Mô tả đặc điểm các dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA ở bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin và Tenofovir.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 ĐẶC ĐIỂM CÁC DẤU ẤN VIÊM GAN SIÊU VI B TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HIV ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ TENOFOVIR - LAMIVUDINE - EFFAVIREN Trần Minh Hoàng*, Phạm Thị Tám**, Cao Ngọc Nga*, Võ Minh Quang***, Nguyễn Thành Dũng***, Nguyễn Văn Vĩnh Châu*** TÓM TẮT Mở đầu: Đồng nhiễm HIV HBV bệnh phổ biến Việt Nam Theo y văn, khơng điều trị bệnh diễn tiến không thuận lợi Hiện nay, phác đồ điều trị HIV gồm TDF-3TC-EFV thuận lợi TDF 3TC điều trị HBV Tuy nhiên, có nghiên cứu diễn tiến HBV sau điều trị phác đồ Mục tiêu: Mô tả đặc điểm dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin Tenofovir Đối tượng-Phương pháp nghiên cứu: Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp thực phòng khám HIV ngoại trú bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới TP HCM, phòng khám HIV bệnh viện Bình Chánh, bệnh viện Quận 4, bệnh viện quận Bình Tân TP HCM từ 12/2014 đến 06/2015 Kết quả: có 140 bệnh nhân vào nghiên cứu Sau tháng điều trị ARV: tỷ lệ HBV DNA âm tính tăng gấp 11,5 lần so với ban đầu; nhóm HBV DNA dương, 91,8% đáp ứng hồn toàn với HBV DNA giảm >2 log cps/ml 8,2% đáp ứng khơng hồn tồn (giảm 1-2 log cps/ml), khơng có bệnh nhân HBV DNA tăng; nhóm HBV DNA âm, 7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở lại Sau 12 tháng điều trị ARV: có 66 bệnh nhân làm xét nghiệm kiểm tra HBV DNA, trung vị HBV DNA giảm có ý nghĩa 47% (31/66 bệnh nhân) HBV DNA chuyển đổi từ dương tính sang âm tính, có bệnh nhân có HBV DNA tăng so với ban đầu; 32,1% có chuyển đổi huyết HBe; Có 10,3% (6 bệnh nhân) HBsAg Kết luận: Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác dụng tốt, ức chế nhân lên HBV bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS Từ khoá: HIV, AIDS, viêm gan siêu vi B, đồng nhiễm ABSTRACT CHARACTERISTIC OF MARKER HEPATITIS B VIRUS IN HIV–HBV COINFECTION PATIENTS WHO TREATMENT ARV WITH TDF–3TC–EFV Tran Minh Hoang, Pham Thị Tam, Cao Ngoc Nga, Vo Minh Quang, Nguyen Thanh Dung, Nguyen Van Vinh Chau * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 21 - No - 2017: 30 - 35 Background: In Vietnam, HIV coinfection with hepatitis B virus (HBV) is common HIV and HBV coinfection has been one of the most important health problem Treatment by TDF-3TC-EFV is both control HIV and HBV However, now, there is little research on the progression of HBV after treatment by TDF-3TC-EFV Objectives: To describe the characteristics of HBV markers (HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA) in HIV patients coinfected HBV on antiretroviral therapy including TDF-3TC Methods: Retrospective case series study at HIV Out Patient Clinic in Hospital for Tropical Diseases and District hospital in Ho Chi Minh City from 12/2014 to 06/2015 *Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TP HCM, **Khoa Nhiễm BV tỉnh Đồng Nai, ***BV Nhiệt đới TP.HCM Tác giả liên lạc: ThS.BS Trần Minh Hoàng 30 ĐT: 094.671.7599 Email: drhoangtm@gmail.com Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Results: