Giám sát nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi trên thần kinh trung ương và thận ở bệnh nhân HIVAIDS điều trị ngoại trú bằng 2 phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenznevirapin” tại Hà Nội (tt)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÃ THỊ LAN GIÁM SÁT NGUY CƠ XUẤT HIỆN BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN THẦN KINH TRUNG ƯƠNG VÀ THẬN Ở BỆNH NHÂN NHÂN HIV/AIDS ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ BẰNG PHÁC ĐỒ “TENOFOVIR + LAMIVUDINE + EFAVIRENZ/ NEVIRAPINE” TẠI HÀ NỘI Chuyên ngành: Dịch tễ học Mã sớ: 62 72 01 17 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2017 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Viết Nhung PGS TS Đinh Hồng Dương Phản biện 1: GS.TS Nguyễn Thanh Long Bộ Y tế Phản biện 2: GS.TS Phạm Ngọc Đính Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương Phản biện 3: PGS.TS Hoàng Trung Vinh Học viện Quân y Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: ngày tháng Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Q́c Gia Thư viện Học viện Quân y năm 2017 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân HIV/SIDS điều trị phác đồ có efavirenz Hà Nội”, Tạp chí Y dược học quân sự, 41(8), tr.130-136 Lã Thị Lan, Nguyễn Viết Nhung, Đinh Hồng Dương (2016), “Biến cố bất lợi thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV phác đồ có tenofovir Hà Nội”, Tạp chí Y học Việt Nam, 445(2), tr.116-120 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương trình điều trị th́c ARV ngày càng mở rộng, đến cuối 2015, số người nhiễm HIV điều trị thuốc ARV toàn cầu là 17.025.900 người, Việt Nam 106.423 người, 10.569 người điều trị phòng khám ngoại trú địa bàn Hà Nội Điều trị kháng HIV Việt Nam tuân theo Hướng dẫn Bộ Y tế Năm 2011, Bộ Y tế ban hành Quyết định 4139/QĐ-BYT sửa đổi, bổ sung số điều “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” năm 2009, theo hai phác đồ điều trị bậc ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV là tenofovir + lamivudine + efavirenz/ nevirapine Mặc dù thuốc ARV cứu sống và cải thiện sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, trình sử dụng thường xảy biến cố bất lợi nghiêm trọng, tác động đến hiệu điều trị và chất lượng sớng bệnh nhân Theo khuyến cáo, tenofovir có độc tính cho thận và efavirenz có độc tính hệ thần kinh trung ương Việc đánh giá tính an toàn phác đồ có chứa tenofovir và efavirenz là cần thiết để có nhìn toàn diện hai loại thuốc dùng phổ biến nay, tiến hành nghiên cứu: Giám sát nguy xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú phác đồ “tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine” Hà Nội với mục tiêu : Xác định tần suất, đặc điểm số yếu tố liên quan đến xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz (2013-2015) Xác định tần suất, đặc điểm số yếu tố liên quan đến xuất biến cố bất lợi thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz nevirapine (2013-2015) Những đóng góp luận án: Xác định tần suất, đặc điểm và thời gian xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương và thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine Xác định số yếu tố liên quan tới xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương và thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ngoại trú phác đồ nêu Đây là sở khoa học để đưa khuyến cáo thực tế cho quan quản lý và sở điều trị theo dõi và xử trí biến cố bất lợi thần kinh trung ương và thận bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV phác đồ nêu Bố cục luận án Luận án gồm 127 trang (không kể phụ lục), chương gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Chương Tổng quan tài liệu (31 trang), Chương Đối tượng và phương pháp nghiên cứu (23 trang), Chương Kết nghiên cứu (36 trang), Chương Bàn luận (32 trang), Kết luận (2 trang), Khuyến nghị (1 trang); 44 bảng, biểu đồ, sơ đồ, hình; 109 tài liệu tham khảo, 37 tài liệu tiếng Việt và 72 tài liệu tiếng Anh Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm HIV/AIDS HIV (human immunodeficiency virus) là vi rút gây suy giảm miễn dịch người Đến cuối năm 2015, toàn cầu ước tính có 36,7 (34,0 - 39,8) triệu người sớng chung với HIV, Việt Nam có 227.154 người nhiễm HIV cịn sớng và 86.716 trường hợp đã tử vong Hà Nội có 18.535 trường hợp nhiễm HIV/AIDS cịn sống, 4.523 trường hợp đã tử vong 1.2 Một số đặc điểm bệnh nhân HIV/AIDS 1.2.1 Tiến triển nhiễm HIV 1.2.2 Các giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV người lớn Nhiễm HIV người lớn và trẻ 15 tuổi phân làm giai đoạn lâm sàng tùy thuộc vào triệu chứng bệnh liên quan đến HIV người nhiễm 1.2.3 Các giai đoạn miễn dịch Phân loại tình trạng miễn dịch người lớn và trẻ em tuổi nhiễm HIV chia giai đoạn thông qua số lượng tế bào T-CD4: 1.3 Đại cương điều trị HIV/AIDS thuốc ARV 1.3.1 Tình hình điều trị HIV/AIDS thuốc ARV Sớ người nhiễm điều trị ARV toàn cầu đã tăng nhanh, từ 7,5 triệu người năm 2010 lên 17.025.900 vào năm 2015 Việt Nam bắt đầu điều trị ARV từ năm 2000 và mở rộng điều trị từ cuối 2005 Đến ći 2015, có 106.423 bệnh nhân điều trị ARV, tăng 57.000 so với cuối 2010 Cùng thời điểm, Hà Nội có 10.569 bệnh nhân điều trị ARV, chiếm khoảng 10% số điều trị nước 1.3.2 Các thuốc ARV Đến nay, giới đã có nhóm th́c ARV lưu hành Tại Việt Nam, có nhóm với th́c ARV sử dụng gồm: - Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược nucleos/tide (NRTIs): Zidovudine (AZT), stavudine (d4T), lamivudine (3TC), tenofovir (TDF), abacavir (ABC) - Nhóm thuốc ức chế enzyme phiên mã ngược non – nucleoside (NNRTIs): Nevirapine (NVP), efavizenz (EFV) - Nhóm thuốc ức chế enzyme protease (PIs): Lopinavir (LPV), ritonavir (RTV), atazanavir (ATV) 1.3.3 Quá trình phát triển hướng dẫn điều trị ARV Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS Việt Nam Bộ Y tế ban hành vào năm 2005, 2009, 2011 và 2015 sở cập nhật khuyến cáo WHO Theo đó, tiêu chuẩn và phác đồ điều trị thay đổi theo thời gian 1.4 Biến cố bất lợi phản ứng có hại thuốc ARV 1.4.1 Một số khái niệm * Biến cố bất lợi (Adverse Event - AE) Biến cố bất lợi thuốc dịch nguyên tiếng Anh Adverse Event (AE) Adverse Drug Event (ADE) Theo định nghĩa WHO, biến cố bất lợi: “Là biến cố khơng thuận tiện xảy bệnh nhân dùng chế phẩm thuốc mà không thiết phải có mối quan hệ nhân với thuốc điều trị” * Phản ứng có hại thuốc (Adverse Drug Reactions – ADR) Luật dược Quốc hội ban hành năm 2005 quy định: “Phản ứng có hại thuốc tác dụng khơng mong muốn có hại đến sức khỏe, xuất liều dùng bình thường” Định nghĩa nhắc lại Luật dược sửa đổi, ban hành năm 2016: “Phản ứng có hại thuốc phản ứng khơng mong muốn, có hại đến sức khỏe, xảy liều dùng bình thường” * Tác dụng phụ (side effects) Tác dụng phụ thuốc tác dụng không phục vụ cho mục đích điều trị gây hại cho người sử dụng, xảy liều thường dùng liên quan đến đặc tính dược lý thuốc Trong trình nghiên cứu, tác dụng phụ th́c trở thành tác dụng hay tác dụng điều trị Một số tài liệu sử dụng thuật ngữ “tác dụng phụ” hay “drug toxicities - độc tính thuốc” nhằm mơ tả tác dụng khơng mong ḿn hay phản ứng có hại th́c ARV Xét theo định nghĩa trên, việc dùng thuật ngữ “tác dụng phụ” chưa thật xác, cịn thuật ngữ “độc tính” đến chưa có khái niệm cụ thể Thuật ngữ ADR và AE thường sử dụng nhầm lẫn Trong thực tế, khó để xác định chắn thuốc chịu trách nhiệm gây biến cố bất lợi cá thể bệnh hay khơng Biến cớ bất lợi xảy q trình điều trị liên quan đến đặc điểm bệnh lý thuốc sử dụng người bệnh Khi xảy biến cớ bất lợi q trình điều trị cần xem xét nguyên nhân có liên quan đến thuốc hay nguyên nhân khác Khi đánh giá th́c là ngun nhân, biến cớ bất lợi gọi là phản ứng có hại liên quan đến thuốc Việc xác định rõ nguyên nhân gây phản ứng có hại (xác định mới liên hệ nhân quả) là quy trình phức tạp địi hỏi thu thập đầy đủ thơng tin người bệnh, phản ứng có hại, thuốc nghi ngờ, liều lượng, cách dùng và th́c dùng đồng thời, sau dùng thang đánh giá WHO Naranjo để xác mối liên hệ nhân 1.4.2 Khái quát phản ứng có hại/độc tính thuốc ARV Th́c ARV gây độc nhiều quan với phản ứng có hại đa dạng Một th́c gây độc nhiều quan và phản ứng có hại quan nhiều th́c gây Vấn đề TDF là gây độc với thận và vấn đề EFV là gây độc thần kinh trung ương 1.5 Phản ứng có hại tenofovir 1.5.1 Một số thơng tin thuốc tenofovir Tenofovir, tên đầy đủ là tenofovir disoproxil fumarate (TDF) thuộc nhóm th́c ức chế men mã ngược nucleoside (NTRI), cấp phép sử dụng năm 2001 Hiện nay, TDF sử dụng rộng rãi, định phối hợp với thuốc ARV khác cho điều trị nhiễm HIV-1 người trưởng thành và trẻ em 12 tuổi, điều trị viêm gan B mạn tính Chuyển hóa thải trừ: Sau ́ng TDF, thời gian bán thải TDF khoảng 17 TDF đào thải phối hợp lọc cầu thận và bài tiết chủ động qua ớng thận Có cạnh tranh đào thải thuốc với hợp chất khác đào thải qua thận 1.5.2 Phản ứng có hại tenofovir Các phản ứng có hại TDF gặp bao gồm: - Toan huyết acid lactic và gan to trầm trọng có thối hóa mỡ - Làm trầm trọng bệnh viêm gan có sau dừng điều trị TDF bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan B - Gây suy thận mắc làm cho suy thận cũ nặng - Giảm mật độ xương và chất khoáng xương - Tái phân phới tích lũy mỡ thể Độc tính với thận và ảnh hưởng lên phát triển xương xem là vấn đề bệnh nhân điều trị TDF Hiện nay, chế gây độc thận TDF chưa giải thích rõ ràng 1.6 Phản ứng có hại thuốc efavirenz 1.6.1 Một số thông tin thuốc efavirenz Efavirenz thuộc nhóm ức chế mã ngược khơng phải nucleoside Tại Việt Nam, sau 2011, EFV ưu tiên sử dụng trong phác đồ phối hợp với thuốc NRTI khác điều trị kháng HIV Hấp thu thải trừ: Ở bệnh nhân HIV-1 điều trị EFV liều 200 - 600mg/ngày tháng, nồng độ thuốc dịch não tủy đạt 0,26 - 1,29% (trung bình 0,69%) nồng độ th́c huyết tương EFV có thời gian bán huỷ kéo dài 52 76 sau liều và 40 - 55 sau chia nhiều liều ngày Ở bệnh nhân nghiên cứu bị suy gan nặng, thời gian bán thải kéo dài gấp lần 1.6.2 Phản ứng có hại efavirenz - EFV với đặc tính hóa học qua hàng rào máu não, xem chất có tác động lên thần kinh trung ương Nồng độ EFV não cao so với th́c ARV khác và có thời gian bán thải dài, xấp xỉ 40 - 55 Do đó, vấn đề đáng lưu ý EFV là rối loạn thần kinh trung ương với biểu đa dạng - Phát ban da, kể trường hợp nghiêm trọng hội chứng Stevens-Johnson - Có độc tính với gan, gây tăng enzyme gan - Các phản ứng khác: Co giật, vú to nam giới; Mờ mắt, ù tai, đỏ bừng mặt, đau bụng, tiêu chảy, buồn nôn và nôn, viêm tụy 1.7 Các phương pháp giám sát phản ứng có hại thuốc ARV WHO khuyến cáo sử dụng phương pháp để giám sát độc tính thuốc sau thuốc đưa thị trường: Theo dõi biến cố tập (Cohort event monitoring - CEM); Giám sát trọng điểm (Active surveillance for specific toxicities within sentinel cohorts) và Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting - TSR) Tùy thuộc vào mục tiêu và ưu tiên để lựa chọn phương pháp giám sát phù hợp Nếu mục đích để hiểu rõ AEs cụ thể quần thể bệnh nhân đích với nguồn lực hạn chế báo cáo tự nguyện có chủ đích là lựa chọn phù hợp Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân HIV/AIDS (≥ 16 tuổi) điều trị thuốc ARV sở điều trị ngoại trú người lớn địa bàn Hà Nội 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu a/ Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân có kết xét nghiệm khẳng định nhiễm HIV - Tự nguyện điều trị ARV - Lần đầu định điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV TDF/3TC/NVP Đới tượng là: + Bệnh nhân lần đầu điều trị ARV (Gọi tắt là bệnh nhân mới) + Bệnh nhân đã điều trị ARV phác đồ bậc khác (Bệnh nhân cũ), - Thời gian bắt đầu điều trị: Từ ngày 15/5/2013 b/ Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân đã điều trị phác đồ nào có chứa TDF trước - Phụ nữ mang thai - Bệnh nhân có tiền sử bệnh tâm thần - Bệnh nhân có mức lọc cầu thận trước điều trị < 10ml/phút - Trong trình điều trị, bệnh nhân phải chuyển sang phác đồ bậc bậc không chứa TDF loại khỏi nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân vào nhóm xử lý số liệu biến cố bất lợi a/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi thần kinh trung ương *Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Tất bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV mẫu theo dõi; (2) Chưa điều trị EFV trước ngày đưa vào nghiên cứu b/ Xử lý số liệu biến cố bất lợi thận *Tiêu chuẩn lựa chọn: (1) Bệnh nhân Có xét nghiệm creatinine huyết vịng 180 ngày trước điều trị và (2) Có xét nghiệm creatinine huyết sau điều trị, tính đến 31/12/2015 2.2 Địa điểm thời gian nghiên cứu 2.2.1 Địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu lựa chọn 16/18 phòng khám ngoại trú vào nghiên cứu gồm: - 05 phòng khám 05 bệnh viện tuyến tỉnh (Bệnh viện Đống Đa, Hà Đông, Sơn Tây, Bệnh viện 09 và Bệnh viện Phổi Hà Nội) - 11 phòng khám Trung tâm y tế quận, huyện: Đống Đa, Tây Hồ, Hoàng Mai, Hai Bà Trưng, Từ Liêm, Long Biên, Thanh Xn, Ba Đình, Sóc Sơn, Đơng Anh, Ba Vì 2.2.2 Thời gian nghiên cứu Thời gian theo dõi Thời gian thu nhận bệnh nhân 31/12/2015 30/7/2014 15/5/2013 Hình 2.1 Sơ đồ biểu diễn thời gian nghiên cứu - Thời gian thu nhận đối tượng nghiên cứu: Từ 15/05/2013 đến 30/07/2014 - Thời gian theo dõi: Tất bệnh nhân theo dõi từ thu dung đến kết thúc nghiên cứu vào 31/12/2015 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu theo phương pháp Mơ tả tiếp diễn có phân tích Biến cớ bất lợi thuốc giám sát phương pháp báo cáo tự nguyện có chủ đích, bệnh nhân theo dõi sau dùng thuốc 2.3.2 Cỡ mẫu Sử dụng bảng tính cỡ mẫu “Mối quan hệ cỡ mẫu xác suất quan sát AE” WHO để xác định cỡ mẫu nghiên cứu Để xác định xác suất gặp AE thận với độ tin cậy tối thiểu đạt 96,98% và xác suất gặp AE thần kinh trung ương với độ tin cậy > 99% Chúng tơi tuyển 1.000 bệnh nhân vào nghiên cứu 2.3.3 Phương pháp chọn mẫu - Toàn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí lựa chọn và loại trừ mục 2.1.1 đưa vào nghiên cứu Chọn mẫu từ bệnh nhân (bắt đầu từ 15/05/2013) đến cỡ mẫu đạt tối thiểu 1.000 2.3.4 Kỹ thuật công cụ nghiên cứu - Xét nghiệm sinh hóa, huyết học phịng xét nghiệm sở y tế có phịng khám ngoại trú thực máy xét nghiệm đại - Xét nghiệm T-CD4 Trung tâm phịng, chớng HIV/AIDS Hà Nội - Nghiên cứu sử dụng 04 công cụ thu thập thông tin, gồm: + Phiếu thu thập thông tin thời điểm trước bắt đầu điều trị + Biểu mẫu báo cáo phản ứng có hại th́c + Bộ phiếu thu thập kết xét nghiệm creatinine huyết và thông tin khác bệnh nhân tháng/lần + Phiếu tổng kết diễn biến AE thận thời điểm kết thúc nghiên cứu 2.3.5 Các biến số nội dung nghiên cứu Các biến số và nội dung nghiên cứu tương ứng với mục tiêu đề 2.3.6 Tiêu chí xác định đánh giá biến cố bất lợi a/ Biến cố bất lợi thần kinh trung ương Sau bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV, xuất 01 triệu chứng sau sau xác định là gặp AE thần kinh trung ương: + Chóng mặt + Buồn nơn/nơn +Giảm ham muốn tình dục + Mệt mỏi + Ác mộng + Hoang tưởng + Nóng bừng + Lo lắng + Trầm cảm + Đau đầu + Dị cảm + Ảo giác + Mơ nhiều + Giảm /mất tập trung + Buổn ngủ + Mất ngủ + Muốn tự tử Bảng 2.3 Phân loại biến cố bất lợi thần kinh trung ương Mức độ (nhẹ) Mức độ (vừa) Mức độ (nặng) Mức độ (nặng đe dọa tính mạng) Các biểu thoáng qua nhẹ, hoạt động người bệnh khơng bị hạn chế, khơng địi hỏi phải can thiệp điều trị thuốc Hoạt động người bệnh có bị hạn chế, cần đến vài trợ giúp, khơng địi hỏi phải can thiệp điều trị, can thiệp và điều trị mức tối thiểu Hoạt động người bệnh bị hạn chế đáng kể, thường cần đến trợ giúp, đòi hỏi phải can thiệp điều trị th́c, phải nằm viện Hoạt động người bệnh bị hạn chế nặng, cần trợ giúp đáng kể, đòi hỏi phải can thiệp điều trị tích cực, cần nằm viện chăm sóc giảm nhẹ b/ Biến cố bất lợi thận * Tiêu chí xác định AE theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR): Biến cố bất lợi thận xác định eGFR giảm 25% so với trước điều trị eGFR tính theo công thức Cockcroft-Gault (khuyến cáo WHO): (140 – tuổi) x (cân nặng kg) x 0,85 (nếu là nữ) 72 x creatinine huyết tính mg% Quy đổi creatinin huyết thanh: mg% = 88,4 µmol/L eGFR= * Tiêu chí xác định AE theo nồng độ creatinine huyết thanh: Khi nồng độ creatinine huyết tăng giới hạn bình thường, với nam >120 µmol/L, nữ >100 µmol/L Với bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết trước điều trị giới hạn bình thường, xác định AE nồng độ creatinine huyết chuyển mức độ nặng (ví dụ từ độ chuyển độ 2) *Phân loại mức độ nghiêm trọng biến cố bất lợi thận: Bảng 2.4 Phân loại tổn thương thận theo phân độ RIFLE Mức lọc cầu thận (eGFR) so với sơ sở Phân độ RIFLE eGFR giảm >25% - 50% eGFR giảm >50% - 75% eGFR giảm >75% R - Risk: Nguy (nhẹ) I - Injury: Tổn thương (vừa) F - Failure: Suy thận (nặng) Bảng 2.5 Phân loại biến cố bất lợi theo nồng độ creatinin huyết Mức độ (nặng đe dọa tính mạng) >1,0 - 1,5 lần giới >1,5 - 3,0 lần giới >3,0 - 6,0 lần giới >6,0 lần giới hạn bình hạn bình thường hạn bình thường hạn bình thường thường Mức độ (nhẹ) Mức độ (vừa) Mức độ (nặng) 2.3.7 Quy trình thực nghiên cứu thu thập thông tin - Xây dựng đề cương nghiên cứu - Xây dựng biểu mẫu thu thập thông tin và tài liệu hướng dẫn Tập huấn cho nhân viên y tế và điều tra viên, giám sát viên Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn điều trị thu nhận vào nghiên cứu Tư vấn cho bệnh nhân, xét nghiệm creatinine huyết trước điều trị Thu thập thông tin trước điều trị Và cấp thuốc ARV cho bệnh nhân Theo dõi thu thập thông AEs TKTW Bệnh nhân báo qua điện thoại lần tái khám NVYT khai thác thông tin, điền và gửi báo cáo AE Nhóm chun gia giám sát hỗ trợ śt q trình thu thập sớ liệu Thu nhận báo cáo, kiểm tra và làm rõ thông tin Theo dõi thu thập thông tin AEs thận Xét nghiệm creatinine tháng/lần sau điều trị đánh giá chức thận Thu thập thơng tin khác tháng/lần Mã hóa, nhập liệu & phân tích sớ liệu Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị ARV Xác định tần suất, đặc điểm & số yếu tố liên quan đến xuất AEs TKTW Xác định tần suất, đặc điểm & số yếu tố liên quan đến xuất AEs thận Hình 2.2 Sơ đồ nghiên cứu 2.4 Quản lý, xử lý phân tích số liệu Chúng nhập liệu kép phần mềm Epidata 3.1; phân tích sớ liệu phần mềm Stata 13.0 Trường Đại học Y Hà Nội * Phân tích mơ tả: - Sử dụng kỹ thuật phân tích mô tả 10 55,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV gặp AEs TKTW Các dấu hiệu ghi nhận được: Chóng mặt (36,1%), mệt mỏi (29,7%), cảm giác nóng bừng 19,8%, đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng (15,7%), ngủ (13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị cảm (3,3%), giảm tập trung (3,2%), hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử (0,1%), trầm cảm (0,2%); 8,8% bệnh nhân có AEs khác, có: ảo giác, buồn ngủ,choáng váng Bảng 3.10 Phân bố bệnh nhân theo số biến cố bất lợi thần kinh trung ương Phân bố AEs Bệnh nhân gặp AE Bệnh nhân gặp ≥ AE Bệnh nhân gặp AE Bệnh nhân gặp AE Bệnh nhân gặp AE Bệnh nhân gặp ≥ AE Số lượng 70 498 166 137 98 97 Tỷ lệ % n = 568 Tỷ lệ % (CI 95%) n = 1029 12,3 6,8 (5,3 - 8,5) 87,7 48,4 (45,3 - 51,4) 29,2 16,1 (13,9 - 18,5) 13,3 (11,3 - 15,5) 24,1 17,3 9,5 (7,8 - 11,5) 17,1 9,4 (7 - 12,3) Trong nhóm gặp AE TKTW, có tới 87,7% gặp từ AEs trở lên, tương đương 48,4% tổng sớ bệnh nhân, có tới 9,5% bệnh nhân gặp ≥ biến cớ bất lợi 3.2.2 Thời gian xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Bảng 3.14.Thời gian xuất biến cố bất lợi kể từ khởi trị Thời gian xuất AEs kể từ khởi trị Ngày thứ Ngày thứ Ngày thứ Lũy tích tuần Lũy tích tuần Lũy tích tháng từ ngày 31 - 60 (tháng thứ 2) Sau 60 ngày (sau tháng) Số lượng 109 129 47 354 471 533 18 17 Tỷ lệ% (CI 95%) n = 568 19,2 (16 - 22,4) 22,7 (19,3 - 26,2) 8,3 (5,7 - 10,9) 62,3 (58,4 - 66,4) 82,9 (79,8 - 86,0) 93,8 (91,9 - 95,8) 3,2 (1,7 - 4,6) 3,0 (1,6 - 4,4) Tỷ lệ% (CI 95%) n = 1029 10,6 (8,7 - 12,5) 12,5 (10,5 - 14,6) 4,6 (3,3 - 5,8) 34,4 (31,5 - 37,3) 45,8 (42,7 - 48,8) 51,8 (48,7 - 54,9) 1,7 (0,9 - 2,6) 1,7 (0,9 - 2,4) Trong nhóm gặp AEs, tỷ lệ ghi nhận biến cớ theo thời gian là: 19,2% ngày đầu tiên; 22,7% ngày thứ và 8,3% ngày thứ Lũy tích 62,3% (58,3 - 66,3%) AEs xuất tuần đầu tiên; 93,8% (91,9 - 95,8%) xuất tháng đầu tiên; Chỉ 3,2% AEs xuất tháng thứ và 3% xuất sau tháng Hình 3.1 Xác suất gặp biến cố bất lợi thần kinh trung ương lũy tích theo thời gian điều trị *Ghi chú: Các đường dọc trục tung biểu diễn thời gian ngày thứ 7, 30, 60 90 11 Mơ hình phân tích Kaplan Meier cung cấp hình ảnh xác suất tích lũy bệnh nhân gặp AEs theo thời gian điều trị mẫu nghiên cứu Trong thời gian tuần đầu điều trị, độ dốc đồ thị cao, phản ánh khả xuất AEs chủ yếu khoảng thời gian này Từ tuần thứ đến hết tháng đầu tiên, độ dốc đồ thị không cao tuần đầu nhiều bệnh nhân đã xuất AEs khoảng thời gian này Từ tháng thứ 2, độ dốc đồ thị giảm đáng kể nên AEs xuất với mật độ thấp và từ tháng thứ trở độ dốc đồ thị không thay đổi phản ánh có bệnh nhân gặp AEs khoảng thời gian này 3.2.3 Đặc điểm biến cố bất lợi thần kinh trung ương Bảng 3.15 Phân loại, xử trí kết xử trí biến cố bất lợi Số lượng Tỷ lệ% (CI 95%) Mức độ Mức độ Mức độ 440 90 36 77,7 (74,1 - 81,1) 15,9 (12,9 - 19,2) 6,4 (4,5 - 8,7) Khơng xử trí Dừng đổi thuốc Xử trí khác 436 39 93 76,8 6,9 16,3 Tử vong AE Tử vong nguyên nhân khác Không rõ (không theo dõi được) Chưa hồi phục Đang hồi phục Hồi phục hồn tồn khơng di chứng 21 36 500 0,0 1,1 3,8 0,9 6,3 87,9 Phân loại AE (n = 566) Xử trí AE (n = 568) Kết xử trí (n=568) Phân loại: 77,7% (74,1 - 81,1%) AEs xảy mức độ nhẹ; 15,9% (12,9 19,2%) mức trung bình; Chỉ 6,4% (4,5 - 8,7%) mức độ nặng Xử trí: 76,8% trì phác đồ điều trị khơng phải xử trí gì; 16,3% bệnh nhân hỗ trợ biện pháp khác tư vấn đổi uống thuốc, uống nhiều nước, dùng thuốc điều trị triệu chứng paracetamol, tâm sen thuốc an thần và tăng tuần hoàn não; 6,9% (39/568) nhóm gặp AEs, tương đương 3,8% tổng số bệnh nhân (39/1029) phải ngừng và đổi thuốc Kết quả: 87,9% bệnh nhân đã hồi phục hoàn toàn, trường hợp tử vong phục hồi để lại di chứng AEs Thời điểm kết thúc nghiên cứu, 0,9% bệnh nhân chưa hồi phục và 6,3% hồi phục không hoàn toàn Bảng 3.16 Thời gian hồi phục hoàn toàn kể từ xuất biến cố bất lợi Thời gian Thời gian xuất AE (ngày thứ) Thời gian hồi phục hoàn toàn (ngày thứ) Trung vị (1 - 123) 32 (4 - 247) Tứ phân vị 25% 15 Tứ phân vị 75% 76 Thời gian trung vị xuất AEs là ngày, tứ phân vị 25 và 75%: và ngày; Thời gian hồi phục hoàn toàn AEs là 32 ngày, tứ phân vị 25% và 75%: 15 và 76 ngày 12 3.2.4 Xác định yếu tố liên quan đến xuất AEs thần kinh trung ương Bảng 3.17 Phân tích đặc điểm nhân học mơ hình Cox đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất AEs thần kinh trung ương Biến độc lập CI 95% p Tỷ suất nguy thô (CHR) Nhóm tuổi 0,918 < 30 tuổi 1 30 - 40 tuổi 0,98 0,80 - 1,21 0,865 41 - 50 tuổi > 50 tuổi 0,92 0,93 0,70 - 1,20 0,59 - 1,46 0,525 0,755 0,355 Nam Nữ 1,04 0,88 - 1,23 1,02 0,85 - 1,23 Giới tính Hành vi tiêm chích Khơng tiêm chích Có tiêm chích Tình trạng dinh dưỡng Bình thường Suy dinh dưỡng nhẹ Suy dinh dưỡng vừa Suy dinh dưỡng nặng 0,627 0,131 1,01 1,10 0,69 0,83 - 1,24 0,8 - 1,49 0,49 - 0,98 0,887 0,535 0,038 Tuổi, giới, hành vi nghiện chích ma túy khơng liên quan tới xuất AEs Bảng 3.18 Phân tích đặc điểm lâm sàng, miễn dịch mơ hình Cox đơn biến tìm yếu tố liên quan xuất AEs thần kinh trung ương Biến độc lập p Tỷ suất nguy thô (CHR) CI 95% Tiền sử điều trị ARV Bệnh nhân Bệnh nhân cũ GĐLS khởi trị Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Tình trạng miễn dịch khởi trị CD4 < 200 CD4 từ 200 - 349 CD4 từ 350 - 499 CD4 ≥ 500 Đồng nhiễm lao (có/khơng) Viêm phổi (có/khơng) Suy kiệt (có/ khơng) Nhiễm HCV (có/khơng) Nhiễm HBV (có/khơng) Điều trị cotrimoxazol (có/khơng) Điều trị methadone (có/ khơng) ĐT dự phịng lao (có/ khơng) 0,795 0,97 (0,77 - 1,22) 0,77 - 1,22 0,015 1,04 0,81 0,72 0,84 - 1,29 0,65 - 0,99 0,55 - 0,95 1,38 1,37 1,27 0,65 0,77 0,34 0,93 1,08 1,18 1,17 1,87 1,15 - 1,67 1,06 - 1,75 0,89 - 1,82 0,51 - 0,82 0,52 - 1,15 0,18 - 0,66 0,77 - 1,13 0,84 - 1,39 0,99 - 1,93 0,66 - 2,07 1,24 - 2,81 0,691 0,046 0,019 0,003 0,001 0,014 0,191 0,000 0,183 0,0001 0,463 0,558 0,055 0,602 0,006 13 GĐLS muộn, tình trạng suy giảm miễn dịch nhẹ tiến triển, đồng mắc bệnh lao, tình trạng suy kiệt bệnh nhân khởi trị và sử dụng đồng thời th́c dự phịng lao INH có liên quan tới xuất AEs TKTW Biến cố bất lợi TKTW ghi nhận 0,81 lần bệnh nhân GĐLS (CHR = 0,81; CI 95%: 0,65 - 0,99; p = 0,046) và 0,72 lần GĐLS (CHR = 0,72; CI 95 %: 0,55 - 0,95; p = 0,019) so với bệnh nhân GĐLS Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nhẹ (T-CD4: 350 - 499 tế bào/mm 3) có tỷ suất nguy thô cao gấp 1,37 lần (CHR = 1,37; CI 95%: 1,06 - 1,75; p = 0,014), suy giảm miễn dịch tiến triển (T-CD4: 