Nghiên cứu được thiết kế nhằm tìm hiểu về mối liên quan giữa sự biểu hiện matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) và yếu tố ức chế mô MMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2: TIMP-2) trong nguy cơ di căn và tiên lượng ung thư vòm mũi họng. Mời các bạn cùng tham khảo đề tài qua bài viết này.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 VAI TRÒ CỦA MATRIX METALLOPROTEINASE-2 VÀ YẾU TỐ ỨC CHẾ MÔ (TISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASE-2) TRONG LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ VÒM MŨI HỌNG Nguyễn Thị Ngọc Hà1, Tạ Văn Tờ2, Phan Thị Phi Phi3 TĨM TẮT Mục đích: Tìm mối liên quan biểu matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) yếu tố ức chế mô MMP-2 (tissue inhibitor of metalloproteinase-2: TIMP-2) nguy di tiên lượng ung thư vòm mũi họng (UTVMH) Phương pháp: Xác định biểu MMP-2 TIMP-2 phương pháp nhuộm hóa mơ miễn dịch 83 mẫu sinh thiết bệnh nhân UTVMH, đồng thời tìm mối liên quan chúng với lâm sàng, thời gian sống thêm tình trạng tử vong UTVMH Kết quả: Có 86,7% trường hợp có biểu MMP-2, có 22,9% biểu MMP-2 mức độ mạnh Đồng thời, có 85,5% trường hợp có biểu TIMP-2 16,7% trường hợp biểu mức độ mạnh Tăng biểu MMP-2 TIMP-2 liên quan có ý nghĩa với tăng di hạch cổ, giai đoạn lâm sàng, tăng tỷ lệ tử vong giảm thời gian sống thêm UTVMH (p < 0,05) Chưa tìm thấy mối liên quan biểu MMP-2 TIMP-2 mô sinh thiết với giai đoạn T Kết luận: Sự tăng biểu MMP-2 TIMP-2 coi yếu tố tiên lượng xấu UTVMH Từ khố: Ung thư vòm mũi họng, MMP-2, TIMP-2 ABSTRACT ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASE-2 AND TISSUE INHIBITOR OF METALLOPROTEINASE-2 IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA Nguyen Thi Ngoc Ha, Ta Van To, Phan Thi Phi Phi * Y Hoc TP Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No – 2010 : 115 - 122 Objective: To find the correlation between the expression of Matrix Metalloproteinase-2 (MMP-2) and Tissue inhibitor of metalloproteinase-2 (TIMP-2) in risk of metastasis and prognosis of nasopharyngeal carcinoma (NPC) Methods: Expression of MMP-2 and TIMP-2 was studied by immunohistochemistry analysis in 83 NPC sections and their association with clinical features and survival were statistically analyzed Results: Positive expression rate of MMP-2 was 86.7%, 22.9% of the cases being extensively positive (3+) Positive expression rate of TIMP-2 was 85.5% and 19.3% cases with extensively positive TIMP-2 (3+) Increasing expression of MMP-2 and TIMP-2 correlated significantly with increasing lymph nodes metastasis, clinical stages, increasing dead rate and decreasing survival of NPC patients (p < 0.05) Nonsignificant of MMP-2 and TIMP-2 expression with T stages (p > 0.05) Conclusions: Increasing expression MMP-2 and TIMP-2 may be considered worse prognostic factors in patients with NPC Key words: Nasopharyngeal carcinoma, MMP-2, TIMP-2 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vòm mũi họng (UTVMH) bệnh phổ biến xếp vào tám bệnh ung thư thường gặp, có đặc điểm xâm lấn di cao ung thư vùng đầu mặt cổ khác