Of the 140 HIV-HBV coinfection patients enrolled After months of ARV treatment, the rate of undetectable HBV DNA was more 11.5 times than the baseline; in HBV DNA positive group, 91.8% of the patients had complete viral response and 8.2% patients had partial viral response, no patients had HBV DNA increased; in HBV DNA negative group, 7% patients had HBV DNA relapse After 12 months of ARV treatment, 66 patients were followed up HBV DNA, the median HBV DNA decreased significantly and 47% had HBV DNA seroconversion from negative to positive, with patients had HBV DNA increased from baseline; and 32.1% of patients had HBeAg seroconversion; the rate of HBsAg loss was 10.3% Conclusions: Anti-retroviral treatment with TDF-3TC-EFV was effective on inhibiting HBV replication in HIV – HBV coinfection patients Keywords: HIV, AIDS, hepatitis B virus, HBV, coinfection ĐẶT VẤN ĐỀ Mục tiêu nghiên cứu Đồng nhiễm HIV-HBV vấn đề sức khoẻ quan trọng toàn giới, vùng có tỷ lệ lưu hành cao HBV HIV, có Việt Nam.Tại Việt Nam, tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B chiếm 10-20% tổng dân số Tỉ lệ đồng nhiễm HBV người sống chung với HIV vào khoảng 10% Mô tả đặc điểm dấu ấn HBV, gồm: HBeAg, anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin Tenofovir thời điểm sau điều trị tháng 12 tháng HIV ảnh hưởng xấu diễn tiến tự nhiên HBV HIV làm tăng chép HBV (biểu HBV DNA cao), giảm thải trừ HBeAg chuyển đổi huyết HBe, tăng tỷ lệ chuyển đổi huyết ngược – anti HBs tái hoạt HBV bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV so với bệnh nhân nhiễm HBV đơn HIV làm nặng bệnh lý gan HBV, làm tăng tỷ lệ xơ hoá gan, HCC, tỷ lệ tử vong bệnh gan liên quan HBV bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV(2,5,6,7,11) ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU Thiết kế nghiên cứu Mô tả hồi cứu hàng loạt trường hợp Dân số nghiên cứu Bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV định điều trị phác đồ ARV gồm: Tenofovir, Lamivudin Efavirenz, khám điều trị phòng khám HIV theo chương trình phối hợp BV Bệnh nhiệt đới CDC TP Hồ Chí Minh từ tháng 12 năm 2014 đến tháng 06 năm 2015 Bệnh Nhiễm Tiêu chuẩn chọn bệnh Các BN tuổi ≥18 xác định nhiễm HIV/AIDS theo hướng dẫn Bộ Y tế Việt Nam khám điều trị sở điều trị HIV/AIDS có đồng nhiễm HBV (được xác định HBsAg (+)) Biến số khảo sát Biến số kiểm sốt: nhóm tuổi, giới, đồng nhiễm HCV Biến số độc lập: GĐLS HIV/AIDS, T CD4+, HBeAg, HBV DNA, AST, ALT, APRI Biến số phụ thuộc: Đáp ứng điều trị HBV: chuyển đổi huyết HBeAg, HBsAg, HBV DNA; tình trạng HIV/AIDS: GĐLS, T CD4+, HIV RNA Định nghĩa biến số Phân độ GĐLS, T CD4+ bệnh HIV/AIDS theo quy định Bộ Y Tế Việt Nam 2009 Đáp ứng tốt virus sau điều trị Đáp ứng virus Không đáp ứng hay kháng thuốc tiên phát: Giảm HBV DNA giảm 2log cps/mlsau 24 tuần dương sau 48 tuần 31 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 Có đáp ứng hồn tồn: Giảm HBV DNA >2 log cps/mlsau 24 tuần HBVDNA âm (1 log cps/mlso với trước Chuyển đổi HBeAg: HBeAg dương chuyển thành HBeAg âm và/hoặc có antiHBe Chuyển đổi HBsAg: HBsAg, có antiHBs Sinh hố: ALT bình thường ( 57 (40,7) (2,2) (1,5) Trung vị (IQR) 7,4 (2,9-8,9) (2,3-3,7) 