Paclitaxel là một trong các tác nhân kháng ung thư được sử dụng nhiều trong lâm sàng. Tuy nhiên, paclitaxel chỉ được sử dụng dạng tiêm truyền do độ tan rất kém, nghiên cứu này nhằm cải thiện độ tan của paclitaxel để điều chế dung dịch tiêm truyền.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ DUNG DỊCH PACLITAXEL DÙNG CHO PHA TIÊM TRUYỀN Nguyễn Thanh Hà*, Lê Minh Trí**, Nguyễn Thiện Hải**, Ngơ Hà Phương**, Lê Nguyễn Nguyệt Minh** TĨM TẮT Mục tiêu: Paclitaxel tác nhân kháng ung thư sử dụng nhiều lâm sàng Tuy nhiên, paclitaxel sử dụng dạng tiêm truyền độ tan kém, nghiên cứu nhằm cải thiện độ tan paclitaxel để điều chế dung dịch tiêm truyền Phương pháp: hàm lượng paclitaxel xác định phương pháp HPLC, cột C18 (150 mm x 4,6 mm, µm) phát detector PDA bước sóng 227 nm Chế phẩm nghiên cứu điều chế cách sử dụng chất trợ tan Cremophor EL chất diện hoạt Tween 80 Kết quả: pha động sử dụng hỗn hợp acetonitril: nước tỉ lệ 65:35 (tt/tt), tốc độ dòng 0,5 ml/phút, nhiệt độ cột 35 0C Phương pháp kiểm nghiệm đáp ứng tất yêu cầu ICH cho kiểm nghiệm dược phẩm Dung dịch đậm đặc paclitaxel điều chế thành công cách sử dụng Tween 80/ethanol khan (tỉ lệ 2:1) Cremophor EL/ethanol khan tỉ lệ 1:1 Các dung dịch pha loãng đến nồng độ trị liệu paclitaxel ổn định 27 Kết tương đương với chế phẩm đối chiếu Intaxel® Cơng thức chứa cremophor EL/ethanol khan (1:1) lựa chọn có độc tính thấp Acid citric có vai trò cải thiện độ ổn định chế phẩm nghiên cứu Kết luận: Kết nghiên cứu áp dụng điều chế dung dịch đậm đặc chứa paclitaxel triển khai sản phẩm điều trị ung thư tương lai tương đương với thuốc ngoại nhập Từ khoá: paclitaxel, HPLC, Cremophor EL, tween 80, ổn định ABSTRACT PREPARATION OF PACLITAXEL SOLUTION FOR INFUSION Nguyen Thanh Ha, Le Minh Tri, Nguyen Thien Hai, Luong Khanh Duy, Le Nguyen Nguyet Minh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 18 - Supplement of No - 2014: 374 - 380 Objectives: paclitaxel (PTX) is one of the most effective antitumor agents used in clinical for cancers However, paclitaxel was only used in infusion and the aqueous solubility of paclitaxel is very low, the current researches focused on improving the solubility of paclitaxel The aim of this study was to make a concentrated solution containing paclitaxel can be used for infusion Methods: Paclitaxel was determined by HPLC, using C18 column (150 x 4,6 mm, µm), with PDA detector at wavelength 227 nm The studied product was prepared by using the surfactants tween 80 and the solubilizer Cremophor EL Results: the mobile phase was acetonitrile: water with ratio 65:35 (v/v) The flow rate was 0,5 ml/min, and column temperature was 35 0C This method was met all the requirements of a pharmaceutical analytical procedure follow ICH requirements The concentrated solution containing paclitaxel was prepared successfully by using Tween 80/ anhydrous ethanol (2:1) and Cremophor EL/anhydrous ethanol (1:1) The diluted solutions at suitable concentration for treatment were stable for at least 27 hours This result was