Nội dung bài viết với mục tiêu xác định tỉ lệ bệnh nhân HIV/AIDS có độc tính gan trong quá trình điều trị ARV; mô tả và so sánh các biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng các trường hợp có độc tính gan ở nhóm có hay không đồng nhiễm HCV.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học ĐỘC TÍNH GAN TRÊN BỆNH NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ ARV CĨ HAY KHƠNG ĐỒNG NHIỄM SIÊU VI VIÊM GAN C Lê Thị Thúy Hằng*, Cao Ngọc Nga*, Lê Bửu Châu* TÓM TẮT Mở đầu: Hiện đồng nhiễm HIV/HCV chiếm tỉ lệ cao nước ta Điều trị ARV đặc biệt Nevirapine Effaviren làm tăng độc tính gan cho bệnh nhân HIV/AIDS Nhiều nghiên cứu ghi nhận độc tính gan cao tăng cao nhóm đồng nhiễm HIV/HCV Mục tiêu: Xác định tỉ lệ bệnh nhân HIV/AIDS có độc tính gan q trình điều trị ARV; mơ tả so sánh biểu lâm sàng cận lâm sàng trường hợp có độc tính gan nhóm có hay khơng đồng nhiễm HCV Đối tượng phương pháp nghiên cứu: mô tả hàng loại ca Có 79 bệnh nhân HIV/AIDS đưa vào nghiên cứu làm xét nghiệm chức gan, có 36 ca đồng nhiễm HCV Kết quả: Tỉ lệ có độc tính gan bệnh nhân HIV/AIDS 58,2%, có trường hợp có biểu lâm sàng từ mức độ nhẹ tăng men gan đến nặng suy gan tối cấp tử vong Cả trường hợp bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV Men gan AST, ALT, GGT tăng nhóm đồng nhiễm so với nhóm khơng đồng nhiễm (p=0.01) Kết luận: Độc tính gan bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV cao nhóm khơng đồng nhiễm Từ khóa: Độc tính gan, đồng nhiễm HIV/HCV ABSTRACT HEPATOTOXICITY OF ARV IN HIV/AIDS PATIENTS WITH OR WITHOUT HIV COINFECTION Le Thi Thuy Hang, Cao Ngoc Nga, Le Buu Chau * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 17-Supplement of No 1-2013: 231 - 236 Background: HIV/HCV coinfection is currently high rate in our country ART with regimen included Nevirapin or Effaviren increases the prevalence of hepatotoxicity in HIV/AIDS patient Several researches show that hepatotoxicity is high in HCV coinfection group Objective: To determine the prevalence of hepatotoxicity in HIV/AIDS with ART; Describe and compare the clinical symptoms and parameters in those patients with or without coinfected HCV Methods: This is a descriptive study that enrolled 79 HIV/AIDS patients All patients was taken liver function and anti HCV Results: The prevalence of liver toxicity in HIV/AIDS is 58.2% Four of these patients show the clinical symptoms from mild as increased liver transaminase to fuminant liver failure and death AST, ALT and GGT increase in HIV/HCV coninfection comparing to noncoinfection Conclusion: Hepatotoxicity occurs more common and severe in HIV/HCV Keywords: hepatotoxicity, HIV/HCV coinfection * Bộ Mơn Nhiễm - Đại Học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS Lê Thị Thúy Hằng, ĐT: 0983337756 Email: thuyhangy99a@gmail.com Chuyên Đề Nội Khoa I 231 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện đồng nhiễm HIV/HCV chiếm tỉ lệ cao Việt Nam HCV thúc đẩy HIV nhanh chóng chuyển sang giai đoạn AIDS Điều trị ARV nhóm bệnh nhân tăng nguy độc tính gan Nhiều nghiên