2,5 (2,1-3) < 1,45 124 (88,6) 129 (92,1) 57 (96,6) APRI ≥ 1,45 16 (11,4) 11 (7,9) (3,4) < 40 84 (60) 69 (49,3) 37 (62,7) AST 40 – 80 41 (29,3) 58 (41,4) 17 (28,8) > 80 15 (10,7) 13 (9,3) (8,5) Trung vị 33 46 39 < 40 84 (60) 69 (49,3) 37 (62,7) AST 40 – 80 41 (29,3) 58 (41,4) 17 (28,8) > 80 15 (10,7) 13 (9,3) (8,5) Trung vị 35 40 35 * Tại thời điểm tháng: không làm HBeAg anti-HBe # Tại thời điểm 12 tháng: Có 98 BN thử lại HBeAg, 59 BN thử lại anti-HBe, 66 BN làm HBV DNA, 59 BN đủ tiêu chuẩn đánh giá APRI Đặc điểm Đặc điểm transaminase sau điều trị ARV Đa phần bệnh nhân có men gan bình thường (< 1ULN), có men gan tăng nhẹ (1-2 ULN), men gan > ULN chiếm tỷ lệ thấp Tỷ lệ bệnh nhân có tăng men ALT 1-2 ULN chiếm 30,7%, 43,6% 32,3% tương ứng thời điểm ban đầu, sau tháng 12 tháng Tương tự, ALT >2ULN chiếm 7,9%, 19,3% 16,9% tương ứng thời điểm ban đầu, sau tháng 12 tháng Tỷ lệ bệnh nhân có ALT tăng sau điều trị, nhiên chủ yếu tăng nhẹ 1-2 ULN, tăng >2 ULN chiếm tỷ lệ thấp Khác biệt khơng có ý nghĩa ALT ban đầu sau điều trị ARV tháng, 12 tháng (Friedman Test, p = 0,17) (Bảng 2) Tỷ lệ bệnh nhân có tăng AST 1-2 ULN chiếm 29,3%, 41,4% 28,8% tương ứng thời điểm ban đầu, sau tháng 12 tháng Tương tự, AST >2ULN chiếm 10,7%, 9,3% 8,5% tương ứng thời điểm ban đầu, sau tháng 12 tháng Tỷ lệ tăng AST giảm sau điều trị ARV Trung vị AST ban đầu sau điều trị tháng, 12 tháng khác biệt Bệnh Nhiễm khơng có ý nghĩa (Friedman Test, p = 0,88) (Bảng 2) Có thể nhiều nguyên nhân kết hợp gây tăng men gan: thuốc điều trị, uống rượu, bệnh lý nhiễm trùng hội, siêu vi viêm gan B, viêm gan siêu vi C, siêu vi HIV… Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau tháng điều trị ARV Ban đầu, 69,3% (97 bệnh nhân) có HBV DNA dương 30,7% (43 bệnh nhân) HBV DNA âm tính Sau tháng điều trị ARV, tỷ lệ HBV DNA âm tính tăng gấp 11,5 lần so với ban đầu (Fisher’s exact test, p < 0,001) Nhóm HBV DNA dương 91,8% đáp ứng hồn tồn 8,2% đáp ứng khơng hồn tồn, khơng có bệnh nhân HBV DNA tăng Tương đương nghiên cứu Bihl F cộng (tỉ lệ HBV đáp ứng hoàn toàn chiếm 92%, 8% đáp ứng khơng hồn tồn) Chứng tỏ TDF 3TC có tác dụng tốt, ức chế nhân lên HBV không bệnh nhân nhiễm HBV mạn đơn mà có tác dụng tốt bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS(10) Theo Bihl, bệnh 33 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 21 * Số * 2017 nhân đáp ứng virus chậm chứng minh khơng có đề kháng với TDF, nhiên ức chế virus khơng hồn tồn nhiều lý tuân thủ điều trị kém, thay đổi HBV phản ứng tế bào T CD4+ nhiễm HIV đột biến polymerase rt194T, tất HBV genotype A(1) Nghiên cứu chúng tôi, tiếc khơng định genotype, đáp ứng bệnh nhân có miễn dịch (liên quan tế bào T CD4+ thấp), tuân thủ điều trị không tốt, tác động virus HIV HCV (Bảng 3) Nhóm HBV DNA âm 7% (3 bệnh nhân) HBV DNA dương tính trở lại Các bệnh nhân dinh dưỡng không tốt, xem xét vấn đề tuân thủ thuốc điều trị không tốt bệnh nhân, xem xét đột biến kháng thuốc siêu vi HBV HIV Cả ba bệnh nhân có HBeAg âm ban đầu – điều gợi ý có đột biến PC hay BCP Tuy nhiên, điều kiện nghiên cứu, chưa khảo sát vấn đề (Bảng 3) Bảng Thay đổi dấu ấn HBV DNA bệnh gan sau tháng điều trị ARV (n=140) HBV DNA ban đầu HBVDNA(+) (n = 97) HBVDNA(-) (n = 