Khoảng 90% trường hợp UTVMH có di hạch cổ phát ung thư lâm sàng(1) Để xâm lấn di tế bào ung thư phải trải qua trình gồm nhiều bước, đó, phá vỡ chất ngoại bào màng bước định cho tế bào ung Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên ;2 Bệnh viện K ; Trường Đại học Y Hà Nội Địa liên lạc: BS Nguyễn Thị Ngọc Hà ĐT: 0983.026.775 Email: hanguyenngoc75@gmail.com Chuyên ñề Ung Bướu 115 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 thư rời khỏi tổn thương nguyên phát, xâm lấn tổ chức lân cận tới tổ chức xa Gần đây, nhiều tài liệu đề cập đến vai trò Matrix Metalloproteinase (MMP) – họ enzym tiêu protein, đóng vai trò quan trọng việc phân hủy chất ngoại bào màng Trong số đó, MMP-2 xem enzym chủ chốt cho q trình này, chúng có khả phân hủy mạnh collagen type IV, thành phần quan trọng chất ngoại bào màng đáy(2) Nhiều cơng trình nghiên cứu khẳng định vai trò MMP-2 xâm lấn di ung thư miệng tế bào vẩy(3,7), ung thư đầu cổ(8) Hơn nữa, TIMP-2 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase-2) trước coi yếu tố ức chế MMP-2 tham gia làm giảm khả xâm lấn ung thư Tuy nhiên, gần số tác giả chứng minh điều ngược lại TIMP-2 đóng góp vào hoạt hóacủa MMP-2, đẩy nhanh xâm lấn di ung thư(7,10) Vậy vấn đề đặt liệu TIMP-2 MMP-2 có phải yếu tố làm tăng khả xâm lấn di ung thư vòm mũi họng? Xâm lấn di định chủ yếu đến tiên lượng bệnh nhân ung thư Do đó, vấn đề quan trọng phải xác định yếu tố dự đoán sớm khả xâm lấn di ung thư để có chiến lược điều trị thích hợp Chính vậy, mục đích đề tài đánh giá biểu MMP-2 TIMP-2 mô sinh thiết UTVMH phương pháp hóa mơ miễn dịch, đồng thời tìm mối liên quan chúng với khả xâm lấn di UTVMH Tại Việt Nam chưa thấy tài liệu đề cập đến vấn đề này, chúng tơi thực nghiên cứu nhằm mục tiêu: Xác định mức độ biểu MMP-2 TIMP-2 mơ sinh thiết UTVMH Phân tích mối liên quan mức độ biểu MMP-2 TIMP-2 với giai đoạn bệnh, tình trạng di hạch, khả sống thêm tình trạng tử vong UTVMH ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng 83 bệnh nhân UTVMH thể ung thư biểu mơ khơng biệt hóa (UCNT) chẩn đoán xác định dựa vào kết giải phẫu bệnh, lứa tuổi từ 13 đến 71 tuổi, bắt đầu vào điều trị Bệnh viện K Hà Nội từ năm 2002 đến 2005 Trong đó, 25 bệnh nhân giai đoạn I & II, 28 bệnh nhân giai đoạn III 30 bệnh nhân giai đoạn IV (theo phân loại AJCC - American Joint Commitee on Cancer) Phương pháp Thiết kế nghiên cứu mơ tả có đối chiếu lâm sàng theo dõi thời gian sống thêm Nhuộm hóa mơ miễn dịch: Tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch để phát mức độ biểu MMP-2 TIMP-2 83 mẫu block paraffin bệnh nhân nói Kháng thể sử dụng Anti-MMP-2 (M4065) Anti-TIMP-2(T7937) hãng Sigma Nhận định kết (Theo Rukolainen cs, 2004): Phản ứng dương tính xuất màu nâu bào tương tế bào ung thư, phản ứng âm tính xuất màu tím nhân tế bào Tính tỷ lệ phần trăm số tế bào ung thư nhuộm dương tính tổng số tế bào ung thư(8) + Âm tính (-): Tiêu khơng bắt màu nâu + Dương tính 1+ (+): 1% < số tế bào dương tính ≤ 25% + Dương tính 2+ (++): 25% < số tế bào dương tính ≤ 50% + Dương tính 3+ (+++): Số tế bào dương tính > 50% Hồi cứu hồ sơ bệnh án