cứu báo cáo độc tính gan xảy chủ yếu vòng 12 tuần đầu sau điều trị với nhóm NNRTI gồm Nevirapine (NVP) Efavirenz (EFV) Tăng men gan thường gặp sử dụng hai thuốc này, hầu hết mức độ nhẹ đến trung bình khơng có triệu chứng.Tỉ lệ mức độ độc tính hai nhóm khơng có khác biệt(1) Hiện chưa có nghiên cứu nước ta đánh giá mức độ độc tính gan nhóm bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV Trong nghiên cứu xác định tỉ lệ so sánh độc tính gan bệnh nhân HIV/AIDS có hay khơng đồng nhiễm HCV - Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) bị nhiễm HIV, dủ tiu chuẩn điều trị HAART - Chưa điều trị ARV trước - Bệnh nhân nghiên cứu điều trị HAART hai phác đồ: + 1a: Stavudine + Lamivudine + Nevirapine + 1b: Stavudine + Lamivudine + Efavirenz - Bệnh nhân tuân thủ tốt điều trị vòng tháng Tiêu chuẩn loại trừ Không tuân thủ điều trị không tái khám theo quy định Các tiêu chuẩn chẩn đốn có độc tính gan Mục tiêu nghiên cứu Tăng men gan không triệu chứng: men gan tăng 1.25 lần giá trị giới hạn bình thường (> 37.5 U/L) (trị số bình thường nam ≤ 30 U/L, nữ ≤ 19 U/L) khơng có triệu chứng lâm sàng theo Xác định tỉ lệ bệnh nhân HIV/AIDS có độc tính gan q trình điều trị ARV Viêm gan: vàng da vàng mắt, tiểu sậm, men gan tăng, bilirubin tăng (Bảng 1) Mô tả biểu lâm sàng cận lâm sàng trường hợp bệnh nhân có độc tính gan Suy gan tối cấp: có xuất bệnh não gan biến chứng tổn thương gan nghiêm trọng vòng tuần từ có triệu chứng địa khơng có bệnh gan trước đó(4) Mơ tả thay đổi lâm sàng chức gan bệnh nhân đồng nhiễm HCV So sánh độc tính gan nhóm đồng nhiễm khơng đồng nhiễm HCV ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU: Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt trường hợp Thời gian nơi thực Số liệu thu thập từ 4/2008 đến tháng 10/2008 khoa nhiễm E phòng khám HIV ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân người lớn (> 15 tuổi) nhiễm HIV/AIDS điều trị ARV Tiêu chuẩn chọn mẫu Chúng chọn vào mẫu nghiên cứu bệnh nhân đạt tiêu chuẩn sau: 232 Viêm gan tối cấp: có rối loạn tri giác với nhiều mức độ khác nhau, gan teo nhỏ, thời gian prothrombine kéo dài, xuất huyết nhiều nơi(3) Bệnh gan bù: phù chân, báng bụng, xuất huyết tiêu hóa, bầm da, protein máu giảm, albumin giảm, prothrombine time kéo dài, bilirubin tăng, gan to thô lách to siêu âm bụng Bảng Phân loại mức độ tăng men gan (Theo AIDS Clinical Trials Group 1996) Trị số Độ Độ Độ Độ Độ Số lần tăng so với bình thường < 1,25 1,25- 2,5 2,6- 5- 10 > 10 Men gan (U/L) < 37,5 37,5-75 75-150 150- 300 > 300 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học Phương pháp tiến hành Bảng 2: Diễn tiến men GGT trình điều trị Bước 1: Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu thu thập yếu tố dân số dịch tễ như: tuổi, giới, địa chỉ, yếu tố nguy lây nhiễm HIV, bệnh lý liên quan đến HIV tiền điều trị dựa vào hồ sơ ngoại trú, giấy xuất viện phiếu điều trị lao GGT (ULN) Bước 2: Thực xét nghiệm bắt đầu điều trị gồm: Số lượng lympho TCD4 HBsAg, AntiHCV Men gan: AST, ALT, GGT, Bilirubin : toàn phần, trực tiếp, gián tiếp Prothrombine