43) Giảm >2 log cps/ml Giảm ≤2 log cps/ml Âm Dương Sau tháng n % 89 91,8 8,2 40 93,0 7,0 Theo Price, dương tính HBV DNA trở lại bệnh nhân điều trị TDF không báo cáo đặc điểm bệnh nhân này, kể việc tuân thủ thuốc điều trị(13) Nghiên cứu Ocama, bệnh nhân nữ HBV DNA dương tính trở lại với tải lượng virus 2.464.000IU/ml, điều trị phác đồ lamivudin + zidovudin chín năm, HBeAg âm tính Cho thấy liệu pháp ART với lamivudin ức chế HBV thời gian ngắn(12) Báo cáo Gu cộng sự, phân tích trình tự axit amin vị trí 180 (Leu) 204 (Leu) chứng minh điều trị dài hạn theo phác đồ ARV với 3TC (khơng có TDF) dẫn đến xuất đột biến kháng lamivudine(4) Trong nghiên cứu 34 chúng tơi có 2/3 bệnh nhân điều trị phác đồ có lamivudine trước Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau 12 tháng điều trị ARV Chỉ có 66 bệnh nhân làm xét nghiệm HBV DNA sau điều trị ARV 12 tháng Trung vị HBV DNA giảm có ý nghĩa 47% (31/66 bệnh nhân) HBV DNA chuyển đổi từ dương tính sang âm tính (Bảng 2) Trong có bệnh nhân có HBV DNA tăng so với ban đầu: hai trạng tốt, đáp ứng điều trị HIV, cụ thể đáp ứng lâm sàng (không xuất bệnh hội, không thay đổi giai đoạn lâm sàng), miễn dịch (T CD4+ tăng sau điều trị), đáp ứng siêu vi (HIV RNA âm tính sau điều trị) Tuy nhiên số APRI tăng (từ F0-1 tiến triển sang F2-3), men gan tăng Như bệnh nhân điều trị ARV có đáp ứng HIV không đáp ứng HBV, đặt giả thuyết đột biến kháng thuốc: bệnh nhân HBV không đáp ứng tháng thứ sau điều trị Thay đổi dấu ấn HBeAg, anti HBe sau 12 tháng điều trị ARV Có 32,6% HBeAg 32,1% xuất antiHBe (Bảng 2) Tỷ lệ cao, so với nghiên cứu bệnh nhân nhiễm HBV đơn thuần(3,8,9) Trong nghiên cứu Gail V Matthews cs bệnh nhân đồng nhiễm HIV-HBV tỷ lệ chuyển đảo huyết cao, 48% (13/27) HBeAg 44% (12/27) có antiHBe huyết thời gian theo dõi(10) Thay đổi dấu ấn HBsAg sau 12 tháng điều trị ARV Có 10,3% (6 bệnh nhân) HBsAg Tỉ lệ HBsAg cao, cao nhiều so với báo cáo trước đó, nghiên cứu Matthews cs, tỷ lệ HBsAg đạt từ 0-2% bệnh nhân điều trị Nas(10) Hầu hết bệnh nhân có tình trạng nhiễm HIV nặng (T CD4+ 5 log cps/ml, bệnh nhân từ 2-3 log cps/ml tất không phát HBV DNA sau tháng 12 tháng điều trị ARV Trong số bệnh nhân này, 4/6 bệnh nhân có HBeAg dương, bệnh nhân có HBeAg âm bệnh nhân có HBV DNA mức thấp Khi chọn mẫu nghiên cứu, chọn bệnh nhân nhiễm HIV có HBsAg dương Điều đặt giả thiết bệnh nhân nhiễm HBV cấp thải trừ HBV, giải thích tỷ lệ thải trừ HBsAg cao Điều đáng tiếc nghiên cứu này, không làm xét nghiệm IgM antiHBc nên không xác định bệnh nhân bị nhiễm VGSV B cấp KẾT LUẬN Phác đồ điều trị ARV (TDF-3TC-EFV) có tác dụng tốt, ức chế nhân lên HBV bệnh nhân đồng nhiễm HIV/AIDS Sau tháng điều trị,trongnhóm có HBV DNA ban đầu dương tính: 91,8% đáp ứng hồn tồn (giảm > 2log cps/ml), 7,2% đáp ứng khơng hồn tồn (giảm – log cps/ml), khơng có bệnh nhân HBV DNA tăng so với ban đầu; trongnhóm HBV DNA ban đầu âm tính: Có bệnh nhân chiếm 7% dương tính lại với HBV DNA Sau 12 tháng điều trị: có 32,6% bệnh nhân HBeAg 31,2% bệnh nhân có antiHBe; có bệnh nhân (10,3%) HBsAg 10 11 12 13 Nghiên cứu Y học fumarate in HIV/HBV-coinfected persons".BMC gastroenterology,15(1), pp Cameron PU, Lowe MG, Sotzik F, Coughlan AF, Crowe SM, et al (1996), "The