200 - 349 tế bào//mm 3) cao gấp 1,38 lần (CHR = 1,38; CI 95%: 1,15 - 1,67; p = 0,001) so với bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (T-CD4 < 200 tế bào/mm3), Bệnh nhân suy kiệt ghi nhận AEs hơn, 0,34 lần nhóm khơng suy kiệt (CHR = 0,34; CI 95%: 0,18 - 0,66; p = 0,0001; Bệnh nhân đồng mắc lao ghi nhận AE 0,65 lần bệnh nhân không mắc bệnh lao (CHR = 0,65; CI 95%: 0,51 - 0,82; p < 0,001), tỷ suất nguy thô tăng gấp 1,87 bệnh nhân dùng đồng thời th́c điều trị dự phịng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (CHR = 1,87; CI 95%: 1,24 - 2,81; p < 0,01) Bảng 3.19 Phân tích mơ hình Cox đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất AEs thần kinh trung ương Các biến mơ hình GĐLS khởi trị Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Tình trạng miễn dịch khởi trị CD4 < 200 CD4 từ 200 - 349 CD4 từ 350 - 499 CD4 ≥ 500 Đồng nhiễm lao (có/khơng) Suy kiệt (có/ khơng) Điều trị dự phịng lao (có/khơng) Tỷ suất nguy hiệu chỉnh (AHR) (CI 95%) p 1,05 0,95 1,18 0,83 - 1,33 0,73 - 1,23 0,83 - 1,68 0,676 0,702 0,363 1,21 1,24 1,18 0,70 0.33 1,82 0,96 - 1,53 0,93 - 1,65 0,79 - 1,77 0,50 - 0,96 0,15 - 0,75 1,16 - 2,84 0,109 0,147 0,427 0,029 0,008 0,009 Kết phân tích mơ hình Cox proportional Hazard đa biến: Chỉ có tình trạng suy kiệt, đồng nhiễm lao khởi trị và điều trị phới hợp th́c dự phịng lao liên quan tới xuất AEs TKTW Tỷ suất nguy sau hiệu chỉnh nhóm suy kiệt hơn, 0,33 lần so với nhóm khơng suy kiệt (Adjusted hazard ratio - AHR = 0,33; CI 95%: 0,15 - 0,75; p = 0,008); Nhóm đồng mắc bệnh lao hơn, 0,7 lần so với không mắc lao (AHR: 0,7; CI 95%: 0,50 - 0,96; p = 0,029); Nhưng lại tăng gấp 1,82 lần bệnh nhân dùng đồng thời th́c điều trị dự phịng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (AHR: 1,82; CI 95%: 1,16 - 2,84; p = 0,009) 14 3.3 Biến cố bất lợi thận bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/ lamivudine/efavirenz tenofovir/lamivudine/nevirapine Trong 1.181 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu có 934 bệnh nhân có đủ xét nghiệm creatinine huyết vịng 180 ngày trước điều trị và xét nghiệm đánh giá sau điều trị đưa vào phân tích biến cớ bất lợi trên thận Trong 1,9% bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết trước điều trị TDF tăng giai đoạn (cao nam là 144 µmol/L, nữ: 128 µmol/L); 9,7% bệnh nhân có eGF trước điều trị (eGFR sở) < 60ml/phút 3.3.1 Xác suất xuất biến cố bất lợi thận Bảng 3.22 Tần suất, tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi thận (n = 934) Chỉ số đánh giá Tần suất Tỷ lệ% (CI 95%) Tổng số bệnh nhân ghi nhận biến cố Bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với sở 323 298 34,6 (31,5 - 37,7) 31,9 (28,9 - 35) Bệnh nhân tăng creatinine huyết 125 13,4 (11,3 - 15,7) Tổng số 34,6% (31,5 - 37,7%) bệnh nhân gặp AEs thận hình thức: Tăng creatinine và/hoặc giảm eGFR > 25% so với sở; Trong 31,9% (28,9 35%) bệnh nhân giảm eGFR > 25% so với eGFR sở; 125 (13,4%: 11,3 - 15,7%) bệnh nhân tăng creatinine huyết thanh; 3.3.2 Thời gian xuất biến cố bất lợi thận Hình 3.2 Xác suất ghi nhận biến cố giảm eGFR tích lũy theo thời gian Biểu đồ Kaplan Meier biểu diễn xác suất tích lũy biến cớ giảm eGFR > 25% theo thời gian điều trị cho thấy AE xuất thời gian nào q trình điều trị Xác suất lũy tích AE tăng theo thời gian điều trị, càng điều trị lâu xác suất gặp AE càng lớn: Sau 24 tháng điều trị, xác suất tích lũy biến cớ giảm eGFR 25% so với mức sở (trước điều trị) khoảng 40% 15 Hình 3.3 Xác suất ghi nhận biến cố tăng creatinine huyết lũy tích theo thời gian Biến cố tăng creatinine huyết gặp suốt trình điều trị, xác suất lũy tích biến cớ tăng theo thời gian điều trị: Sau 30 tháng điều trị, xác suất tích lũy AE khoảng 20% Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ mắc biến cố bất lợi thận thời điểm sau điều trị Tỷ lệ xuất biến cố giảm eGFR cao khoảng thời gian tháng sau điều trị (43,4%) sau giảm dần theo thời gian, từ - tháng: 12,6% và khoảng thời gian tháng tỷ lệ là: 10,4; 7,6; 8,1; 6,6% Tỷ lệ tăng creatine huyết bệnh nhân giảm dần theo thời gian, tháng đầu sau điều trị là 11,5%; từ - tháng: 4,9%, khoảng thời gian tháng là: 5; 3,5; 4,0 và 2,7% 16 Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ mắc biến cố giảm eGFR thời điểm Tỷ lệ mắc biến cớ giảm eGFR có xu hướng tăng theo thời gian điều trị: Từ 19,2% (thời điểm - tháng) lên 26,3% (18 - 24 tháng) và 28,6% (> 24 tháng) 3.3.3 Đặc điểm biến cố bất lợi thận Bảng 3.28 Phân loại mức độ nghiêm trọng biến cố giảm Egfr Phân loại độ nghiêm trọng AE theo eGFR Tổng n = 934 Sớ lượng (%) Nhóm 1* n = 843 Sớ lượng (%) Nhóm 2* n = 91 Sớ lượng (%) Tổng số biến cố thận 323 (34,6) 302 (35,8) 21 (23,1) Biến cố giảm eGFR > 25% 298 (31,9) 290 (34,4) (8,8) Phân loại AE xuất n = 298 n = 290 n=8 281 (94,3) 273 (94,1) (100) eGFR giảm > 25% - 50% eGFR giảm > 50% - 75% 17 (5,7) 17 (5,9) (0) eGFR giảm > 75% 0 Sớ Bệnh nhân có eGFR < 60 (6,4) 42 (5,0) 18 (19,8) 50ml/ph, đó: 30 ≤ eGFR < 50ml/phút 59 (6,3) 41 (5,0) 17 (18,7) 15 ≤ eGFR < 30ml/phút) (0,1) (1,1) eGFR 25% - 50% 260 (87,2) 252 (86,9) (100) eGFR giảm > 50% - 75% 38 (12,8) 38 (13,1) (0) 0 eGFR giảm > 75% Sớ Bệnh nhân có eGFR < 74 (7,9) 56 (6,6) 18 (19,8) 50ml/ph, đó: 30 ≤ eGFR 75%) 17 Tại thời điểm AE đánh giá nặng nhất: 87,2% (260/298) bệnh nhân gặp AE mức nhẹ; 12,8% (38/298) mức trung bình, khơng có mức nặng; 7,9% (74/934) bệnh nhân giảm eGFR < 50 ml/phút, đó: 72 trường hợp eGFR từ 30 đến < 50ml/phút; 02 trường hợp eGFR < 30 ml/phút Bảng 3.29 Mức độ nghiêm trọng biến cố tăng creatinine huyết Phân loại độ giảm creatinine huyết Tổng n =934 Số lượng (%) 125 (13,4) Nhóm 1* n =916 Sớ lượng (%) 124 (13,5) Nhóm 2* n =18 Sớ lượng (%) (1/18) Sớ lượng và Tỷ lệ gặp AE Phân loại AE xuất Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần 124 (99,2) 124 (100) (0,8) (1/18) Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - lần 0 Mức 3: Tăng Cre > - lần Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần 0 Thời điểm biến cố nặng 124 (99,2) 124 (100) Mức 1: Tăng Cre >1,0 - 1,5 lần Mức 2: Tăng Cre > 1,5 - lần (0,8) (1/18) 0 Mức 3: Tăng Cre > - lần 0 Mức 4: Tăng Cre > 6,0 lần *Ghi chú: Nhóm 1: Creatinine huyết giới hạn bình thường (nam ≤ 120, nữ ≤ 100 µmol/L); Nhóm 2: Creatinine huyết giới hạn bình thường 13,4% (125/934) bệnh nhân tăng nồng độ creatinine huyết gặp chủ yếu nhóm (nồng độ creatinine sở giới hạn bình thường), 1/18 bệnh nhân nhóm gặp biến cố (creatinine tăng từ mức sang mức 2); 100% bệnh nhân tăng creatinine mức và 99,2% bệnh nhân tăng creatinine mức độ nhẹ (> - 1,5 lần) Bảng 3.30 Xử trí trường hợp eGFR < 50 ml/phút kết xử trí Xử trí Giảm liều Thay phác đồ Ngừng Thuốc Dùng thuốc hỗ trợ Tư vấn Khơng xử trí Kết sau xử trí eGFR cải thiện >50ml/ph Vẫn điều trị TDF nguyên liều eGFR cải thiện >50ml/ph: Có giảm liều TDF/thay thuốc eGFR chưa cải thiện Tiến triển nặng lên Chưa xét nghiệm sau AE Bỏ trị + chuyển Tử vong không liên quan AE Nhóm giảm eGER sau điều trị (n = 74) Số lượng (%) 8* (10,8) (4 cải thiện, chưa) (2,7) 10 (13,5) 59 (79,7) Nhóm giảm eGER trước điều trị (n = 23) Số lượng (%) 3* 2* (1 cải thiện, chưa) 0 18 (78,3) 34 (46,0) 11 (47,8) (10,8) 1/23 (4,4) 22 (29,7) (đã giảm liều) 2 (34,8) (đã giảm liều) (chuyển) 18 *Nhóm 74 bệnh nhân gặp AE giảm eGFR < 50ml/phút sau điều trị: + 08 bệnh nhân giảm liều TDF, sau 01 bệnh nhân thay phác đồ; + bệnh nhân thay phác đồ không chứa TDF; Kết xử trí: 34/74 (46%) bệnh nhân cải thiện eGFR > 50ml/phút tiếp tục phác đồ điều trị với nguyên liều TDF; 23 bệnh nhân chưa cải thiện ( eGFR từ 15 - 50 tuổi Giới tính Nam Nữ Hành vi Lây qua tiêm chích Lây qua tình dục Khác/khơng biết Tình trạng dinh dưỡng Bình thường Suy dinh dưỡng nhẹ Suy dinh dưỡng vừa Suy dinh dưỡng nặng Cân nặng giảm 1kg Tỷ suất nguy thô (CHR) CI 95% p 0,281 0,98 1,02 1,65 0,75 - 1,3 0,72 - 1,44 0,98 - 2,79 0,917 0,909 0,058 0,031 1,28 1,03 - 1,61 0,029 0,086 1,25 0,84 1,00 - 1,56 0,47 - 1,52 0,048 0,568 0,192 0,90 0,65 0,68 1,01 0,68 - 1,18 0,39 - 1,08 0,37 - 1,24 0,99 - 1,02 0,436 0,099 0,207 0,446 19 Nguy mắc AEs người nhiễm HIV qua quan hệ tình dục cao gấp 1,25 lần lây qua tiêm chích ma túy (CHR = 1,26; CI 95%: 1,00 - 1,56; p = 0,048); Nữ có nguy cao gấp 1,28 lần nam (CHR = 1,28; CI 95%: 1,03 - 1,61; p = 0,029) Bảng 3.33 Phân tích đặc điểm miễn dịch, bệnh mắc kèm, thuốc dùng kèm mơ hình đơn biến tìm yếu tố liên quan tới xuất AEs thận Biến độc lập GĐLS khởi trị Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng Giai đoạn lâm sàng GĐ miễn dịch khởi trị CD4 < 200 CD4 từ 200 - 349 CD4 từ 350 - 499 CD4 ≥ 500 Mắc lao/ khơng mắc Nấm họng (có/khơng) Nhiễm trùng nặng (có/khơng) Suy kiệt (có/khơng) Nhiễm HCV (có/khơng) Nhiễm HBV (có/ khơng) Th́c dùng kèm (có/khơng) Điều trị cotrimoxazol (có/khơng) Điều trị dự phịng lao (có/ khơng) Creatinine sở tăng 10 µmol/L eGFR sở tăng 10 ml/phút Tỷ suất nguy thô (CHR) CI 95% P 0,442 1,03 0,81 0,90 0,78 - 1,36 0,61 - 1,08 0,61 - 1,31 0,816 0,162 0,575 0,607 1,17 0,98 0,97 0,99 0,89 0,89 0,22 1,23 0,97 1,51 1,50 1,24 1,18 0,88 0,86 - 1,60 0,71 - 1,34 0,68 - 1,38 0,73 -1,35 0,64 - 1,23 0,49 - 1,64 0,06 - 0,91 0,97 - 1,57 0,69 - 1,34 1,09 - 2,11 1,16 - 1,95 0,86 - 1,79 1,11 - 1,27 0,83 - 0,93 0,312 0,901 0,879 0,964 0,494 0,719 0,037 0,086 0,843 0,014 0,002 0,245 0,000 0,000 Các yếu tố: Suy kiệt, nồng độ creatinine huyết và eGFR sở tăng, dùng kèm th́c khác, điều trị phới hợp cotrimoxazol có liên quan tới xuất AE thận mơ hình phân tích đơn biến Nguy mắc AEs thận 0,22 lần bệnh nhân chẩn đoán suy kiệt so với nhóm khơng suy kiệt (CHR = 0,22; 95% CI: 0,06 - 0,91; p = 0,037); eGFR sở tăng 10ml/phút, nguy giảm 0,88 lần (CHR = 0,88; 95% CI: 0,83 - 0,93; p < 0,001) Nhưng nguy mắc AE thận tăng 1,51 lần bệnh nhân có dùng kèm thuốc khác (CHR = 1,51; CI 95%: 1,09 - 2,11; p = 0,014); Tăng 1,5 lần bệnh nhân điều trị phối hợp cotrimoxazol so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (CHR = 1,5; CI 95%: 1,16 - 1,95; p = 0,002); Nồng độ creatinine huyết sở tăng 10 µmol/l, nguy mắc AE tăng 1,18 lần (CHR = 1,18; CI 95%: 1,11 - 1,27; p < 0,001) 20 Bảng 3.34 Phân tích mơ hình Cox proportional hazard đa biến tìm yếu tố liên quan tới xuất biến cố bất lợi thận Các biến số mơ hình Tỷ suất nguy hiệu chỉnh (AHR) CI 95% p Giới tính Nam Nữ 1,65 1,26 - 2,17 0,000 Lây qua tiêm chích Lây qua tình dục Khác/khơng biết Suy kiệt (có/khơng) Nhiễm HCV (có/khơng) Điều trị cotrimoxazole (có/khơng) Creatinine sở tăng 10 µmol/L eGFR sở tăng 10 ml/ph) 1,28 0,69 0,18 1,37 1,45 1,21 0,97 0,92 - 1,76 0,35 - 1,35 0,03 - 1,29 1,04 - 1,80 1,05 - 1,99 1,14 - 1,30 0,90 - 1,04 0,141 0,279 0,087 0,024 0,022 0,000 0,409 Hành vi Ở mơ hình phân tích đa biến, có giới nữ, đồng nhiễm HCV, điều trị phối hợp cotrimoxazol và nồng độ creatinine huyết sở cao có liên quan tới xuất AEs thận Nguy mắc AE thận sau hiệu chỉnh nữ tăng 1,65 lần so với nam (AHR = 1,65; CI 95%: 1,26 - 2,17; p < 0,001); Tăng 1,37 lần người đồng nhiễm HCV so với người không nhiễm (AHR = 1,37; CI 95%: 1,04 - 1,80; p = 0,024); Tăng 1,45 lần bệnh nhân điều trị phối hợp cotrimoxazol so với không điều trị (AHR = 1,45; CI 95%: 1,05 - 1,99; p = 0,022); nồng độ creatinine huyết sở tăng 10 µmol/L, nguy mắc AE thận tăng 1,21 lần (AHR = 1,21; CI 95%: 1,14 - 1,30; p < 0,001) Chương BÀN LUẬN 4.2 Biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV 4.2.1 Xác suất xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Tỷ lệ 55,2% (52,1 - 58,3%) bệnh nhân gặp AEs TKTW cho thấy phổ biến AEs này người bệnh điều trị phác đồ có EFV Các AE TKTW ghi nhận là đa dạng, theo tỷ lệ từ cao đến thấp là chóng mặt (36,1%), mệt mỏi (29,7%), cảm giác nóng bừng (19,8%), đau đầu (16,2%), mơ nhiều, giấc mơ rõ ràng (15,7%), ngủ (13,3%), buồn nôn (13,2%), ác mộng (6,5%), lo lắng (5,7%), dị cảm (3,3%), giảm tập trung (3,2%), ảo giác (0,9%), buồn ngủ (0,7%), chống váng (0,95%) Một sớ dấu hiệu nặng hoang tưởng (1,6%), có ý định tự tử (0,1%), trầm cảm (0,2%) đã ghi nhận Như vậy, bác sĩ cần theo dõi sát dấu hiệu giảm tập trung, buồn ngủ, ảo giác bệnh nhân làm nghề lái xe, công nhân vận hành máy móc, cần tư vấn thời gian ́ng th́c cân đới hợp lý với thời gian làm việc Trường hợp cần thiết biến cớ lâu hồi phục đổi thuốc cho bệnh nhân, kể đánh giá AEs này mức trung bình Trong sớ bệnh nhân gặp AEs TKTW, đa số (87,7%) gặp