time(PT), Albumin/máu, Siêu âm bụng Điều trị ARV tái khám sau ½ tháng, tháng, tháng, tháng để đánh giá lại lâm sàng, xét nghiệm AST, ALT, GGT Làm thêm xét nghiệm đánh giá chức gan khác xét nghiệm hay lâm sàng có nghi ngờ tổn thương gan Lập lại tất xét nghiệm trước điều trị lần tái khám tháng thứ Đánh giá tuân thủ thuốc bệnh nhân, biểu lâm sàng dị ứng thuốc mẫn đỏ ngứa, triệu chứng nghi có độc tính gan bầm da, xuất huyết, phù Những bệnh nhân độc tính gan nặng vàng da vàng mắt nhiều, men gan tăng cao, suy tế bào gan nhập viện điều trị khoa nhiễm E Khi bệnh nhân ổn tiếp tục tái khám phòng khám ngoại trú KẾT QUẢ Biểu bệnh nhân có độc tính gan Bảng 1: Diễn tiến men AST/ALT trình điều trị AST hay ALT (ULN) ≤1,5 >1,5 Độ Độ Độ Độ T0 T1/2 T1 T2 T3 79 ca 64 ca 69 ca 43 ca 78 ca n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 48 (60,8) 55 (85,9) 50 (72,5) 28 (65,1) 55 (70,5) 31 (39,2) (14,1) 19 (27,5) 15 (34,9) 23 (29,5) 13 17 15 12 3 4 1 Chuyên Đề Nội Khoa I ≤1 >1 1,25- 2,5 2,5- 5-10 > 10 T0 T1/2 T1 T2 T3 75 ca 62 ca 61 ca 38 ca 70 ca n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 33 (44) 20 (32,3) 16 (23,7) 11 (15,7) (26,2) 42 (56) 42 (67,7) 45 31 (76,3) 59 (84,3) (73,8) 17 16 10 13 17 15 18 20 13 14 5 10 12 Trong 79 ca theo dõi trình điều trị suốt tháng có 46 (58.2%) trường hợp có độc tính gan xét nghiệm Tỉ lệ độc tính gan theo thời gian có thay đổi theo bảng Biểu lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân có độc tính gan: Bảng 3: Biểu trường hợp có độc tính gan lâm sàng Thời gian xuất Mẩn đỏ da Vàng da Phù Sốt Gan to AST/ALT GGT Bili PT Albumin HCV Diễn tiến Tháng + + 84/47 313 190 Ca lâm sàng Tháng Tháng Tháng +++ + + 726/238 +++ + + + 338/100 427/248 810 370 209 157 14,8% 71% 23,7 41,6 36 + + + + Ngưng Ngưng NVP vào Ngưng Ngưng ARV tuần thứ 2, tử ARV NVP vong sau tháng Trong 4/46 trường hợp có biểu độc tính gan lâm sàng Có trường hợp tử vong sau uống ARV tháng Trước biểu triệu chứng suy gan cấp cách 14 ngày, bệnh nhân có biểu dị ứng NVP với sẩn đỏ da không triệu chứng khác Các kết xét nghiệm giới hạn bình thường, men gan bilirubine không tăng Mặc dù ngưng tất thuốc ARV, men gan không cải thiện mà ngày nặng dần Bệnh tử vong bệnh cảnh suy gan cấp hôn mê gan sau tháng 233 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 Nghiên cứu Y học ngưng thuốc Qua trường hợp trên, nhận thấy độc tính gan có biểu lâm sàng khơng nhiều 4/79 trường hợp, bệnh cảnh đa dạng từ viêm gan nhẹ phải ngưng thuốc đến viêm gan nặng phải ngưng tất thuốc ARV nặng suy gan cấp tử vong sau So sánh độc tính gan hai nhóm đồng nhiễm khơng nhiễm HCV AS T ALT GGT Hình 1: Diễn tiến AST, ALT GGT hai nhóm đồng nhiễm không đồng nhiễm HCV prothrombine time (14.8%) giảm nặng, biểu BÀN LUẬN suy gan cấp tử vong sau Ba Trong tổng số 79 bệnh nhân tham gia nghiên trường hợp lại triệu chứng cải thiện sau cứu theo dõi thời gian tháng bắt đầu ngưng ARV Điều gây ngạc nhiên trường điều trị ARV, có bệnh nhân (5%) có biểu hợp men gan cao có biểu vàng mắt độc tính gan lâm sàng Tất trường hợp từ đầu với tăng bilirubine PT giảm nặng bị