also the same with referent product - Intaxel® The * Viện kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh ** Khoa Dược, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS TS Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri1099@gmail.com 374 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học formula cremophor EL/anhydrous ethanol (1:1) was selected because of low toxicity Citric acid could only improve the stability of the formula Conclusion: The present results provided evidence that the formula can be used to prepare the concentrated solution containing paclitaxel and can develop the new product for treatment of the cancer in the future, equivalent to import products Key words: paclitaxel, HPLC, Cremophor EL, Tween 80, stability hòa tan hỗn hợp dung môi ĐẶT VẤN ĐỀ acetonitrile : nước tỉ lệ 50 : 50 (v/v) Sau Paclitaxel hoạt chất chứng minh pha mẫu lọc qua màng 0,45 µm trước mang lại hiệu cao trị liệu ung thư tiêm vào hệ thống buồng trứng, ung thư vú, ung thư phổi ung Tối ưu hóa quy trình phân tích, thay đổi thư cổ tử cung Do paclitaxel tan số yếu tố chủ yếu tỉ lệ dung môi để đảm bảo dung môi pha tiêm thông dụng, khơng hấp thu tính xác thời gian phân tích tối ưu, từ qua đường tiêu hóa nên sử lựa chọn quy trình định lượng phù hợp dụng dạng tiêm truyền Các nghiên cứu Thẩm định quy trình định lượng paclitaxel gần tâp trung cải thiện độ tan theo hướng dẫn hiệp ước hòa hợp quốc tế paclitaxel Đề tài thực nhằm yêu cầu kỹ thuật bên châu Âu, Nhật mục tiêu điều chế dung dịch đậm đặc Mỹ (ICH harmonised tripartite guideline)[3] chứa paclitaxel mà pha loãng thành dung dịch nồng độ trị liệu để tiêm truyền có độ ổn định tương đương với chế phẩm đối chiếu điều kiện Hai mục tiêu cụ thể xây dựng, thẩm định quy trình định lượng paclitaxel dung dịch nghiên cứu xây dựng cơng thức, quy trình bào chế dung dịch chứa paclitaxel phương pháp sử dụng chất trung gian hòa tan Cremophor EL ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối tượng Paclitaxel (Cty Jingi Wen, lô 20090312, Trung Quốc, tiêu chuẩn USP 34), cremophor EL (BASF, Đức), ethanol khan (Merck, Đức), Tween 80 (Đài Loan), chế phẩm Intaxel® (Fresenius Kabi Oncology Ltd., Ấn Độ) Phương pháp nghiên cứu Xây dựng thẩm định quy trình định lượng paclitaxel HPLC Chuẩn bị mẫu Mẫu chuẩn: paclitaxel hòa tan với hỗn hợp dung môi acetonitrile : nước tỉ lệ 50 : 50 (v/v) Mẫu thử: dung dịch đậm đặc paclitaxel Chuyên Đề Dược Học Xây dựng công thức quy trình bào chế dung dịch chứa paclitaxel Phương pháp sử dụng chất trung gian hòa tan (Tween 80 Cremophor EL40) với ethanol khan Xây dựng công thức bào chế cho dung dịch có chứa 30 mg paclitaxel/ 5ml dung dịch (nồng độ mg/ml) Khảo sát tỉ lệ chất trung gian với dung môi cần sử dụng ảnh hưởng acid citric chất bảo quản Đánh giá ổn định dung dịch so với chế phẩm đối chiếu Intaxel® sau pha lỗng đến nồng độ trị liệu để tiêm truyền tĩnh mạch[1,2,6] a Khảo sát tính chất lý hóa chế phẩm đối chiếu Intaxel® cảm quan, hàm lượng (theo tiêu chuẩn USP 34) độ ổn định sau pha loãng (theo tiêu chuẩn nhà sản xuất) Về cảm quan, dung dịch suốt nhớt có pH từ đến (khi pha lỗng 10 lần với dung mơi pha tiêm) Hàm lượng paclitaxel đạt 90-110 % hàm lượng ghi nhãn Độ ổn định: dung dịch sau pha loãng để đạt nồng độ PTX tiêm truyền từ 0,3-1,2 mg/ml phải có độ ổn định vòng 27 375 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học sau pha lỗng điều kiện ánh sáng bình thường, nhiệt độ 25 0C (đề tài khảo sát với hai dung môi pha tiêm dung dịch NaCl 0,9% dung dịch Glucose 5%) b Khảo sát công thức pha chế với chất trung gian hòa tan tween 80 - Pha chế đánh giá độ ổn định dung dịch chứa paclitaxel sau pha loãng sử dụng tỉ lệ tween 80/ethanol khan khác Chọn công thức với tỉ lệ Tween 80 nhỏ cho dung dịch đạt độ ổn định - So sánh khác biệt thêm acid citric nồng độ 0,01 M (tương đương với mg acid citric ml dung dịch đậm đặc) không thêm acid citric vào công thức với tỉ lệ chất trung gian lựa chọn Đánh giá độ ổn định dung dịch sau pha lỗng điều kiện ánh sáng bình thường, nhiệt độ 25 0C độ ổn định dung dịch đậm đặc trước pha loãng bảo quản 2-4 0C, tránh ánh sáng Bảng Công thức pha chế dung dịch đậm đặc với tỉ lệ chất trung gian hòa tan (Tween 80 Cremophor EL)/ ethanol khan sử dụng Công thức (T/E) Paclitaxel (mg) TGHT (ml) Ethanol khan (ml) 1:4 1:3 1:2 1:1 2:1 3:1 4:1 30 30 1,25 3,75 30 1,67 3,33 30 2,5 2,5 30 3,33 1,67 30 3,75 1,25 30 (TGHT:Trung gian hòa tan T/E:Trung gian hòa tan/ethanol khan) c Khảo sát công thức pha chế với chất trung gian hòa tan Cremophor EL Tiến hành pha chế đánh giá độ ổn định tương tự sử dụng Tween 80 d Pha chế lặp lại công thức lựa chọn với lượng lớn so sánh độ ổn định với chế phẩm đối chiếu Intaxel® e Tham khảo thơng tin độc tính hàm lượng cho phép sử dụng để lựa chọn công thức tối ưu nhất, tiến hành thử nghiệm đóng chai quy mơ khoảng 100 lần cơng thức gốc kiểm tra sơ tính chất lý hóa dung dịch pha chế KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Xây dựng thẩm định quy trình định lượng paclitaxel HPLC a Quy trình định lượng paclitaxel dung dịch phương pháp HPLC Paclitaxel định lượng phương pháp HPLC sử dụng đầu dò PDA bước sóng phát 227 nm với cột sắc ký C18 (150 x 4,6 mm, µm), pha động acetonitrile : nước tỉ lệ 65 : 35 (v/v), tốc độ dòng 0,5 ml/phút, nhiệt độ cột 350C b Quy trình chứng minh đạt yêu cầu quy trình phân tích Kết thẩm định trình bày bảng Bảng Yêu cầu kết thẩm định quy trình định lượng paclitaxel HPLC Tiêu chí thẩm định Yêu cầu Tính đặc hiệu Pic paclitaxel sắc ký đồ mẫu thử mẫu chuẩn phải có thời gian lưu, mẫu trắng khơng có pic paclitaxel Tính phù hợp hệ Các thơng số sắc ký mẫu chuẩn mẫu thử thống sau lần tiêm mẫu có RSD ≤ 2% Hệ số bất đối 0,8 – 1,5 Tính tuyến tính Sự tương quan diện tích pic nồng độ paclitaxel phân tích (dùng công cụ Regression MS Excel để kiểm tra) 376 Kết Đúng Đạt Khoảng tuyến tính: nồng độ paclitaxel: 0,2-1,5 mg/ml Phương trình hồi qui tuyến tính y = 5941192x + 85098 với R = 0,9999 Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Tiêu chí thẩm định Độ Độ xác Yêu cầu Tỉ lệ phục hồi 98-102% RSD mẫu thử ≤ 2% Xây dựng cơng thức quy trình bào chế dung dịch chứa paclitaxel phương pháp sử dụng chất trung gian hòa tan Khảo sát tính chất lý hóa chế phẩm đối chiếu Intaxel® Cảm quan: Dung dịch đậm đặc suốt, nhớt, pH = 6,14 (pha loãng 10 lần với NaCl 0,9%) Hàm lượng: Tất dung dịch đạt khoảng 90-110 % hàm lượng ghi nhãn Độ ổn định: Các dung dịch sau pha loãng đạt độ ổn định cảm quan hàm lượng giới hạn cho phép vòng 72 sau pha (theo thơng tin sản phẩm yêu cầu 27 giờ) Kết trình bày bảng Nhận xét: Chế phẩm Intaxel® đạt tất tiêu khảo sát cảm quan, hàm lượng độ ổn định theo USP 34 Khảo sát công thức pha chế với chất trung gian hòa tan Tween 80 Sau thực pha chế công thức theo tỉ lệ Tween 80/ethanol khan khác nhau, pha loãng với dung môi pha tiêm (NaCl 0,9% Glucose 5%) nồng độ paclitaxel (0,3 mg/ml, 0,6 mg/ml 1,2 mg/ml), quan sát độ ổn định dung dịch sau pha loãng cảm quan định lượng, ta nhận thấy: - Với tỉ lệ Tween 80/ethanol khan sử dụng (2:1) (3:1) (4:1) dung dịch đạt ổn định vòng 27 sau pha lỗng cảm quan hàm lượng giới hạn cho phép - Khi thêm acid citric hàm lượng 0,01 M vào dung dịch đậm đặc cho thấy khơng có cải thiện so với không dùng acid citric - Cơng thức dùng Tween 80/ethanol khan tỉ lệ (2:1) cho thấy dung dịch đậm đặc Chuyên Đề Dược Học Nghiên cứu Y học Kết Đạt (100,86%) Đạt (khoảng tin cậy µ = 101,015% ± 0,83%) trước pha lỗng có độ ổn định thời gian quan sát (10 ngày) - Do chọn cơng thức Tween 80/ethanol khan (2:1) để tiếp tục khảo sát so sánh Khảo sát công thức pha chế với chất trung gian hòa tan cremophor EL Thực pha chế khảo sát tương tự chất trung gian Tween 80, ta nhận thấy: - Với tỉ lệ Cremophor EL/ethanol khan sử dụng (1:1) (2:1) (3:1) (4:1) dung dịch đạt ổn định vòng 27 sau pha loãng cảm quan hàm lượng giới hạn cho phép - Khi thêm acid citric hàm lượng 0,01 M vào dung dịch đậm đặc cho thấy có cải thiện lớn độ ổn định sau pha lỗng so với khơng dùng acid citric - Công thức dùng Cremophor EL/ethanol khan tỉ lệ (1:1) cho dung dịch đậm đặc trước pha lỗng có độ ổn định thời gian quan sát (15 ngày) - Do chọn cơng thức Cremophor EL/ethanol khan (1:1) acid citric 0,01 M để tiếp tục khảo sát so sánh So sánh với chế phẩm đối chiếu Pha chế công thức lựa chọn với lượng lớn gấp 30 lần công thức gốc (150 ml dung dịch đậm đặc) Tiến hành pha loãng định lượng, so sánh với chế phẩm Intaxel® (Bảng 3,4,5) Bảng Chế phẩm Intaxel® Dung dịch I1 I2 I3 I4 97,53 Trong 100,10 Trong 99,28 27 95,70 Trong 99,07 Trong 98,88 48 95,66 Trong 98,24 Trong 98,15 72 95,61 Trong 97,40 Trong 97,43 Trong Trong Trong Trong 99,28 Trong 98,73 Trong 98,43 Trong 98,17 Trong 377 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học Dung dịch I5 I6 100,67 Trong 98,77 27 94,57 Trong 96,47 48 92,14 Trong 96,54 72 90,30 Trong 94,90 Trong Trong Trong Trong I1: NĐ 1,2 mg/ml NaCl I4: NĐ 1,2 mg/ml Glucose I2: NĐ 0,6 mg/ml NaCl I5: NĐ 0,6 mg/ml Glucose I3: NĐ 0,3 mg/ml NaCl I6: NĐ 0,3 mg/ml Glucose Bảng Công thức Cremophor EL/ethanol khan (1:1) acid citric 0,01 M Dung dịch C1 C2 C3 C4 C5 C6 27 48 72 98,21 96,44 96,44 Trong Trong Trong 103,03 Trong 101,55 Trong 98,62 101,82 Trong 100,38 Trong 97,61 98,52 Trong 99,32 Trong 96,37 Trong Trong Trong 98,89 Trong 103,14 Trong 98,86 Trong 102,56 Trong 96,00 Trong 101,87 Trong 92,52 Có hạt tủa nhỏ li ti màu trắng 95,92 Trong 96,68 Trong 91,75 Có hạt tủa nhỏ li ti màu trắng 95,43 Trong 96,70 Trong C1: NĐ 1,2 mg/ml NaCl C4: NĐ 1,2 mg/ml Glucose C2: NĐ 0,6 mg/ml NaCl C5: NĐ 0,6 mg/ml Glucose C3: NĐ 0,3 mg/ml NaCl C6: NĐ 0,3 mg/ml Glucose Bảng Công thức Tween 80/ethanol khan (2:1) Dung dịch T1 T2 T3 T4 T5 T6 96,22 Trong 97,97 Trong 104,75 Trong 99,55 Trong 101,91 Trong 103,84 Trong 27 94,17 Trong 96,14 Trong 98,37 Trong 94,81 Trong 98,61 Trong 99,61 Trong 48 94,14 Trong 96,03 Trong 97,23 Trong 93,97 Trong 97,12 Trong 95,04 Trong 72 93,91 Trong 95,51 Trong 95,60 Trong 91,41 Trong 93,28 Trong 94,38 Trong T1: NĐ 1,2 mg/ml NaCl T4: NĐ 1,2 mg/ml Glucose T2: NĐ 0,6 mg/ml NaCl T5: NĐ 0,6 mg/ml Glucose T3: NĐ 0,3 mg/ml NaCl T6: NĐ 0,3 mg/ml Glucose 378 Xây dưng quy trình bào chế dung dịch đậm đặc chứa paclitaxel dùng cho pha tiêm truyền - Theo FDA, nồng độ Tween 80 cho phép sử dụng tiêm truyền tĩnh mạch 8% Nhưng với công thức dùng tỉ lệ Tween 80/ethanol khan (2:1) pha loãng để tiêm truyền nồng độ paclitaxel 1,2 mg/ml nồng độ tween 80 sử dụng 13% tức vượt giới hạn cho phép Khi giảm tỉ lệ Tween 80/ethanol khan sử dụng (3:2) để pha lỗng paclitaxel 1,2 mg/ml nồng độ Tween 80 khoảng 8% (mức tối đa cho phép FDA) dung dịch bị tủa sau pha khoảng 24 - Theo FDA, nồng độ Cremophor EL cho phép sử dụng tiêm truyền tĩnh mạch 52,5% Khi dùng công thức tỉ lệ Cremophor EL/ethanol khan (1:1) pha loãng mức nồng độ để tiêm truyền nồng độ Cremophor EL dùng nhỏ mức tối đa cho phép - Do cơng thức Cremophor EL/ethanol khan (1:1) acid citric 0,01 M lựa chọn để tiến hành thử nghiệm đóng chai Cơng thức cho dung dịch có độ ổn định 27 sau pha loãng độ nhớt dung dịch đậm đặc tương đối nhỏ công thức dùng tỉ lệ Tween 80/ethanol khan (2:1) nên dễ thao tác * Công thức pha chế 500 ml dung dịch đậm đặc chứa paclitaxel: Paclitaxel : 3000 mg Acid citric : 1000 mg Cremophor EL ethanol khan tỉ lệ thể tích (1:1) vừa đủ 500 ml - Để đạt độ vô trùng thuốc tiêm truyền, đề xuất biện pháp tiệt trùng đóng chai, hấp 121 0C/ 15 phút pha chế điều kiện vơ trùng lọc qua màng 0,22 µm (lưu ý độ nhớt dung dịch bay ethanol để có biện pháp hỗ trợ an toàn) Do hạn chế điều kiện, đề tài thực theo cách pha chế, đóng chai điều kiện bình thường pha chế điều kiện bình thường, lọc qua màng 0,22 µm đóng chai Chuyên Đề Dược Học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 Nghiên cứu Y học 3000 mg PTX+1000 mg a.citric Cremophor + ethanol (1:1) vđ 500 ml Siêu âm cho tan hoàn toàn 500 ml dung dịch đậm đặc chứa PTX hàm lượng mg/ml 160 ml lọc qua màng lọc 0,22 µm, sau đóng ml/ lọ 160 ml đóng trực tiếp vào lọ thủy tinh ml/ lọ 160 ml đóng ml/ lọ, sau hấp 121 0C/ 15 phút Kiểm tra hàm lượng, thử sơ vi sinh vât Hình Quy trình bào chế dung dịch paclitaxel quy mơ nhỏ - Với tỉ lệ Tween 80/ethanol khan (2:1) * Kết sau đóng chai - Cảm quan: dung dịch thu suốt, nhớt, pH = 3,62-4,74 Cremophor EL/ethanol khan (1:1), dung dịch - Về hàm lượng: hai phương pháp cho hàm lượng paclitaxel đạt giới hạn cho phép paclitaxel có độ ổn định vòng 27 Bảng Kết cảm quan định lượng dung dịch paclitaxel sau pha lỗng (n = 3) Phương pháp đóng ống 27 Trực tiếp 98,72 Trong 95,67 Trong Lọc 100,77 Trong 98,79 Trong đậm đặc dung dịch sau pha lỗng chứa tương đương chế phẩm đối chiếu Intaxel® điều kiện - Việc sử dụng acid citric làm chất ổn định cho thấy khơng có cải thiện sử dụng với Tween 80 có cải thiện lớn với cremophor EL - Công thức sử dụng tỉ lệ cremophor EL/ethanol khan (1:1) lựa chọn độc tính - Thử sơ giới hạn vi sinh vật mơi thấp Quy trình bào chế dung dịch đậm đặc trường Glucose Thioglycolat cho thấy mẫu lọc chứa paclitaxel cho tính ổn định lặp lại với qua màng 0,22 µm lên vi sinh sau ngày, mẫu quy mơ 100 lọ cho thấy có triển vọng sản xuất đóng ống trực tiếp lên sau khoảng ngày tương lai KẾT LUẬN - Cần tiếp tục nghiên cứu để đánh giá độ ổn - Xây dựng quy trình định lượng paclitaxel định chế phẩm thời gian dài dung dịch phương pháp HPLC quy trình sản xuất để chế phẩm đạt độ vô trùng Phương pháp đại, độ xác cao cần thiết thuốc tiêm truyền thẩm định đạt yêu cầu quy trình TÀI LIỆU THAM KHẢO phân tích Chun Đề Dược Học Asha K (2006), “Long-term physical and chemical stability of a generic paclitaxel infusion under simulated storage and clinical- 379 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ Số * 2014 use conditions”, The European Journal of Hospital Pharmacy Science, p.129-134 Chung et al (2000), Stable injection formulation containg paclitaxel, United States Patent Application Publication, US 06046230 ICH Harmonised tripartite guideline (2005), “Validation of analytical procedures: Text and methodology Q2(R1)” Luo F, Li Z, Guo J, Zhang H, Li X, Mei X (2011), “A simple and rapid HPLC assay of paclitaxel in thermo-sensitive liposomes”, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, p.76-81 Rajender G and Narayanan NGB (2009), “Sensitive and validated HPLC method for determination of paclitaxel in 380 human serum”, Indian Journal of Science and Technology, p.52-55 United States Pharmacopeia USP34-NF29 (2010), Paclitaxel injection, 3798 Ngày nhận bài: 14.12.2012 Ngày phản biện nhận xét báo21.12.2012 Ngày đăng bài: Chuyên Đề Dược Học ... hai dung môi pha tiêm dung dịch NaCl 0,9% dung dịch Glucose 5%) b Khảo sát công thức pha chế với chất trung gian hòa tan tween 80 - Pha chế đánh giá độ ổn định dung dịch chứa paclitaxel sau pha. .. Xây dưng quy trình bào chế dung dịch đậm đặc chứa paclitaxel dùng cho pha tiêm truyền - Theo FDA, nồng độ Tween 80 cho phép sử dụng tiêm truyền tĩnh mạch 8% Nhưng với công thức dùng tỉ lệ Tween... lượng paclitaxel dung dịch nghiên cứu xây dựng cơng thức, quy trình bào chế dung dịch chứa paclitaxel phương pháp sử dụng chất trung gian hòa tan Cremophor EL ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊNCỨU Đối