chuột cân ngày Đánh giá tác dụng kháng khối u Từ tuần 21 đến tuần 24, đo kích thước khối u da ngày Phần trăm khác biệt kích thước khối u so với thời điểm trước điều trị (ngày 1) tính theo cơng thức: Phần trăm khác biệt (% KB) = (Vx-V1)/V1 × 100; V1 Vx kích thước khối u vào ngày thời điểm khảo sát sau điều trị 664 Số khối u trung bình chuột có khối u = Tổng số khối u lơ/số chuột có khối u Tính kích thước trung bình khối u theo cơng thức: Vtb = Tổng kích thước khối u lô/Tổng số khối u lô; kích thước khối u phổi tính theo công thức (1) Xử lý kết thống kê Kết xử lý phần mềm Microsoft Excel, trình bày dạng trung bình ± sai số chuẩn giá trị trung bình (Mean ± SEM) phân tích thống kê phần mềm SPSS 20.0 Do biến số không theo quy luật phân phối chuẩn, sử dụng phép kiểm KruskalWallis, chi bình phương Mann - Whitney để phân tích thống kê Sự khác có ý nghĩa p < 0,05 KẾTQUẢ Tác động lên tỷ lệ chuột sống/chết Trong 20 tuần đầu, chuột uống DMBA chết 30/80 (37,5%) Trong tuần điều trị, chuột chết lơ sinh lý; tỷ lệ chuột chết lô chứng bệnh 2/12 (16,7%), lô liposome 5/12 (41,7%), lô liposome paclitaxel 5/12 (41,7%) lô Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Anzatax 6/14 (42,9%) Điều giải thích độc tính DMBA Tỷ lệ chuột chết lơ liposome paclitaxel lơ Anzatax khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) qua phép kiểm chi bình phương Tác dụng lên trọng lượng thể chuột Trong tuần điều trị, chuột tiêm liposome NaCl 0,9% có trọng lượng tăng nhẹ khác khơng có ý nghĩa thống kê tất ngày (p > 0,05) Chuột lô liposome paclitaxel Anzatax bị giảm trọng lượng, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) trọng lượng thể lơ thấp có ý nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh (p < 0,05) Kết giải thích độc tính paclitaxel Tác dụng kháng khối u da Sau 20 tuần, 30/50 chuột uống DMBA sống có khối u da Cuối tuần 24, chuột sinh lý khỏe mạnh, khối u da; số chuột uống DMBA sống lô chứng bệnh, liposome, liposome paclitaxel, Nghiên cứu Y học Anzatax 10, 7, Sự thay đổi kích thước khối u da từ điều trị (ngày 1) Anzatax liposome paclitaxel trình bày Bảng So với ngày 1, chuột lơ chứng bệnh có kích thước khối u da tăng theo thời gian cao so với lô lại (p < 0,05) Chuột tiêm liposome có kích thước u da tăng dần theo thời gian, mức độ tăng thấp lơ chứng bệnh khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Từ điều trị đến cuối thử nghiệm, lơ Anzatax liposome paclitaxel có kích thước khối u da thấp có ý nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh lô liposome (p < 0,05) Kích thước khối u từ ngày đến ngày 16 lô liposome paclitaxel giảm so với ngày (p < 0,05), khác biệt khơng có ý nghĩa với ngày (p > 0,05) Từ ngày 19 đến ngày 25, kích thước khối u da lô liposome paclitaxel Anzatax tăng so với ngày 16 khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 1: Sự thay đổi kích thước khối u da so với ngày bắt đầu điều trị (N: ngày) Ngày N4 N7 N10 N13 N16 N19 N22 N25 Lô chứng bệnh (n = 10) 54,51 ± 12,69 96,73 ± 14,92 143,64 ± 31,46 196,15 ± 31,97 265,79 ± 44,62 327,16 ± 76,90 381,36 ± 103,98 446,06 ± 135,12 Tỷ lệ tăng kích thước khối u da (%± SEM) Lơ liposome Lô liposome paclitaxel (n = 7) (n = 7) 46,52 ± 9,90 38,50 ± 23,37 **@ 84,88 ± 21,52 9,07 ± 17,77 **@ 115,70 ± 33,31 5,51 ± 21,70 **@ 135,42 ± 43,07 7,12 ± 32,49 **@ 159,41 ± 49,01 12,18 ± 36,82 * 178,72 ± 56,05 35,02 ± 50,08 * 198,73 ± 65,63 54,75 ± 62,11 * 218,25 ± 74,87 