từ dấu hiệu trở lên, 12,3% xuất dấu hiệu Việc xuất nhanh và nhiều AEs sau dùng thuốc đã làm cho bệnh nhân lo lắng bất an muốn bỏ thuốc Nếu không tư vấn tớt trước và q trình điều trị, đặc biệt là thời gian đầu dùng th́c 21 bệnh nhân bỏ th́c, khơng tn thủ điều trị, điều này ảnh hưởng lớn tới việc đạt mục tiêu chương trình, tăng nguy kháng th́c và thất bại điều trị 4.2.2 Thời gian xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Các AEs TKTW thường xuất sớm sau uống thuốc Một nửa bệnh nhân xuất AEs ngày thứ 3, phần lớn AEs (82,9%) xuất tuần và hầu hết xuất tháng (93,8%) Do vậy, nhân viên y tế cần lưu ý theo dõi chặt chẽ AEs TKTW sau dùng thuốc, theo dõi diễn biến AEs để phịng tiến triển sang mức độ nặng mà khơng xử trí kịp thời 4.2.3 Đặc điểm biến cố bất lợi thần kinh trung ương Mặc dù có tới 55,2% bệnh nhân gặp AEs TKTW, đa sớ (77,7%) mức độ nhẹ và trung bình (15,9%), mức độ nặng chiếm 6,4% Do đó, hầu hết bệnh nhân gặp AEs (76,8%) trì phác đồ điều trị và khơng phải xử trí Phần lớn bệnh nhân (87,9%) đã hồi phục hoàn toàn, khơng có bệnh nhân tử vong để lại di chứng AEs Thời gian phục hồi trung vị là 32 ngày; 25% bệnh nhân hồi phục ngày thứ 15 và 75% ngày thứ 76 Như vậy, AEs TKTW xuất nhanh nhanh Thời điểm kết thúc nghiên cứu, tỷ lệ nhỏ (0,9%) chưa hồi phục hồi phục chưa hoàn toàn (6,3%), bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị, dấu hiệu kéo dài chủ yếu là giấc mơ rõ ràng khơng rõ ràng 16,3% bệnh nhân xử trí biện pháp đổi uống thuốc (uống trước ngủ), bổ xung vitamin, dùng th́c xử trí triệu chứng dấu hiệu này nhanh chóng cải thiện sau bệnh nhân hồi phục hoàn toàn Nhóm NNRTI Việt nam có loại th́c EFV và NVP, bối cảnh tỷ lệ cao bệnh nhân mắc kèm viêm gan B, viên gan C, men gan cao làm hạn chế định NVP Do kiên trì theo dõi, tìm biện pháp hỗ trợ, dùng thuốc giảm triệu chứng bất lợi để bệnh nhân tiếp tục dùng EFV bới cảnh là cần thiết Tỷ lệ ngừng và đổi thuốc EFV AEs TKTW chiếm 6,9% (39/568) nhóm gặp biến cố và 3,8% (39/1029) tổng số đối tượng nghiên cứu Trong thời gian nghiên cứu 20,5 ± 7,8 tháng, tỷ lệ bệnh nhân phải đổi phác đồ ngun nhân là 4,5%, (Biểu đồ 3.1) biến cớ bất lợi TKTW đã là nguyên nhân chủ yếu (3,8%) dẫn đến việc phải đổi phác đồ điều trị bệnh nhân HIV/AIDS điều trị ARV Hà Nội 4.2.4 Các yếu tố liên quan tới xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Sau hiệu chỉnh mơ hình phân tích đa biến, có tình trạng đồng nhiễm lao và suy kiệt khởi trị điều trị đồng thời thuốc dự phịng lao INH có liên quan tới xuất AEs TKTW Nguy ghi nhận AEs thấp 0,33 lần bệnh nhân suy kiệt so với nhóm khơng suy kiệt, người mắc bệnh lao 0,7 lần so với bệnh nhân không mắc; Nhưng nguy lại tăng gấp 1,82 lần bệnh nhân điều trị phới hợp th́c dự phịng lao INH so với bệnh nhân không dùng thuốc này Việc ghi nhận AEs nhóm mắc bệnh lao hay suy kiệt, khơng có nghĩa là yếu tớ này có tác dụng bảo vệ, làm xuất AEs Mà bệnh nhân bị suy kiệt nặng hay mắc kèm bệnh lao, bệnh cảnh lâm sàng phức tạp và bệnh nhân đã sử dụng nhiều loại thuốc điều trị khác trước bắt đầu điều trị ARV, nên AEs dễ bị lu mờ bối cảnh bệnh tật phức tạp lẫn với triệu chứng khác Bệnh nhân không phân biệt AEs điều trị thuốc ARV gây hay nguyên 22 nhân khác Do vậy, nhân viên y tế cần lưu tâm và theo dõi sát nhóm bệnh nhân này để tránh bỏ sót AEs nghiêm trọng 4.3 Biến cố bất lợi thận bệnh nhân điều trị phác đồ có tenofovir 4.3.1 Một số đặc điểm chức thận trước điều trị tenofovir Đa số (90,3%) bệnh nhân có chức thận bình thường trước điều trị; 1,9% (18/934) tăng nồng độ creatinine huyết thanh, nhiên mức độ nhẹ (cao nam là 144µmol/L, nữ 128 µmol/L); 9,7% bệnh nhân có eGFR < 60ml/phút trước điều trị TDF, là ngưỡng chẩn đốn bệnh thận mạn tính Theo số báo cáo, suy giảm chức thận người nhiễm HIV là phổ biến, rối loạn chức thận từ nhiều nguyên nhân khác họ chưa điều trị TDF 4.3.2 Xác suất xuất biến cố bất lợi thận Trong tổng sớ 934 bệnh nhân đủ liệu phân tích, có 34,6% (31,5 - 37,7%) gặp AEs thận hình thức: Giảm eGFR > 25% và/hoặc tăng creatinine huyết so với sở, 31,9% (28,9 - 35,0%) giảm eGFR > 25% và 13,4% (11,3 - 15,7%) tăng creatinine huyết (Bảng 3.21) Như vậy, biến cố tăng creatinine huyết thấp nhiều so với biến cố giảm eGFR 25% Nếu xem xét nồng độ creatinine huyết khơng thể nhận thấy tổn thương thận sớm Theo dõi mức lọc cầu thận ước tính là cách phát sớm thay đổi chức thận 4.3.3 Thời gian xuất biến cố bất lợi thận Biến cố bất lợi thận xuất thời gian nào q trình điều trị Mặc dù sớ bệnh nhân xét nghiệm creatinine huyết thời điểm sau điều trị là khác nhau, tỷ lệ mắc AEs thận cao khoảng thời gian - tháng sau điều trị sau giảm dần theo thời gian Phát này gợi ý rằng, TDF đã gây ảnh hưởng cấp tính thận Mặc dù tỷ lệ mắc AEs giảm dần theo thời gian, tỷ lệ mắc (biến cớ giảm eGFR) có xu hướng tăng dần theo thời gian điều trị bệnh nhân Do vậy, cần theo dõi chức thận định kỳ cho bệnh nhân śt q trình điều trị 4.3.4 Đặc điểm biến cố bất lợi thận Tỷ lệ xuất AEs thận ghi nhận cao, đa số mức độ nhẹ Theo thang phân loại RIFLE, thời điểm eGFR giảm nhiều 87,2% trường hợp gây ảnh hưởng thận mức độ nhẹ; Chỉ 12,8% (38/298) bệnh nhân gặp biến cố mức độ trung bình, khơng trường hợp nào suy thận (eGFR giảm > 75%) suốt thời gian theo dõi Hầu hết bệnh nhân tăng creatinine mức nhẹ (tăng từ - 1,5 lần) Ở thời điểm nặng (eGFR giảm nhiều nhất), có 7,9% (74/934) bệnh nhân giảm eGFR < 50 ml/phút Theo phân loại bệnh thận mạn tính đa số (72/74) bệnh nhân tiến triển tới suy thận vừa (eGFR từ 30 - 59 ml/phút), 2/74 bệnh nhân suy thận nặng (eGFR từ 15 - 29 ml/phút), khơng có bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 15 ml/phút) Về xử trí biến cố bất lợi thận: Trong sớ 323 bệnh nhân gặp AEs, có 74 bệnh nhân eGFR < 50 ml/phút (72 bệnh nhân eGFR từ 30 đến 50 ml/phút và bệnh nhân eGFR từ 15 đến 30 ml/phút) Đây là số bệnh nhân cần phải giảm liều TDF mức độ khác không bắt buộc ngừng TDF Tuy nhiên, thực tế bệnh nhân giảm liều TDF và bệnh nhân đã thay phác đồ khác (Bảng 3.30) Kết cuối thời điểm theo dõi, 34/74 bệnh nhân gặp biến cố bất lợi và 11/23 bệnh nhân có eGFR 50ml/phút trước điều trị đã cải thiện eGFR > 50 ml/phút 23 điều