Đang tải... (xem toàn văn)
Mục đích: Tìm mối liên quan giữa sự biểu lộ Interleukin-10 (IL-10) và tiên lượng ung thư vòm mũi họng (UTVMH). Phương pháp: Xác định sự biểu lộ IL-10 bằng phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch trong 83 mẫu sinh thiết của bệnh nhân UTVMH, đồng thời tìm mối liên quan của IL-10 với lâm sàng, thời gian sống thêm và tình trạng tử vong trong UTVMH.
Nguyễn Thị Ngọc Hà Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CƠNG NGHỆ 85(09)/2: 53 - 59 VAI TRỊ CỦA INTERLEUKIN-10 (IL-10) TRONG LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG Nguyễn Thị Ngọc Hà1*, Đỗ Hòa Bình2, Phan Thị Phi Phi2 Trường ĐH Y Dược - ĐH Thái Nguyên Trường ĐH Y Hà Nội TÓM TẮT Mục đích: Tìm mối liên quan biểu lộ Interleukin-10 (IL-10) tiên lƣợng ung thƣ vòm mũi họng (UTVMH) Phương pháp: Xác định biểu lộ IL-10 phƣơng pháp nhuộm hố mơ miễn dịch 83 mẫu sinh thiết bệnh nhân UTVMH, đồng thời tìm mối liên quan IL-10 với lâm sàng, thời gian sống thêm tình trạng tử vong UTVMH Kết quả: có 73,4% trƣờng hợp có biểu lộ IL-10, có 20% biểu lộ IL-10 mức độ mạnh Tăng biểu lộ IL-10 thƣờng gặp giai đoạn muộn bệnh, liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong UTVMH (p 0,05) - Ở giai đoạn muộn (giai đoạn IV) phần lớn trƣờng hợp biểu lộ IL-10 mức độ mạnh >25% tế bào dƣơng tính, 14/20 trƣờng hợp (chiếm 70,0%) Ngƣợc lại, giai đoạn sớm biểu lộ IL10 chủ yếu mức độ thấp (+) ≤ 25% tế bào, 16/20 trƣờng hợp (chiếm 80,0%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 - Thời gian sống thêm ngắn ≤ năm chủ yếu gặp bệnh nhân có biểu lộ IL-10 mức độ mạnh ((+) > 25%), 13/18 trƣờng hợp Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên (chiếm 72,2%) Những bệnh nhân biểu lộ IL10 mức độ thấp đa số có thời gian sống thêm dài (> năm) 25/42 trƣờng hợp (chiếm 59,5%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (Fishers exact test), OR=3,8 - Khơng có khác biệt tình trạng sống bệnh nhân UTVMH có mức độ biểu lộ IL-10 (+) ≤ 25% tế bào so với mức độ (+) > 25% tế bào Nhƣng IL-10 biểu lộ q mức (3+) có khác biệt rõ tình trạng sống (biểu đồ 3.10): bệnh nhân có biểu lộ mức IL-10 phần lớn tử vong 9/12 trƣờng hợp (chiếm 75%) Ngƣợc lại 55 http://www.lrc-tnu.edu.vn Nguyễn Thị Ngọc Hà Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CƠNG NGHỆ trƣờng hợp biểu lộ IL-10 50% chủ yếu sống 32/48 trƣờng hợp (chiếm 66,7%) 85(09)/2: 53 - 59 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (Fishers exact test), OR=6 Bảng Phân tích hồi qui đa biến Cox: nguy giảm thời gian sống thêm theo IL-10 Yếu tố Số lƣợng (n) Thời gian sống thêm trung bình (tháng) IL-10 (+) ≤ 50% 48 59,6 IL-10 (+) > 50% 12 29,4 1,00 1,66; 95% CI = 1,19 -2,32 0,003 1,00 1,71; 95% CI = 1,22 -2,38 0,002 Hazard ratio 95% CI (thô) p Hazard ratio 95% CI (chuẩn hóa theo tuổi giới) p Biểu đồ Mối liên quan biểu lộ mức IL-10 với tình trạng sống BÀN LUẬN IL-10 cytokine đa chức đóng vai trò quan trọng điều hòa đáp ứng miễn dịch IL-10 đƣợc tiết chủ yếu tế bào Th2 hoạt hóa, ngồi đƣợc sản xuất nhiều tế bào hoạt hóa khác nhƣ: đại thực bào, tế bào monocyte, tế bào lymphoT, B nhiều loại tế bào ung thƣ khác nhƣ: u hắc tố, ung thƣ phế quản, ung thƣ da tế bào vẩy, ung thƣ tuyến tiền liệt, UTVMH [1], [7], [8] IL-10 gây ảnh hƣởng trực tiếp lên hệ thống đáp ứng miễn dịch việc ức chế chế tiết cytokine gây viêm nhƣ: IL-6, IL8, TNF đƣợc chứng minh cytokine làm suy giảm đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào [11] Chính chức gây suy giảm đáp ứng miễn dịch mà đóng góp vai trò không nhỏ đáp ứng miễn dịch chống ung thƣ Trong nghiên cứu trƣớc, Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Biểu đồ Đƣờng tiên lƣợng sống KaplanMeier: tiên lƣợng sống bệnh nhân biểu lộ mức IL-10 ((+) > 50% tế bào) thấp rõ rệt so với bệnh nhân có biểu lộ IL10 (+) ≤ 50% tế bào (p < 0,01) chứng minh đƣợc IL-10 tế bào UTVMH tiết khối u làm giảm số lƣợng tế bào lympho TCD8 thâm nhiễm khối u Đồng thời, tăng biểu lộ IL-10 thƣờng gặp bệnh nhân giai đoạn muộn (giai đoạn IV) có đáp ứng với xạ trị [1] Nhƣ vậy, biểu lộ IL-10 dấu hiệu báo hiệu tiên lƣợng xấu với bệnh nhân UTVMH Để nghiên cứu sâu vai trò IL-10 UTVMH, nghiên cứu chúng tơi tiếp tục tìm hiểu mối liên quan biểu lộ IL-10 với tình trạng di ung thƣ thời gian sống thêm nhƣ tử vong bệnh nhân UTVMH Kết thu đƣợc biểu đồ cho thấy: tỷ lệ dƣơng tính nhuộm IL-10 phƣơng pháp hóa mơ miễn dịch mơ sinh thiết UTVMH cao chiếm 73,4% (15/60 trƣờng hợp) Trong đó, 23,3% biểu lộ mức độ 56 http://www.lrc-tnu.edu.vn Nguyễn Thị Ngọc Hà Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CÔNG NGHỆ 1(+), 30% biểu lộ mức độ 2(+) 20% biểu lộ mức độ 3(+) Hình ảnh biểu lộ IL-10 xuất màng bào tƣơng tế bào ung thƣ nhƣ nghiên cứu cơng bố (hình 1) Nhận định phù hợp với nghiên cứu trƣớc [1] Về mối liên quan biểu lộ IL-10 với giai đoạn T, giai đoạn T1+T2 khối u chƣa xâm lấn vào tổ chức xƣơng thần kinh, biểu lộ IL-10 chủ yếu mức độ thấp 17/27 trƣờng hợp (chiếm 63%) Ngƣợc lại, giai đoạn T3+T4 khối u phát triển lớn kích thƣớc, đồng thời xâm lấn vào tổ chức xƣơng thần kinh, biểu lộ IL-10 chủ yếu mức độ mạnh 20/33 trƣờng hợp (chiếm 60,6%) Tuy nhiên, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với (p > 0,05) (bảng 1) Kết phù hợp với với nhận định Fujieda cs, (1999) nghiên cứu UTVMH ung thƣ biểu mô miệng hầu, tác giả nhận thấy khơng có mối liên quan biểu lộ IL-10 giai đoạn T [7] Đồng thời, chúng tơi khơng tìm thấy mối liên quan biểu lộ IL-10 tình trạng di hạch UTVMH (p > 0,05) (bảng 1) Kết phù hợp với nhận định Fujieda cs, (1999) [7] Theo Ohara cs, (1998), mối liên quan nồng độ IL-10 huyết tình trạng di hạch bệnh nhân ung thƣ đại tràng [12] Ngƣợc lại, Chandler cs, (2002) nhận thấy có mối liên quan nghịch biểu lộ IL-10 tình trạng di hạch ung thƣ biểu mô miệng hầu [5] Theo kết Chandler cs IL-10 có khả ức chế di ung thƣ [5] Về mối liên quan biểu lộ IL-10 giai đoạn lâm sàng đƣợc công bố nhiều nghiên cứu Theo kết bảng 1: giai đoạn sớm IL-10 chủ yếu biểu lộ mức độ thấp 16/20 trƣờng hợp (chiếm 80%), ngƣợc lại giai đoạn muộn IL-10 biểu lộ chủ yếu mức độ mạnh 12/20 trƣờng hợp (chiếm 60%) giai đoạn III 14/20 trƣờng hợp (chiếm 70%) giai đoạn IV Sự khác biệt có ý nghĩa Số hóa Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 85(09)/2: 53 - 59 thống kê với p < 0,01 Kết góp phần khẳng định thêm cho nhận định nghiên cứu trƣớc mối liên quan biểu lộ IL-10 tế