79,85 ± 80,83 Lô Anzatax (n = 8) 52,23 ± 4,80 * 56,51 ± 9,44 * 55,87 ± 12,41 * 55,51 ± 18,32 * 70,57 ± 22,67 * 106,92 ± 31,54 * 134,94 ± 42,12 * 155,30 ± 49,97 * : p < 0,05 **: p < 0,01: so lô Anzatax lô liposome paclitaxel với lô chứng bệnh @ : p < 0,05 @@: p < 0,01: so lô liposome paclitaxel với lô liposome Bảng 2: Tổng hợp kết phân tích vi thể u da chuột lô thử nghiệm Lô (n = 6) Chứng bệnh Liposome Liposome paclitaxel Anzatax Chuyên Đề Dược Kết vi thể 3/6 mẫu carcinom tế bào gai, thấm nhập tế bào viêm rải rác 3/6 mẫu viêm da mạn 3/6 mẫu carcinom tế bào gai 3/6 mẫu viêm mạn tính 2/6 mẫu carcinom tế bào gai, có tượng thối hóa tế bào kèm thấm nhập rải rác bạch cầu nhân múi mô u 4/6 mẫu viêm da 2/6 mẫu carcinom tế bào gai, thấm nhập lympho bào, tương bào rải rác quanh khối u 4/6 viêm da 665 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Phân tích vi thể (Bảng 2) cho thấy 50% khối u da lô chứng bệnh lô liposome carcinom tế bào gai, thấm nhập tế bào viêm rải rác viêm da mạn Lô Anzatax lơ liposome paclitaxel có 33,3% carcinom tế bào gai, 66,7% khối u tình C B A E Lơ chứng bệnh trạng viêm da mạn tính Lơ Anzatax có tượng thấm nhập lympho bào, tương bào rải rác quanh khối u lơ liposome paclitaxel có tượng thối hóa tế bào, thấm nhập rải rác bạch cầu nhân múi khối u (Hình 1) G F Lơ liposome D Lơ liposome PTX H Lơ Anzatax Hình Khối u da chuột lô thử nghiệm quan sát với vật kính 10X (A-D) phóng to vùng khảo sát (hình chữ nhật) với vật kính 100X (E-H) Tác dụng kháng khối u phổi Bảng 3: Số lượng kích thước khối u phổi trung bình Lơ (n = 6) Chứng bệnh Số khối u 5,83 ± 2,33 Tổng kích thước trung bình khối u chuột (mm ) 5,03 ± 2,64 Liposome 3,50 ± 1,07 3,89 ± 1,03 Liposome PTX 1,33 ± 0,33* 3,08 ± 2,82* Anzatax 2,50 ± 0,67 1,62 ± 0,63 *: p < 0,05: so với lô chứng bệnh Bảng 4: Tổng hợp kết phân tích vi thể u phổi chuột lô thử nghiệm Lô (n = 6) Kết vi thể u phổi Chứng bệnh 4/6 mẫu carcinom tuyến có tượng sung huyết phổi viêm; 2/6 mẫu viêm phế quản Liposome 5/6 mẫu khối u phổi carcinom tuyến; 1/6 mẫu viêm phế quản Liposome paclitaxel 3/6 mẫu carcinom tuyến có tượng hoại tử, viêm (lympho bào) quanh khối u; 3/6 mẫu viêm phế quản Anzatax 5/6 mẫu carcinom tuyến có tượng hoại tử, viêm (lympho bào) quanh khối u; 1/6 mẫu viêm phế quản Sau tuần 24, quan sát đại thể nhận thấy tất chuột lơ có phổi nhạt màu số phổi có khối u Sau 48 ngâm formalin 10%, quan sát cho thấy có 6/10 (60%) chuột lơ chứng bệnh; 6/7 (85,7%) chuột lô liposome; 6/7 (85,7%) chuột lô liposome paclitaxel 6/8 (75%) chuột lơ Anzatax có u phổi Kết số lượng tổng kích thước trung bình khối u phổi chuột có khối u lơ trình bày Bảng Ba lơ (liposome, liposome paclitaxel, Anzatax) có số khối u trung bình tổng kích thước khối u 666 chuột có u phổi giảm so với lơ chứng bệnh Tuy nhiên, có lơ liposome paclitaxel có thơng số thấp có ý nghĩa thống kê so với lô chứng bệnh (p < 0,05) Về đại thể, khối u phổi hình tròn bầu dục, màu trắng đục, cứng lô chứng bệnh lô liposome; màu nâu đậm, mềm lô liposome paclitaxel lơ Anzatax (Hình 2) Vi thể phổi cho thấy lô liposome paclitaxel lô Anzatax, tế bào bên khối u tiếp xúc với thuốc, chịu tác động thuốc, tạo vùng hoại tử viêm Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Lô chứng bệnh Lô liposome Nghiên cứu Y học Lơ liposome PTX Lơ Anzatax Hình 2: Đại thể phổi chuột lô trước sau ngâm formalin 10% B A E Lô chứng bệnh C H G F Lơ liposome D Lơ liposome PTX Lơ Anzatax