nhiễm HIV qua đường tiêm chích ma túy (41%), sau ngưng điều trị ARV, chức có anti HCV (+) Số tế bào TCD4 thấp (< 100tế gan men gan trở gần bình thường Một bào/mm3) phác đồ ARV 1a Qua thăm điều đáng lưu ý tất trường hợp khám trước điều trị ARV ghi nhận đồng nhiễm HCV điều trị ARV với phác trường hợp vàng mắt lâm sàng, trường đồ có NVP Câu hỏi đặt có phải số liệu hợp lại khơng ghi nhận bất thường.Các xét nghiên cứu q nhỏ trường hợp có nghiệm cho thấy trường hợp tăng men độc tính gan lâm sàng thuộc nhóm gan từ đầu, trường hợp tăng lần đồng nhiễm HCV có sử dụng NVP Theo giá trị bình thường Thời gian bắt đầu xuất nghiên cứu Servin-Abad, tác giả thực triệu chứng sau tháng điều trị (3 trường nhóm bệnh nhân có đồng nhiễm HCV, hợp), trường hợp xuất triệu chứng sau khơng có biểu độc tính gan lâm sàng tháng Cả trường hợp có biểu vàng trước điều trị ARV, có tổn thương da vàng mắt triệu chứng đầu tiên, xét nghiệm gan nặng xét nghiệm(5) Theo tác giả Bruck men gan tăng cao gấp đến lần giới hạn thực nghiên cứu độc tính gan bệnh bình thường, bilirubine cao Một trường hợp nhận nhận liệu pháp kháng retrovirus có bệnh nhân có biểu vàng da NVP EFV, khơng có trường hợp độc nhiều phù toàn thân, xét nghiệm đánh giá tính gan biểu lâm sàng(1) chức gan albumine (23.7g/l) Trong trình theo dõi tháng, tỉ lệ độc 234 Chuyên Đề Nội Khoa I Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 tính gan không thay đổi nhiều so với lúc bắt đầu điều trị ARV Tuy nhiên mức độc tăng men gan có thay đổi theo thời gian Sau ba tháng điều trị số ca độc tính gan nặng tăng cao, ca có men gan tăng lần ca có men gan tăng 10 lần.Hầu hết men gan điều trở bình thường sau ngưng điều trị, trường hợp chức gan ngày nặng dần đến suy gan không hồi phục Qua nhận thấy liệu mức độ tỉ lệ độc tính tăng tiếp tục theo dõi với thời gian lâu Theo tác giả Law thực nghiên cứu Thái Lan nhận thấy, thời gian trung bình xảy độc tính gan nghiêm trọng 28 ngày nhóm có sử dụng NVP hay EFV (28-84 ngày).và ơng nhận thấy thời gian trung bình xảy độc tính gan khơng khác biệt ba nhóm gồm NRITs-1 NNRTI, NRTIs NRTIs- 1PI.So sánh nhóm đồng nhiễm HBV, nhiễm HCV nhóm chi nhiễm HIV, thời gian xuất độc tính gan nặng khơng khác biệt trung bình 56 ngày(2) Tác giả Servin-Abad thực nhóm bệnh nhân có đồng nhiễm với HCV ghi nhận thời gian trung bình có biểu độc tính gan nghiêm trọng 146 ngày chiếm tỉ lệ 10.6%(5) Sau thời gian theo dõi tháng tỉ lệ bệnh nhân có tăng GGT cao dần theo thời gian đến tháng thứ tỉ lệ 84.3% Đồng thời mức độ độc tính tăng dần theo thời gian Mặc dù chưa có nghiên cứu đề cập đến vai trò GGT bệnh gan bệnh nhân HIV/AIDS có điều trị ARV, thiết nghĩ nên có nhiều nghiên cứu mối liên quan GGT ảnh hưởng gan Suốt trình theo dõi, men gan AST ALT cao nhóm đồng nhiễm suốt trình nghiên cứu, GGT cao rõ rệt nhóm đồng nhiễm Độc tính gan xuất suốt trình điều trị, nhiên số lượng mức độ độc tính cao nhóm đồng nhiễm Tuy nhiên số lượng bệnh nhân khơng nhiều khơng đại diện cho dân số Vì chưa thể kết luận nhóm đồng nhiễm khơng ảnh hưởng chức gan nhóm khơng đồng nhiễm Theo Chun Đề Nội Khoa