trị TDF đủ liều; 8/14 bệnh nhân gặp biến cố eGFR < 50 ml/phút giảm liều thay phác đồ điều trị đã cải thiện mức lọc cầu thận 50ml/phút Về tiến triển 323 bệnh nhân gặp AEs, thời điểm kết thúc theo dõi, chức thận đã hồi phục hoàn toàn 20,1% trường hợp; 21,7% hồi phục khơng hoàn toàn; Tổng cộng có 41,8% bệnh nhân khỏi tình trạng có AEs; 35,3% bệnh nhân chưa phục hồi và 1,6% (5/323) tiến triển nặng lên Điều này gợi ý rằng, suy giảm chức thận cấp bệnh nhân điều trị phác đồ có TDF có khả tự phục hồi 4.3.5 Các yếu tố liên quan đến xuất biến cố bất lợi thận Nguy mắc AEs thận nữ tăng 1,65 lần so với nam, tăng 1,37 lần người đồng nhiễm HCV so với người không nhiễm; Tăng 1,45 lần bệnh nhân điều trị phối hợp cotrimoxazol so với bệnh nhân không điều trị thuốc này và nồng độ creatinine huyết sở tăng 10 µmol/L, nguy mắc AEs thận tăng 1,21 lần Theo cơng thức Cockcroft-Gault để tính eGFR cân nặng càng thấp eGFR càng giảm Cân nặng giới nữ nghiên cứu thấp đáng kể so với nam Nghiên cứu Cristina Gervasoni (2013) cho thấy phụ nữ có cân nặng < 50 kg có nồng độ TDF huyết tương cao người có cân nặng > 50 kg Nồng độ TDF huyết tương cao, dẫn đến hậu làm tăng nguy phát triển biến chứng thận và/hoặc xương Với tỷ lệ 40,6% bệnh nhân đồng nhiễm HCV và 63,7% (595/934) bệnh nhân điều trị dự phòng cotrimoxazol, thời gian điều trị thường kéo dài vài năm Cotrimoxazol gây suy thận, viêm thận kẽ, sỏi thận, điều trị phác đồ có TDF, bệnh nhân cần theo dõi chức thận chặt chẽ 4.4 Hạn chế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu khơng có nhóm chứng nên chưa thể xác định nguy quy thuộc gây AEs TKTW và thận là thuốc nghi ngờ điểm EFV và TDF Nghiên cứu theo dõi có chủ đích 02 loại AEs TKTW và thận mà không quan tâm tới phát loại AES khác phác đồ điều trị Thu thập AEs TKTW phụ thuộc vào đánh giá bệnh nhân và thầy thuốc Nghiên cứu đánh giá chức thận thông qua độ thải creatinine huyết thanh, chưa thực xét nghiệm để chẩn đốn rới loạn chức ớng thận protein niệu, đường niệu, nồng độ phosphat huyết và kali máu Thời gian theo dõi ngắn (trung bình 20,5 ± 7,5 tháng) nên chưa thể đánh giá tác động lâu dài thuốc lên chức thận KẾT LUẬN Sau thời gian theo dõi 20,5 ± 7,5 tháng 1.181 bệnh nhân HIV/AIDS điều trị thuốc kháng vi rút HIV phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine chúng tơi có kết kuận sau: Biến cố bất lợi thần kinh trung ương - Xác suất gặp biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir/lamivudine/efavirenz cao, chiếm 55,2% ((52,1 - 58,3%) - Đa số biến cố bất lợi xảy mức độ nhẹ (77,7%) và trung bình (15,9%), 6,4% mức nặng Hầu hết dấu hiệu tự mà khơng phải xử trí gì, bệnh nhân tiếp tục phác đồ điều trị; 3,8% bệnh nhân phải ngừng và đổi thuốc biến cố bất lợi nghiêm trọng thần kinh trung ương 24 - Các biến cố bất lợi thường xuất sớm sau dùng thuốc, hầu hết (82,9%) xuất - tuần đầu điều trị - Biến cố bất lợi thần kinh trung ương ghi nhận 0,33 lần bệnh nhân suy kiệt so với nhóm khơng suy kiệt (AHR = 0,33; CI 95%: 0,15 - 0,75; p = 0,008), 0,7 lần nhóm mắc bệnh lao so với nhóm không mắc lao (AHR: 0,7; CI 95%: 0,50 - 0,96; p = 0,029), lại tăng lên 1,82 lần nhóm có điều trị dự phịng lao INH so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (AHR: 1,82; CI 95%: 1,16 - 2,84; p = 0,009) Biến cố bất lợi thận - Xác suất ghi nhận biến cố bất lợi thận bệnh nhân điều trị phác đồ tenofovir + lamivudine + efavirenz/nevirapine cao, chiếm 34,6%; chủ yếu giảm mức lọc cầu thận (31,4%), tăng creatinine huyết gặp 13,4% - Suy giảm mức lọc cầu thận chủ yếu mức nhẹ (87,2%) và trung bình (12,8%), khơng có mức nặng; Tăng creatinine huyết mức nhẹ (mức 1) - Biến cố bất lợi thận xảy suốt q trình điều trị, lũy tích biến cớ bất lợi tăng theo thời gian điều trị - Suy giảm mức lọc cầu thận có khả tự phục hồi; Nhiều trường hợp giảm mức lọc cầu thận 50ml/phút cải thiện 50ml/phút mà không cần giảm liều tenofovir - Nguy mắc biến cố thận nữ tăng 1,65 lần so với nam giới (AHR = 1,65; CI 95%: 1,26 - 2,17; p < 0,001); Tăng 1,37 lần người đồng nhiễm viêm gan C so với người không nhiễm (AHR = 1,37; CI 95%: 1,04 - 1,80; p = 0,024); Tăng 1,45 lần bệnh nhân điều trị phối hợp cotrimoxazol so với bệnh nhân không điều trị thuốc này (AHR = 1,45; CI 95%: 1,05 - 1,99; p = 0,022) và nồng độ creatinine huyết sở tăng 10 µmol/L, nguy mắc biến cớ thận tăng 1,21 lần (AHR = 1,21; CI 95%: 1,14 - 1,30; p < 0,001) KHUYẾN NGHỊ Với Bộ Y tế: Tài liệu Hướng dẫn quản lý điều trị HIV/AIDS Bộ Y tế nên bổ xung hướng dẫn đánh giá chức thận bệnh nhân điều trị tenofovir Với quan phòng chống AIDS cấp tỉnh: Đào tạo, tập huấn hướng dẫn cụ thể qui trình theo dõi, phát hiện, xử trí và báo cáo biến cố bất lợi thuốc ARV cho nhân viên y tế sở điều trị HIV/AIDS Với sở điều trị HIV/AIDS: Trước và trình điều trị ARV, nhân viên tế sở điều trị cần tư vấn đầy đủ cho bệnh nhân biến cố bất lợi thuốc phác đồ điều trị Với biến cố bất lợi thần kinh trung ương, cần theo dõi sau dùng thuốc, đặc biệt quan tâm thời gian tháng đầu sau điều trị; Theo dõi sát bệnh nhân suy kiệt, đồng mắc lao để tránh bỏ sót biến cớ bất lợi thần kinh trung ương; Kiểm soát chặt chẽ biến cớ bất lợi nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp INH Ở bệnh nhân điều trị phác đồ có TDF, cần theo dõi chức thận định kỳ śt q trình điều trị, sử dụng mức lọc cầu thận ước tính để sớm phát rới loạn chức thận; Tăng cường theo dõi bệnh nhân nữ, đồng nhiễm HCV, bệnh nhân điều trị phới hợp cotrimoxazol và người có nồng độ creatinine huyết sở ... trì điều trị; 4,5% bệnh nhân chuyển phác đồ khác 3 .2 Biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân điều trị phác đồ TDF/3TC/EFV Trong số 1.1 32 bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV, có 103 bệnh nhân. .. 4 .2 Biến cố bất lợi thần kinh trung ương bệnh nhân điều trị TDF/3TC/EFV 4 .2. 1 Xác suất xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Tỷ lệ 55 ,2% ( 52, 1 - 58,3%) bệnh nhân gặp AEs TKTW cho thấy phổ biến. .. tới 9,5% bệnh nhân gặp ≥ biến cơ? ? bất lợi 3 .2. 2 Thời gian xuất biến cố bất lợi thần kinh trung ương Bảng 3.14.Thời gian xuất biến cố bất lợi kể từ khởi trị Thời gian xuất AEs kể từ khởi trị Ngày