số liệu: Phân loại TNM giai đoạn lâm sàng (Theo phân loại Liên ban Phân loại Ung thư Hoa Kỳ - AJCC theo Cancer staging manual, 1997) Chuyên ñề Ung Bướu 116 Nghi Hazard ratio 95% CI (chuẩn hóa theo tuổi,giới) 1,00 1,32 (1,02 -1,72) p Chuyên ñề Ung Bướu 0,038 118 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Nhận xét: Tăng biểu mức MMP-2 (MMP-2 (+) > 50%) nguy giảm thời gian sống thêm 1,32 lần (p < 0,05) Bảng Mối liên quan biểu TIMP-2 với lâm sàng UTVMH UTVMH Số ca TIMP-2 (+) ≤ 25% TIMP-2 (+)>25% p 41 42 23 60 24 (58,5%) 17(40,5%) 16 (69,6%) 25 (41,7%) 17 (41,5%) 25 (59,5%) (30,4%) 35 (58,3%) 0,100 25 28 30 19 (76,0%) 11 (39,3%) 11 (36,7%) (24,0%) 17 (60,7%) 19 (63,3%) 0,006 GĐ T: T1 + T2 T3 + T4 DC hạch N0 N1,2,3 Gñ LS I+II III IV TGST > năm ≤ năm TTSC Còn sống Tử vong 0,023 0,003 58 23 35 (60,3%) (21,7%) 23 (39,7%) 18 (78,3%) 49 32 31 (63,3%) (28,1%) 18 (36,7%) 23 (71,9%) (Fisher′s exact test) 0,002 Nhận xét: Sự tăng biểu TIMP-2 liên quan có ý nghĩa với tình trạng di hạch, giai đoạn lâm sàng, thời gian sống thêm ngắn tỷ lệ tử vong cao bệnh nhân UTVMH nghiên cứu p < 0,05) Khơng có mối liên quan mức độ biểu TIMP-2 giai đoạn T (p > 0,05) Biểu đồ Đường tiên lượng sống Kaplan-Meier bệnh nhân biểu TIMP-2 mức độ (+) ≤ 25% tế bào (+) > 25% tế bào Phân tích Kaplan-Meier Log-Ranh cho thấy tiên lượng sống bệnh nhân có TIMP-2 ((+) >25% tế bào) thấp rõ rệt so với bệnh nhân có biểu TIMP-2 (+) < 25% tế bào (p < 0,01) Bảng Phân tích hồi qui đa biến Cox: nguy giảm thời gian sống thêm theo TIMP-2 Yếu tố TIMP-2(+)≤ 25% (n=40) TIMP-2(+)> 25% (n=41) Thời gian sống thêm trung bình (tháng) 64,7 44,9 Hazard ratio 95% CI (chuẩn hóa theo tuổi,giới) 1,00 1,30 (1,05 -1,64) Chuyên ñề Ung Bướu 119 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 p 0,017 Nhận xét: Phân tích hồi qui đa biến Cox (chuẩn hóa theo tuổi giới) cho thấy bệnh nhân TIMP-2 (+) > 25% tế bào nguy giảm thời gian sống thêm 1,3 lần (p < 0,05) BÀN LUẬN MMP-2 (Gelatinase A, 72 kD Gelatinase, 72 kD Collagenase type IV) xem giữ vai trò chủ đạo việc phân hủy nhiều thành phần chất ngoại bào, giúp tế bào ung thư xâm lấn vào mô xung quanh di Vai trò MMP-2 chứng minh nhiều loại ung thư(1,5,10) đây, Cui CS, (2008) nghiên cứu biểu MMP-2 bệnh nhân UTVMH Trung Quốc nhận thấy: Tỷ lệ biểu MMP-2 mơ UTVMH cao có ý nghĩa so với mơ vòm mũi họng bình thường(1) Nhận định tương tự kết nghiên cứu nhuộm MMP-2 mô sinh thiết UTVMH phương pháp hóa mơ miễn dịch thấy rằng, biểu MMP-2 cao chiếm 86,7% trường hợp, có 22,9% trường hợp biểu MMP-2 mức độ mạnh (bảng 1) Phản ứng dương tính MMP-2 xuất màng bào tương tế bào UTVMH, không xuất nhân (hình 1A) Kết nghiên cứu chúng tơi phù hợp với kết nghiên cứu Cui CS, (2008), de Vicente CS, (2005)(1,3) Hiện nay, nhiều nghiên cứu khẳng định biểu MMP-2 liên quan có ý nghĩa với tình trạng di hạch cổ Kết thu bảng cho thấy, biểu MMP-2 mức độ yếu (< 25% tế bào dương tính) tập trung chủ yếu bệnh nhân khơng có di hạch 18/23 trường hợp (chiếm 78,3%), ngược lại bệnh nhân di hạch, biểu MMP-2 phần lớn mức độ mạnh (≥ 25% tế bào dương tính) 43/60 trường hợp (chiếm 71,7%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Nhận định phù hợp với nhận xét số tác giả trước cho khối u có biểu MMP-2 thường có xuất di hạch khối u khơng có biểu MMP-2(1,5) Theo Wang CS, (2006) sản xuất MMP-2 điều hòa yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch (VEGF) yếu tố quan trọng cho xâm lấn di UTVMH, đồng thời VEGF yếu tạo mạch chính, khơng kích thích biểu MMP-2 mà hoạt hóa dạng tiềm ẩn MMP-2(9) Từ nhận định giải thích tăng biểu MMP-2 mơ ung thư có tác dụng phân hủy chất ngoại bào cung cấp vi môi trường cần thiết cho phát triển mạch máu (một điều kiện định cho tồn di tế bào ung thư), đồng thời yếu tố tạo mạch lại kích thích sản xuất MMP-2 Như vậy, có tác động qua lại tạo mạch biểu MMP-2 điều kiện thuận lợi giúp tế bào ung thư dễ dàng xâm lấn di Tuy nhiên, Katayama CS, (2004) chưa tìm thấy mối liên quan biểu MMP-2 với tình trạng di hạch(7) Sự khác biệt số mẫu nghiên cứu giai đoạn nghiên cứu khác Tìm hiểu mối liên quan biểu MMP-2 với giai đoạn T, kết nghiên cứu thu bảng cho thấy, khơng có ý nghĩa khác biệt biểu MMP-2 với giai đoạn T Kết nghiên cứu phù hợp với nhận định Yoshizaki cs, (2001)(10) Như vậy, biểu MMP-2 mô ung thư không liên quan đến phát triển kích thước khối u Mối liên quan biểu MMP-2 giai đoạn bệnh ung thư đánh giá có ý nghĩa nhiều loại ung thư Trong nghiên cứu chúng tôi: Ở giai đoạn sớm (GĐI + II) có 9/25 trường hợp (chiếm 36%) số bệnh nhân có biểu MMP-2 mức độ mạnh ((+) > 25% tế bào), giai đoạn muộn (GĐ IV) tỷ lệ biểu MMP-2 mức độ mạnh tăng lên đến 70,0% (21/30 trường hợp) (bảng 2) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Kết khẳng định thêm nhận định tác giả trước cho có mối liên quan biểu MMP-2 với giai đoạn bệnh ung thư tế bào thận(6), ung thư lưỡi tế bào vẩy(10) Chuyên ñề Ung Bướu 120 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ Số * 2010 Sự biểu mức MMP-2 chứng minh liên quan có ý nghĩa với tiên lượng xấu ung thư ung thư đầu mặt cổ, ung thư miệng tế bào vẩy, UTVMH (1,5,8) Kết bảng cho thấy: Tỷ lệ tử vong tăng cao có ý nghĩa bệnh nhân có biểu MMP-2 mức độ cao 23/32 trường hợp (chiếm 71,9%) so với trường hợp biểu MMP-2 thấp (28,1%) (p < 0,01, OR=3,8) Đồng thời, thời gian sống thêm năm gặp phần lớn bệnh nhân có biểu MMP-2 mức độ thấp 30/47 trường hợp (chiếm 51,7%) (p < 0,05) Phân tích Kaplan-Meier Log-Ranh thấy rằng: Bệnh nhân có biểu mức MMP-2 ((+) > 50% tế bào) tiên lượng sống giảm rõ rệt (p < 0,01) (biểu đồ 1) Đặc biệt, phân tích hồi qui đa biến Cox (chuẩn hóa theo tuổi giới) bảng cho thấy: Những trường hợp biểu mức MMP-2 có nguy giảm thời gian sống thêm 1,32 lần (p < 0,05) Kết tương tự nhận định tác giả Kallakury cs, (2001), Yoshizaki cs, (2001) cho tăng biểu MMP-2 liên quan đến thời gian sống thêm ngắn tiên lượng xấu ung thư(6,10) Như vậy, coi biểu MMP-2 mô ung thư yếu tố tiên lượng xấu UTVMH Sự biểu hoạt động MMP-2 điều hoà chặt chẽ nhiều yếu tố, có vai trò quan trọng yếu tố ức chế mô Metalloproteinase-2 (TIMP-2) TIMP-2 trước coi yếu tố ức chế MMP-2 tham gia làm giảm khả xâm lấn ung thư(10) Gần đây, số tác giả chứng minh TIMP-2 đóng góp vào hoạt hóa MMP-2 