Hình 3: Khối u phổi chuột lô thử nghiệm quan sát với vật kính 10X (A-D) phóng to vùng khảo sát (hình chữ nhật) với vật kính 100X (E-H) Tác dụng kháng khối u buồng trứng Lô chứng bệnh Lơ liposome Lơ liposome PTX Lơ Anzatax Hình 4: Hình ảnh đại thể vi thể khối u buồng trứng chuột lô thử nghiệm Chuyên Đề Dược 667 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Ở lơ có chuột xuất khối u buồng trứng hình tròn, trắng đục, cứng (Hình 4) Kết vi thể cho thấy khối u lô bị carcinom dạng ung thư biểu mô buồng trứng, phần vỏ lót thượng mơ trụ đơn; vùng mô đặc, xuất phần thượng mô ác tính Carcinom buồng trứng chuột chứng bệnh có mật độ tế bào ung thư cao, khối u đặc, trung tâm khối u có tượng viêm, sung huyết hoại tử tế bào mạnh; lơ liposome có mật độ tế bào xung quanh khối u thấp hơn, tượng viêm, sung huyết, hoại tử trung tâm khối u lô chứng bệnh Ở lô Anzatax lipsome paclitaxel, carcinom buồng trứng có tế bào xung quanh trung tâm khối u bị thối hóa, hoại tử mạnh làm mật độ tế bào ung thư giảm BÀNLUẬN Đề tài thực chuột nhắt gây u DMBA, hydrocarbon thơm đa vòng có tác dụng gây u loài khác nhau, ứng dụng rộng rãi gây u vú, da, phổi, dày quan khác động vật gặm nhấm(1,2,8,10-12) Lô liposome tăng kích thước u da thấp chứng bệnh giá mang liposome báo cáo tác động kích thích hệ miễn dịch chuột(13) Từ ngày 19 đến 25, kích thước u da lơ liposome paclitaxel Anzatax tăng so với ngày 16 khơng có ý nghĩa thống kê Kết paclitaxel làm chuyển số tế bào khối u pha G0 vào chu kỳ tế bào, tăng trưởng, tăng kích thước khối u ngày sau không đáng kể So với chứng bệnh liposome, lơ liposome paclitaxel Anzatax làm giảm tăng kích thước khối u da tỷ lệ carcinom tế bào gai Liposome paclitaxel giúp làm giảm tăng kích thước u da từ đến 5,8 lần so với Anzatax, bước đầu gợi ý dạng liposome tăng hiệu điều trị so với dạng bào chế thông thường Quan sát củng cố kết khối u phổi Chỉ lơ liposome paclitaxel có số khối u tổng kích thước trung bình khối u phổi chuột thấp có ý nghĩa so với lô chứng bệnh lô Anzatax 668 khơng có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ carcinoma tuyến lô liposome paclitaxel thấp lô Anzatax Ngồi ra, khác biệt kích thước, vi thể khối u buồng trứng bước đầu cho thấy liposome paclitaxel có tác động kháng khối u hiệu dạng bào chế thông thường Kết phù hợp với đặc điểm chế phẩm liposome paclitaxel giúp tăng khả hướng đích, tăng hiệu điều trị ung thư so với dạng bào chế thông thường(13) KẾTLUẬN Thuốc tiêm liposome paclitaxel thể tác động kháng khối u da, phổi, buồng trứng hiệu dạng bào chế thông thường, giúp hạn chế tăng kích thước khối u da, giảm số khối u phổi tổng kích thước trung bình khối u phổi chuột, thay đổi vi thể khối u da, u phổi u buồng trứng Từ gợi ý cần nghiên cứu, phát triển thuốc tiêm liposome paclitaxel để cung cấp thuốc điều trị ung thư nước, giảm gánh nặng chi phí cho bệnh nhân Việt Nam TÀILIỆUTHAMKHẢO Aldaz CM, et al (1996), "Medroxyprogesterone acetate accelerates the development and increases the incidence of mouse mammary tumors induced by dimethylbenzanthracene" Carcinogenesis, 17(9): pp.2069-2072 Blanco-Aparicio C, et al (2006) "Mice expressing myrAKT1 in the mammary gland develop carcinogen-induced ER-positive mammary tumors that mimic human breast cancer" Carcinogenesis, 28(3): pp.84-594 Cekanova M, et al (2014) “Animal models and therapeutic molecular targets of cancer: utility and limitations” Drug Design, Development and