Bài viết trình bày việc thải ghép cấp qua trung gian kháng thể thường gặp ở giai đoạn muộn sau ghép, nhưng cũng có thể xảy ra rất sớm sau ghép, mô tả đặc điểm và kết quả điều trị 2 trường hợp thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy ra ở giai đoạn sớm tại Bệnh viện Quân y 103.
tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị ghÐp t¹ng - 2018 THẢI GHÉP CẤP QUA TRUNG GIAN KHÁNG THỂ Ở BỆNH NHÂN GHÉP THẬN: NHÂN HAI TRƯỜNG HỢP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103 Tô Vũ Khương1; Bùi Văn Mạnh1; Hoàng Mạnh An1 Vũ Nhất Định1; Vũ Minh Dương1 TÓM TẮT Đặt vấn đề: thải ghép cấp qua trung gian kháng thể thường gặp giai đoạn muộn sau ghép, xảy sớm sau ghép Mục tiêu: mô tả đặc điểm kết điều trị trường hợp thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy giai đoạn sớm Bệnh viện Quân y 103 Đối tượng phương pháp: mô tả trường hợp ca bệnh Thu thập đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị đợt thải ghép bệnh nhân chẩn đoán thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Kết quả: đợt thải ghép cấp bệnh nhân xảy tuần đầu với biểu hiện: giảm nước tiểu đột ngột, tăng nhanh ure creatinin máu, sinh thiết thận có lắng đọng C4d thận ghép Điều trị tách huyết tương, corticoid, IVIg có hiệu tốt Kết luận: bệnh nhân bị thải ghép cấp qua trung gian kháng thể tuần đầu sau ghép đáp ứng tốt với biện pháp điều trị thải ghép cấp * Từ khóa: Ghép thận; Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Antibody Mediated Acute Rejection: Cases at 103 Military Hospital Summary Introduction: An antibody mediated acute rejection usually happens in late period, but may also happens early post transplant Objectives: To describe characteristics and respone to therapy of cases diagnosed with an antibody mediated acute rejection episode Subjects and methods: Series of case study The clinical and paraclinical characteristics and results of responding to therapy were collected Results: An antibody mediated acute rejection episode happened in the first week post transplant in both patients with manifested signs of a suddenly decrease in urine volume, a rapidly increase in plasma urea and creatinine, deposit of C4d in periglomeruli and tubula capillaries on biopsy Both patients had good respone to plasmapheresis, corticoid pulse therapy and IVIg Conclusions: An antibody mediated acute rejection episode happened in the first week and had good respone to acute rejection therapy * Keywords: Kidney transplantation; Antibody mediated acute rejection ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận biện pháp điều trị thay thận tối ưu trở thành kỹ thuật thường quy nhiều bệnh viện Việt Nam Tuy nhiên, vấn đề thải ghép, đặc biệt thải ghép qua trung gian kháng thể thách thức lớn, làm hạn chế kết xa bệnh nhân (BN) ghép thận [1, 2] Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Bùi Văn Mạnh (drmanhbui@gmail.com) Ngày nhận bài: 20/08/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 25/09/2018 Ngày báo đăng: 02/10/2018 66 t¹p chÝ y - dợc học quân số chuyên đề ghép t¹ng - 2018 Theo nhiều nghiên cứu, khoảng 60% BN chức thận liên quan đến thải ghép qua trung gian kháng thể [1, 6] Để chẩn đoán xác định thải ghép qua trung gian kháng thể, đặc biệt đợt thải ghép cấp cần thực nhiều kỹ thuật chẩn đốn khác như: xét nghiệm tìm kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên người hiến, sinh thiết thận ghép để tìm lắng đọng C4d tế bào nội mạch quanh ống thận qua nhuộm