interaction of macrophage and non-macrophage tropic isolates of HIV-1 with thymic and tonsillar dendritic cells in vitro".The Journal of experimental medicine,183(4), pp 1851-1856 Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, et al (2006), "A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAgpositive chronic hepatitis B".New England Journal of Medicine,354(10), pp 1001-1010 Gu L, Han Y, Li Y, Zhu T, Song X, et al (2015), "Emergence of lamivudine-resistant HBV during antiretroviral therapy including lamivudine for patients coinfected with HIV and HBV in China".PloS one,10(8), pp e0134539 Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B, Schreiber R, et al (1996), "Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes".Immunity,4(1), pp 25-36 Isogawa M, Robek MD, Furuichi Y,Chisari FV (2005), "Toll-like receptor signaling inhibits hepatitis B virus replication in vivo".Journal of virology,79(11), pp 7269-7272 Laukamm-Josten U, Müller O, Bienzle U, Feldmeier H, Uy A, et al (1988), "Sir, Decline of naturally acquired antibodies to hepatitis B surface antigen in HIV-1 infected homosexual men".Aids,2(5), pp 400 Leung NW, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, et al (2001), "Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after years of therapy".Hepatology,33(6), pp 1527-1532 Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, et al (2003), "Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen–positive chronic hepatitis B".New England Journal of Medicine,348(9), pp 808-816 Matthews GV, Ali RJ, Avihingsanon A, Amin J, Hammond R, et al (2013), "Quantitative HBsAg and HBeAg predict hepatitis B seroconversion after initiation of HAART in HIV-HBV coinfected individuals".PloS one,8(4), pp e61297 Nguyễn Hữu Chí (2012), ""Bệnh gan người nhiễm HIV"", In: Chẩn đoán điều trị nhiễm HIV/AIDS, Nhà xuất y học, pp 93-117 Ocama P, Seremba E, Apica B,Opio K (2015), "Hepatitis B and HIV co-infection is still treated using lamivudine-only antiretroviral therapy combination in Uganda".African health sciences,15(2), pp 328-333 Price H, Dunn D, Pillay D, Bani-Sadr F, de Vries-Sluijs T, et al (2013), "Suppression of HBV by tenofovir in HBV/HIV coinfected patients: a systematic review and metaanalysis".PLoS One,8(7), pp e68152 Ngày nhận báo: 29/11/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 26/12/2016 Ngày báo đăng: 01/03/2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bihl F, Martinetti G, Wandeler G, Weber R, Ledergeber B, et al (2015), "HBV genotypes and response to tenofovir disoproxil Bệnh Nhiễm 35 ... trùng hội, siêu vi vi m gan B, vi m gan siêu vi C, siêu vi HIV Thay đổi dấu ấn HBV DNA sau tháng điều trị ARV Ban đầu, 69,3% (97 b nh nhân) có HBV DNA dương 30,7% (43 b nh nhân) HBV DNA âm tính... anti HBe, HBsAg, anti HBs, HBV DNA b nh nhân đồng nhiễm HIV- HBV điều trị phác đồ ARV có Lamivudin Tenofovir thời điểm sau điều trị tháng 12 tháng HIV ảnh hưởng xấu diễn tiến tự nhiên HBV HIV làm... tháng điều trị ARV Trong số b nh nhân này, 4/6 b nh nhân có HBeAg dương, b nh nhân có HBeAg âm b nh nhân có HBV DNA mức thấp Khi chọn mẫu nghiên cứu, chọn b nh nhân nhiễm HIV có HBsAg dương Điều