Therapy, 8: pp.1911-1922 Cirstoiu-Hapca A, et al (2010) “Benefit of anti-HER2-coated paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of disseminated ovarian cancer: Therapeutic efficacy and biodistribution in mice” J Control Release, 144(3): pp.324-31 Currier N, et al (2005) "Oncogenic signaling pathways activated in DMBA-induced mouse mammary tumors" Toxicol Pathol, 33(6): pp.726-737 Đỗ Thị Thảo cộng (2009) "Gây u thực nghiệm chuột DMBA (7,12 Dimethyl benz[a]anthracene)" Khoa học ĐHQGHN, Khoa học Tự nhiên Công nghệ 25: pp.107-111 Huang MT, et al (1998) "Effect of dietary curcumin and dibenzoylmethane on formation of 7,12dimethylbenz[a]anthracene-induced mammary tumors and lymphomas/leukemias in Sencar mice" Carcinogenesis, 19: pp.1697-1700 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 10 11 12 13 14 15 Marcello VT, et al (2013) "Chemical carcinogenesis by 7,12dimethylbenzanthracene in Balb/c mice", BMC Proceedings 7(2): pp.46 Munk Jensen M, et al (2013) “Imaging of treatment response to the combination of carboplatin and paclitaxel in human ovarian cancer xenograft tumors in mice using FDG and FLT PET” Plos One 8(12): pp.e85126 Neerai KS, Vimal K (2015) “Liposomal paclitaxel: Recent trends and Future Perspectives” Int J Pharm Sci Rev Res 31(1): pp.205-211 Nicol C et al (2004) "PPARg influences susceptibility to DMBA-induced mammary, ovarian and skin carcinogenesis" Carcinogenesis, 25: pp.1747- 1755 Oliveira KD, et al (2013) "Higher incidence of lung adenocarcinomas induced by DMBA in connexin 43 heterozygous knockout mice" BioMed Research International, 2013: pp.618475-618481 Pandita D, Ahuja A, Lather V, Benjamin B, Dutta T, Velpandian T, Khar RK (2011), “Development of lipid-based nanoparticles for enhancing the oral bioavailability of paclitaxel”, AAPS PharmSciTech, 12(2): pp.712-22 Peer D (2012) “Immunotoxicity derived from manipulating leukocytes with lipid-based nanoparticles” Advanced Drug Delivery Reviews, 64(15): pp.1738-1748 Pham VP, Chi JH, Nguyen TMN, Duong TT, Le VD, Truong DK and Phan KN (2011) “Effects of breast cancer stem cell Chuyên Đề Dược 16 17 18 Nghiên cứu Y học extract primed dendritic cell transplantation on breast cancer tumor murine models” Annual Review & Research in Biology, 1(1): pp.1-13 Trần Thị Thu Nga cộng (2013) "Dịch tễ học giám sát bệnh ung thư giới Việt Nam" Y học dự phòng, 10(146): tr.308-313 Trần Thị Thu Nga cộng (2013) “Dịch tễ học giám sát bệnh ung thư giới Việt Nam” Y học dự phòng, 10(146): tr.308-313 Trương Cơng Trị, Nguyễn Thị Ánh Nguyệt, Lê Quan Nghiệm, Nguyễn Minh Đức, Nguyễn Lan Chi, Dương Chí Toản, Nguyễn Quang Trị (2014) “Điều chế phân tích tính chất hệ phân tán nanoliposome paclitaxel” Kiểm nghiệm thuốc, 3A: tr.83-87 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 669 ... Khảo sát tác dụng kháng khối u chuột nhắt gây khối u 7,12-dimethylbenz[a]anthracen (DMBA) Tham khảo số mơ hình gây khối u chuột DMBA(1,2,5-8,11,12), tiến hành khảo sát tác động kháng khối u liposome. .. tính paclitaxel Tác dụng kháng khối u da Sau 20 tuần, 30/50 chuột u ng DMBA sống có khối u da Cuối tuần 24, chuột sinh lý khỏe mạnh, khơng có khối u da; số chuột u ng DMBA sống lơ chứng bệnh, liposome, ... sinh lý (n = 8) cho u ng d u bắp Từ tuần 12, số chuột u ng DMBA xuất khối u da không xuất khối u da đến tuần 20 Sau 20 tuần, chia chuột u ng DMBA thành lô theo kích thước khối u da xác định cơng