bào UTVMH với giai đoạn phát triển ung thƣ Theo Budiani cs, (2002): nồng độ IL-10 huyết số lƣợng tế bào ung thƣ dƣơng tính với IL-10 tăng cao có ý nghĩa giai đoạn muộn UTVMH so với giai đoạn sớm bệnh [3] Nhận định phù hợp với Fujieda cs, (1999) [7], Kozlowski cs, (2003) [9],Cacev cs, (2008) [4] Theo de Waal Malefyt cs, (1991), IL-10 vIL-10 làm giảm hoạt hoá tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên u cách ức chế khả trình diện kháng nguyên tế bào mono [6] Thêm nữa, IL-10 ức chế tế bào T diệt đặc hiệu khối u, ức chế hoá ứng động tế bào TCD8 [10] Kết nghiên cứu trƣớc cho thấy: tăng biểu lộ IL-10 mơ sinh thiết UTVMH có liên quan đến giảm số lƣợng tế bào lympho T diệt khối u Theo Avradopoulos cs, (1997), chế ức chế miễn dịch bệnh nhân ung thƣ đầu, cổ bị phá vỡ kháng thể kháng IL-10 [2] Nhƣ vậy, tăng biểu lộ IL10 tế bào UTVMH phù hợp với giả thuyết cho rằng, việc chế tiết IL-10 tế bào ung thƣ chế mà tế bào ung thƣ sử dụng để tự bảo vệ khỏi hàng rào miễn dịch chỗ Mặc dù chƣa rõ IL-10 đƣợc phóng thích từ tế bào ung thƣ lại liên quan đến diễn biến lâm sàng, có hai giả thuyết đƣợc đƣa để giải thích cho mối liên quan việc biểu lộ IL-10 khối u tiên lƣợng xấu bệnh nhân ung thƣ: Thứ nhất, IL-10 huyết chỗ yếu tố làm phát triển tế bào ác tính thể việc xác định đƣợc diện IL-10 100% mẫu dịch nuôi cấy tế bào Melanoma nguyên phát Hơn nữa, IL-10 ngoại sinh gây kéo dài thời gian sống tế bào ung thƣ nuôi cấy, kháng thể chống IL-10 lại ức chế phát triển rút ngắn thời gian sống tế bào Trên 57 http://www.lrc-tnu.edu.vn Nguyễn Thị Ngọc Hà Đtg Tạp chí KHOA HỌC & CƠNG NGHỆ thực nghiệm, tế bào B ngƣời bị nhiễm EBV sản xuất IL-10 kéo dài thời gian sống có bổ sung IL-10 Sự phát triển tự tế bào bị ức chế thực nghiệm việc bổ sung thêm kháng thể chống IL-10 [14] Thứ hai, IL-10 ức chế chức miễn dịch bệnh nhân ung thƣ: IL-10 đƣợc tiết từ tế bào ung thƣ đặc có tác dụng ngăn cản hoạt hoá tế bào TCD8 khối u ức chế tổng hợp cytokine hoạt hoá TCD8 Th1 tiết (đó IFN IL-2) Việc chế tiết IL-10 chỗ hạn chế tƣợng loại bỏ tế bào ung thƣ Phân tích mối liên quan biểu lộ IL-10 tình trạng sống UTVMH, bảng cho thấy: khơng có khác biệt biểu lộ IL-10 mức thấp ≤ 25% tế bào dƣơng tính mức độ mạnh > 25% tế bào dƣơng tính với tình trạng sống bệnh nhân UTVMH Tuy nhiên, biểu lộ mức IL-10 (3+) lại có khác biệt rõ tình trạng sống (biểu đồ 2): Những bệnh nhân có biểu lộ mức IL-10 tỷ lệ tử vong 75% cao hẳn trƣờng hợp biểu lộ IL-10 mức độ thấp tỷ lệ tử vong có 25% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 (Fishers exact test), OR = 6,6 Đồng thời, bệnh nhân biểu lộ IL-10 mức độ cao (> 25% tế bào dƣơng tính) đa số có thời gian sống thêm ngắn dƣới năm 13/18 trƣờng hợp (chiếm 72,2%), ngƣợc lại trƣờng hợp biểu lộ IL-10 mức độ yếu (≤ 25% tế bào dƣơng tính) chủ yếu có thời gian sống thêm dài năm (p < 0,05, OR=3,8) Phân tích Kaplan-Meier LogRank (biểu đồ 3) cho thấy: biểu lộ mức IL-10 (IL-10 (+)>50%) liên quan tiên lƣợng sống thấp (p < 0,01) Hơn nữa, phân tích theo phƣơng pháp hồi qui đa biến Cox (chuẩn hóa theo tuổi giới) cho thấy trƣờng hợp biểu lộ mức IL-10 nguy giảm thời gian sống thêm 1,71 lần so với mức độ biểu lộ IL-10 ≤ 50% tế bào (p