miễn dịch huỳnh quang với C4d, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân mao mạch quanh ống thận, dương tính với hyalin mạch máu… [1, 2, 3] Điều trị thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy giai đoạn sớm vòng tháng đầu sau ghép thường khó khăn tiên lượng không tốt Mục tiêu báo: Giới thiệu số kinh nghiệm bước đầu điều trị đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể nhân hai trường hợp thành công năm 2017 Bệnh viện Quân y 103 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 02 BN ghép thận có đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể điều trị thành công năm 2017 Phương pháp nghiên cứu * Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu chùm ca bệnh (02 ca) * Tiêu chuẩn chẩn đoán đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể: mức lọc cầu thận giảm; siêu âm có tăng số trở kháng mạch máu (RI); sinh thiết thận có giá trị chẩn đoán xác định (lắng đọng C4d tế bào nội mạch quanh ống thận qua nhuộm miễn dịch huỳnh quang với C4d, thâm nhiễm bạch cầu đa nhân mao mạch quanh ống thận, dương tính với hyalin mạch máu ) [3] * Tóm tắt bệnh án ca bệnh: Bệnh án 1: - BN Trần Thị H., 47 tuổi - Chẩn đoán nhập viện: + Viêm cầu thận mạn, suy thận mạn tính giai đoạn cuối, viêm gan virut B mạn tính, ổn định + Đã lọc máu năm (2 năm lọc màng bụng); viêm gan B mạn tính năm, điều trị đợt; trước ghép: HBsAg (+), HBVADN (-) (dưới ngưỡng phát hiện) + Ghép thận từ người hiến chết não Tại thời điểm ghép: người nhận hiến nhóm máu; người nhận thiếu máu mức độ trung bình, thiểu dưỡng ăn chay trường; người hiến chưa có xét nghiệm HLA; người nhận có xét nghiệm HLA chưa có xét nghiệm tiền mẫn cảm trước ghép; xét nghiệm đọ chéo người nhận - hiến: âm tính (phương pháp độc tế bào) - Cuộc ghép không thuận lợi, phải rửa lại mổ kỹ thuật mạch máu chưa tốt; lưu catheter lọc màng bụng - Tiến triển sau mổ: - Lâm sàng: nước tiểu giảm nhanh vòng 24 - 48 so với ban đầu trước thải ghép; kèm theo phù tổ chức da, tăng cân, sốt nhẹ + Lượng nước tiểu ngày đầu ml/phút, ngày đầu trì mức tương đương - Cận lâm sàng: ure, creatinin tăng nhanh so với ban đầu trước thải ghép; + Creatinin máu giảm từ 780 121 ngày (chậm hn bỡnh thng) 67 tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ghép tạng - 2018 + Ngày thứ sau mổ: nước tiểu giảm đột ngột; creatinin tăng 30% so với trước đó; kết xét nghiệm tiền mẫn cảm (sau ghép) có kháng thể đặc hiệu với HLA người hiến (A31* DRB1*12) Sinh thiết thận tiến hành ngày + Ngày sau mổ: kết sinh thiết thải ghép dịch thể điển hình + Điều trị: solumedrol liều công; tách bỏ huyết tương cách ngày (5 lần; thay - lần thể tích huyết tương); bù albumin; trì lọc màng bụng; khơng dùng IVIg; điều chỉnh nước - điện giải, nuôi dưỡng tĩnh mạch - Kết quả: BN ổn định dần chức thận bình thường sau tuần Bệnh án 2: - BN Nguyễn Thị Thu Th., 57 tuổi - Chẩn đoán trước ghép: suy thận mạn giai đoạn cuối đái tháo đường týp 2, viêm gan virut B mạn tính giai đoạn ổn định + Lọc máu năm; viêm gan B mạn tính năm; HBsAg (+), HBV-ADN (-) + Ghép thận từ người không huyết thống Tại thời điểm ghép: người nhận người hiến nhóm máu; người nhận thiếu máu mức độ trung bình, thiểu dưỡng vừa; huyết người nhận có nhiều kháng thể kháng HLA (7 lớp I lớp II); xét nghiệm đọ chéo người nhận hiến: âm tính (phương pháp độc tế bào) - Cuộc ghép thuận lợi - Tiến triển sau mổ: + Ngày đầu: nước tiểu bình thường; ure creatinin giảm nhanh Hình 1: Các quai mao mạch cầu thận xẹp C4d dương tính mạnh (3+) + Ngày sau mổ: nước tiểu giảm nhanh; ure creatinin tăng lại; nghi ngờ chảy máu, mở lại kiểm tra cầm máu (chảy máu ít); sau mổ nước tiểu có cải thiện + Ngày 3: vơ niệu, nghi ngờ chèn ép mạch, mở lại lần 2; rửa lại thận; khâu nối lại động mạch; sau mổ vơ niệu hồn tồn + Điều trị: thận nhân tạo; solumedrol liều công; sinh thiết thận ghép nghi ngờ thải ghép cấp + Ngày 8: kết thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Hình 2: Các quai mao mạch mao mạch quanh ống thận dương tính mạnh với C4d (3+) 68 + Điều trị: tách huyết tương (4 lần) xen kẽ thận nhân tạo (4 lần); immunoglobuline g/ngày (tương đương 125 mg/kg) - Kết quả: nước tiểu tăng dần, ngày thứ 10 sau điều trị giá trị bình thường t¹p chÝ y - dợc học quân số chuyên đề ghép tạng - 2018 Hình 3: C4d dương tính với mao mạch cầu thận (chứng dương) (1+) Hình 4: C4d dương tính với mao mạch quanh ống thận (1+) BÀN LUẬN Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy sớm, chí bàn mổ sau tái tưới máu thận ghép Tuy nhiên, nhờ tiến xét nghiệm sàng lọc miễn dịch nên không xảy tượng thải ghép tối cấp Tuy vậy, kháng thể đặc hiệu với kháng ngun hình thành gây phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể từ tuần thứ sau ghép [1, 4] Ở BN thứ nhất, thận ghép lấy từ người hiến chết não, đọ chéo huyết âm tính người nhận người hiến, cho phép tiến hành ghép ghép cấp cứu nên chưa thể đánh giá tình trạng kháng thể có sẵn huyết người nhận Tuy nhiên, kết xét nghiệm tiền mẫn cảm (sau ghép) có 02 kháng thể đặc hiệu với HLA người hiến (anti A31* anti DRB1*12) nên gây tình trạng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Kết xét nghiệm đọ chéo huyết âm tính nồng độ kháng thể nói thấp, chưa đủ gây phản ứng dương tính Mặt khác, xét nghiệm đọ chéo thực dựa nguyên lý độc tế bào nên độ nhạy bị hạn chế Do đó, phản ứng thải ghép xảy từ từ đến ngày thứ sau mổ lượng nước tiểu giảm, ure creatinin tăng dần Kết mô bệnh học giúp chẩn đoán xác định thải ghép cấp qua trung gian kháng thể với hình ảnh quai mao mạch cầu thận xẹp lắng đọng C4d mạnh (3+) quai mao mạch mao mạch quanh ống thận Diễn biến cho thấy, dựa vào kết đọ chéo âm tính chưa đủ để phòng tránh phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ngày đầu, đầu sau ghép Vì vậy, sàng lọc kháng thể có sẵn huyết người nhận, đặc biệt phát kháng thể đặc hiệu kháng HLA người hiến vô quan trọng cần thiết để phòng tránh thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Kỹ thuật xét nghiệm gây độc tế bào phát kháng thể kháng HLA lớp I, khó khăn nhận diện kháng thể kháng HLA lớp II [1, 3, 5] Trường hợp thứ 2, BN nhận thận ghép từ người hiến thận sống không huyết thống Kết xét nghiệm đọ chéo 69 t¹p chÝ y - dợc học quân số chuyên đề ghép tạng - 2018 âm tính, huyết người nhận có nhiều kháng thể kháng kháng nguyên HLA lớp I (7 kháng thể) lớp II (7 kháng thể) Sau ghép ngày đầu, diễn biến chức thận ghép phục hồi tốt, từ ngày thứ bắt đầu dần vơ niệu vào ngày thứ Có thể yếu tố kỹ thuật tác động phần đến chức thận, phản ứng thải ghép cấp qua trung gian kháng thể đóng vai trò gây chức thận ngày đầu BN Với kỹ thuật xét nghiệm chưa phát huyết người nhận có kháng thể đặc hiệu chống HLA người hiến, khơng có nghĩa hồn tồn âm tính nhiều kháng thể khác không phát hạn chế kỹ thuật nồng độ kháng thể thấp chưa đủ gây phản ứng dương tính [1] Từ diễn biến ca bệnh cho thấy, xét nghiệm đọ chéo huyết âm tính huyết người nhận khơng phát kháng thể đặc hiệu chống HLA người hiến, phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể xảy khẳng định tổn thương mơ bệnh học Vì vậy, cần dự phòng thải ghép cấp trường hợp tương tự Nhiều nghiên cứu cho thấy, kháng thể có sẵn huyết BN truyền máu nhiều lần, BN ghép tạng, phụ nữ sinh đẻ, chí màng sinh học dùng để lọc máu gây tượng này… [1, 3] Các kháng thể kháng thể kháng HLA không tồn với nồng độ kháng thể khác cá thể Vì vậy, xét nghiệm tiền mẫn cảm với mức dương tính > 20% có nguy cao gây phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể Hiện nay, kỹ thuật xét 70 nghiệm tìm kháng thể Luminex có độ nhạy độ đặc hiệu cao, giúp phát kháng thể kháng HLA nồng độ thấp [1] Về điều trị trường hợp, áp dụng biện pháp: tách bỏ huyết tương, lọc máu, corticoid liều công BN dùng gammaglobuline miễn dịch liều g/ngày Về tách bỏ huyết tương, bù dịch thay albumin nồng độ khoảng 5%, thể tích dịch thay 1,2 - 1,3 lần thể tích huyết tương, kỹ thuật thực - lần, cách nhật Cả BN đáp ứng điều trị chức thận ghép hồi phục tốt sau đợt điều trị Hiện nay, tách huyết tương với dùng gammaglobuline miễn dịch coi điều trị chuẩn cho thải ghép cấp qua trung gian kháng thể, kết hợp với số biện pháp điều trị khác [1, 3, 5] Tuy vậy, đến chưa có đồng thuận hướng dẫn số lần trao đổi huyết tương, thể tích huyết tương thay liều lượng thời gian dùng gammaglobuline miễn dịch [1, 3] KẾT LUẬN Qua BN có đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể ngày đầu sau ghép, chúng tơi có số nhận xét: - Phản ứng đọ chéo huyết âm tính kể huyết người nhận có mặt kháng thể đặc hiệu kháng HLA (với kỹ thuật độc tế bào) - Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể xảy phản ứng độ chéo âm tính - Phản ứng thải ghép qua trung gian kháng thể xảy huyết t¹p chÝ y - dợc học quân số chuyên đề ghép tạng - 2018 người nhận có nhiều kháng thể kháng HLA, khơng có kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho Cynthia C Nast, Arthur H Cohen Pathology of kidney transplantation Handbook of Kidney Transplantation 2010, pp.311-329 - Điều trị đợt thải ghép cấp qua trung gian kháng thể tách huyết tương với dùng gammaglobuline miễn dịch, kèm theo corticoid liều xung hiệu tốt Djamali A Diagnosis and management of antibody-mediated rejection: Current status and novel approaches American Journal of Transplantation 2014, 14, pp.255-271 - Ngoài xét nghiệm đọ chéo huyết thanh, cần xét nghiệm sàng lọc kháng thể, đặc biệt kháng thể đặc hiệu kháng HLA người cho Girnita A.L, Webber S.A Anti-alloantibodies in pediatric solid organ transplantation Pediatr Transplant 2006, 10, p.146 TÀI LIỆU THAM KHẢO Matthew H Levine Treatment options and strategies for antibody mediated rejection after renal transplantation Semin Immunol 2012, April, 24 (2), pp.136-142 Archdeacon Summary of FDA: Antibody-mediated rejection workshop Am J Transplant 2011, 11, p.896 Turgeon N.A et al CNI-free immunosupression Transplant Rev 2009, 23, pp.25-33 71 ... huyết âm tính kể huyết người nhận có mặt kháng thể đặc hiệu kháng HLA (với kỹ thuật độc tế bào) - Thải ghép cấp qua trung gian kháng thể x y phản ứng độ chéo âm tính - Phản ứng thải ghép qua trung. .. Điều trị: thận nhân tạo; solumedrol liều công; sinh thiết thận ghép nghi ngờ thải ghép cấp + Ng y 8: kết thải ghép cấp qua trung gian kháng thể Hình 2: Các quai mao mạch mao mạch quanh ống thận... ghép cấp qua trung gian kháng thể Kỹ thuật xét nghiệm g y độc tế bào phát kháng thể kháng HLA lớp I, khó khăn nhận diện kháng thể kháng HLA lớp II [1, 3, 5] Trường hợp thứ 2, BN nhận thận ghép