qua chế trung gian tế bào, tiền MMP-2 tiết nguyên bào sợi gắn TIMP-2 kết hợp với MT1-MMP (Membrane type 1-MMP) bề mặt tế bào, phức hợp ba tiền MMP2/TIMP-2/MT1-MMP thành lập, tiền MMP-2 phức hợp ba hoạt hóa MT1-MMP tự cạnh nó, MMP-2 hoạt hóa phân hủy chất ngoại bào(10) Mới đây, số nghiên cứu thơng báo tăng hoạt hóa MMP-2 ung thư lưỡi tế bào gai có liên quan đến tăng biểu TIMP-2 tế bào ung thư Như vậy, ngược lại với nhận xét định nghĩa thuật ngữ TIMP-2 kinh điển, TIMP-2 nhận định có khả gây xâm lấn di ung thư Kết nghiên cứu thu bảng cho thấy, biểu TIMP-2 cao chiếm 85,5% trường hợp, 19,3% trường hợp có biểu mức độ mạnh Sự biểu TIMP-2 xuất màng bào tương tế bào ung thư Kết phù hợp với kết El Badry CS, (2007) nghiên cứu vai trò TIMP-2 UTVMH nhận thấy tỷ lệ phần trăm dương tính TIMP-2 bệnh nhân ung thư cao có ý nghĩa so với trường hợp đối chứng(4) Như vậy, tăng biểu TIMP-2 tế bào ung thư điều kiện thuận lợi giúp tế bào phát triển di Nhiều tác giả thông báo biểu TIMP-2 đóng vai trò dương tính di ung thư(6,7,10) Kết nghiên cứu thu bảng cho thấy: Những bệnh nhân khơng có di hạch, biểu TIMP-2 chủ yếu mức độ thấp ((+) ≤ 25% tế bào) 16/23 trường hợp (chiếm 69,9%), ngược lại, bệnh nhân có di hạch biểu TIMP-2 chủ yếu mức độ mạnh ((+) > 25% tế bào) chiếm 58,3% (bảng 3) Theo Katayama cs, (2004), bệnh nhân có di hạch và/hoặc di xa biểu TIMP-2 cao có ý nghĩa so với bệnh nhân khơng có di căn(7) Điều khẳng định tăng biểu TIMP-2 liên quan có ý nghĩa với tăng tình trạng di hạch ung thư Tìm hiểu mối liên quan biểu TIMP-2 giai đoạn bệnh, kết thu bảng cho thấy: 63,3% số bệnh nhân giai đoạn muộn (GĐIV) có biểu TIMP-2 mức độ mạnh, ngược lại có 36,7% số bệnh nhân giai đoạn sớm có biểu TIMP-2 mức độ mạnh, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0,05) Nhận định phù hợp với nhận xét tác giả Rukolainen CS, (2005)(8) Đánh giá biểu TIMP-2 với tiên lượng sống UTVNH, kết bảng cho thấy: Tỷ lệ tử vong tăng cao bệnh nhân có biểu TIMP-2 mức độ mạnh 23/32 trường hợp (chiếm 71,9%) so với trường hợp biểu TIMP-2 mức độ yếu tỷ lệ tử vong có 28,1%, (p < 0,01; OR=4) Đa số bệnh nhân biểu TIMP-2 mức độ mạnh có thời gian sống thêm ngắn năm (chiếm 78,3%), bệnh nhân biểu TIMP-2 mức độ yếu phần lớn có thời gian sống thêm dài năm (chiếm 60,3%), (p < 0,05) Đồng thời, phân tích Kaplan-Meier Log-Ranh cho thấy: Sự tăng biểu TIMP-2 liên quan đến tiên lượng sống giảm bệnh nhân UTVMH (p < 0,01) (biểu đồ 2) Đặc biệt, phân tích hồi qui đa biến Cox bảng cho thấy: Những trường hợp biểu TIMP-2(+) > 25 % tế bào có nguy giảm thời gian sống thêm 1,3 lần (p < 0,05) Nhận định khẳng định nhiều kết nghiên cứu trước cho rằng: Tăng biểu MMP-2 yếu tố độc lập cho tiên lượng xấu ung thư đầu cổ tế bào vẩy(7,8,10) Như vậy, coi TIMP-2 yếu tố tiên lượng xấu UTVMH Như vậy, từ kết nghiên cứu thu gợi ý rằng, tế bào ung thư có khả tiết MMP-2 TIMP-2 tạo điều kiện thuận lợi cho chúng di Có thể coi biểu MMP-2 TIMP-2 yếu tố tiên lượng xấu UTVMH KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 83 bệnh nhân UTVMH chúng tơi có số kết luận sau: Sự biểu MMP-2 TIMP-2 mô sinh thiết UTVMH là: 86,7% 85,5% Sự tăng biểu MMP-2 TIMP-2 liên quan có ý nghĩa với tăng di hạch cổ, giai đoạn lâm sàng, tăng tỷ lệ tử vong thời gian sống thêm ngắn UTVMH (p < 0,05) Chưa tìm thấy mối liên quan biểu MMP-2 TIMP-2 mô sinh thiết với giai đoạn T (p > 0,05) Có thể coi biểu MMP-2 TIMP-2 yếu tố tiên lượng xấu UTVMH.g TÀI LIỆU THAM KHẢO Cui D, Zhang X, and Fu Y (2008), "(Expressions of COX-2 and MMP-2 in nasopharyngeal carcinoma and the their relationship with lymph node metastasis)", Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi, 22 (15), pp 692-4 Curan S,GI M (2000), "Matrix metalloproteinase: molecular aspects of their roles in tumour invasion and metastasis", Eur J Cancer, 36, pp 1621-30 De Vicente JC, Fresno MF, Villalain L, et al (2005), "Expression and clinical significance of matrix metalloproteinase2 and matrix metalloproteinase-9 in oral squamous cell carcinoma", Oral Oncol, 41 (3), pp 283-93 El Badry AA, El-Fadle AA, and El-Balshy AL (2007), "Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 in nasopharyngeal carcinoma", MedGenMed, (3), pp Hong SD, Hong SP, Lee JI, et al (2000), "Expression of matrix metalloproteinase-2 and -9 in oral squamous cell carcinomas with regard to the metastatic potential", Oral Oncol, 36 (2), pp 207-13 Kallakury BV, Karikehalli S, Haholu A, et al (2001), "Increased expression of matrix metalloproteinases and and tissue inhibitors of metalloproteinases and correlate with poor prognostic variables in renal cell carcinoma", Clin Cancer Res, (10), pp 3113-9 Katayama A, Bandoh N, Kishibe K, et al (2004), "Expressions of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis", Clin Cancer Res, 10 (2), pp 634-40 Ruokolainen H (2005), "The prognostic role of matrix metalloproteinase -2 and -9 (MMP-2, MMP-9) and their tissue inhibitors -1 and -2 (TIMP-1, TIMP-2) in head and neck squamous cell carcinoma (2005)", medical doctoral thesis Wang Y, Kong W, Yue J, et al (2006), "Vascular endothelial growth factor165-regulated nasopharyngeal carcinoma cell lines invasion and migration involve expression and activation of matrix metalloproteinase-2", J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 26 (5), pp 621-4 10 Yoshizaki T, Maruyama Y, Sato H, et al (2001), "Expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2 correlates with activation of matrix metalloproteinase-2 and predicts poor prognosis in tongue squamous cell carcinoma", Int J Cancer, 95 (1), pp 44-50 Chuyên ñề Ung Bướu 122 .. .ung thư( 6,10) Như vậy, coi biểu MMP -2 mô ung thư yếu tố tiên lượng xấu UTVMH Sự biểu hoạt động MMP -2 điều hoà chặt chẽ nhiều yếu tố, có vai trò quan trọng yếu tố ức chế mô Metalloproteinase- 2 ... vai trò MMP -2 xâm lấn di ung thư miệng tế bào vẩy(3,7), ung thư đầu cổ(8) Hơn nữa, TIMP -2 (Tissue inhibitor of Metalloproteinase- 2) trước coi yếu tố ức chế MMP -2 tham gia làm giảm khả xâm lấn ung. ..(TIMP -2) TIMP -2 trước coi yếu tố ức chế MMP -2 tham gia làm giảm khả xâm lấn ung thư( 10) Gần đây, số tác giả chứng minh TIMP -2 đóng góp vào hoạt hóa MMP -2 qua chế trung gian tế bào, tiền MMP -2 tiết