I Nghiên cứu Y học tác giả Servin-Abad, có 85 bệnh nhân đồng nhiễm HCV thời gian theo dõi năm trung bình 1037 ngày ghi nhận có 2.5% phát triển độc tính gan độ 4, 8.1% phát triễn độc tính gan độ 3, 23.5% độ 36% độ 1(5) Khi khảo sát yếu tố khác ảnh hưởng độc tính gan nhận thấy độc tính cao nhóm có yếu tố mắc bệnh qua đường tình dục, có sử dụng thuốc kháng lao số CD4 < 50 tế bào/mm3 Theo tác giả Sulkowski, trình điều trị men AST ALT tăng đáng kể tất nhóm (nhóm có PI nhóm có nucleoside analog), ngoại trừ nhóm không đồng nhiễm HCV chứa nucleoside analog.Tác giả ghi nhận độc tính gan (bất kì mức độ nào) nhóm đồng nhiễm 54%, nhóm khơng đồng nhiễm tỉ lệ 39%(6) Trong nghiên cứu Thái Lan Law, ghi nhận tỉ lệ mắc độc tính gan nghiêm trọng (độ 4) cao rõ rệt nhóm HBV 15.3/100 người năm, nhóm có HCV 13.3/100 người năm, so với nhóm nhiễm HIV 4.5/100 người năm Tuy nhiên nghiên cứu Law, tỉ lệ đồng nhiễm siêu vi khác nhiều với nghiên cứu khác HBV 8.7%, HCV 7.2% Có lẻ nguy lây nhiễm HIV chủ yếu qua đường quan hệ tình dục.Thời gian trung bình xuất độc tính gan nặng nhóm 56 ngày (28- 252)(2) KẾT LUẬN Tỉ lệ xuất độc tính gan ba tháng đầu điều trị ARV mức độ cao (58.2%) Có trường hợp có biểu lâm sàng chiếm 5.1%, có trường hợp tử vong suy gan cấp (1.26%).Độc tính gan xét nghiệm có nhiều mức độ, chiếm tỉ lệ 53.1% GGT tăng trước điều trị (56%) tiếp tục tăng cao trình điều trị (84.3%) Ở nhóm đồng nhiễm HIV/HCV độc tính gan biểu xét nghiệm lâm sàng cao so với nhóm khơng đồng nhiễm HCV với p < 0.05 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bruck SS, Witte J, Brust D et al (2008) Hepatotoxicity in patients prescribed efavirenz or nevirapine Eur J Med Res 235 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ Số * 2013 13:343-8 Law WP, Dore GJ, Duncombe CJ et al (2003) Risk of severe hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in the HIV-NAT Cohort, Thailand, 1996-2001 Aids 17:2191-9 Nguyễn Hữu Chí (2006) Viêm gan siêu vi cấp Bệnh truyền nhiễm Đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh: 326- 347 Schiff R, Eugene SFM, Maddrey CW (2007) Diseases of the Liver 1:601- 603 236 Servin-Abad L, Molina E, Baracco G et al (2005) Liver enzymes elevation after HAART in HIV-HCV co-infection J Viral Hepat 12:429-34 Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD (2000) Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or B virus infection Jama 283:74-80 Chuyên Đề Nội Khoa I ... nhiều so với l c bắt đầu điều trị ARV Tuy nhiên m c đ c tăng men gan c thay đổi theo thời gian Sau ba tháng điều trị số ca đ c tính gan nặng tăng cao, ca c men gan tăng lần ca c men gan tăng 10... ca theo dõi trình điều trị suốt tháng c 46 (58.2%) trường hợp c đ c tính gan xét nghiệm Tỉ lệ đ c tính gan theo thời gian c thay đổi theo bảng Biểu lâm sàng c n lâm sàng bệnh nhân c đ c tính. .. trọng vòng tuần từ c triệu chứng địa khơng c bệnh gan trư c đó(4) Mơ tả thay đổi lâm sàng ch c gan bệnh nhân đồng nhiễm HCV So sánh đ c tính gan nhóm đồng nhiễm khơng đồng nhiễm HCV ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP