Mycophenolate mofetil là một thuốc ức chế miễn dịch được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm cầu thận lupus, tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả điều trị mycophenolate mofetil ở bệnh nhân viêm cầu thận lupus trên đối tượng người Việt Nam.
Tạp chí y - dợc học quân số 3-2019 NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG Ở BỆNH NHÂN VIÊM CẦU THẬN LUPUS CÓ SỬ DỤNG MYCOPHENOLATE MOFETIL TẠI TRUNG TÂM DỊ ỨNG MIỄN DỊCH LÂM SÀNG, BỆNH VIỆN BẠCH MAI Bùi Văn Khánh1; Nguyễn Văn Đoàn1; Nguyễn Đặng Dũng2 TÓM TẮT Đặt vấn đề: mycophenolate mofetil thuốc ức chế miễn dịch khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân viêm cầu thận lupus, nhiên Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị mycophenolate mofetil bệnh nhân viêm cầu thận lupus, chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu điều trị mycophenolate mofetil bệnh nhân viêm cầu thận lupus đối tượng người Việt Nam Đối tượng phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, với tiêu lâm sàng xét nghiệm thu thập 56 bệnh nhân viêm cầu thận lupus trước sau điều trị mycophenolate mofetil Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng - 2015 đến - 2018 Kết quả: 91,1% nữ, tuổi hay gặp < 40 chiếm 89,2% Biểu lâm sàng hay gặp ban đỏ (41,1%), viêm khớp (60,7%), điểm hoạt động bệnh SLEDAI trung bình 20,7 ± 6,2, tỷ lệ giảm bổ thể C3 C4 90,6% 69,8% Giá trị trung bình protein niệu 24 4,14 ± 4,36 g/24 giờ; 92,6% bệnh nhân dương tính với ANA 75,5% bệnh nhân dương tính với Ds-ADN Sau tháng điều trị mycophenolate mofetil, 89,5% bệnh nhân đáp ứng, đáp ứng hồn tồn 57,9%, đáp ứng phần 31,6% 10,2% bệnh nhân không đáp ứng điều trị Kết luận: bệnh nhân viêm cầu thận lupus có biểu lâm sàng đa dạng, khơng có tổn thương thận đơn Kết điều trị cơng có sử dụng mycophenolate mofetil cho tỷ lệ đáp ứng điều trị cao * Từ khóa: Viêm cầu thận lupus; Mycophenolate mofetil; Điều trị công Evaluation of the Effect of Mycophenolate Mofetil on Lupus Nephritis Patients at Center of Allergy and Clinical Immunology, Bachmai Hospital Summary Introduction: The recent recommendations for management of lupus nephritis by mycophenolate mofetil, but no study has evaluated the effectiveness of mycophenolate mofetil in treatment of lupus nephritis in Vietnam Here, we asessesed the renal response to mycophenolate mofetil in induction therapies in Vietnamese patients with lupus neprhtis Methods: This study is a retrospective analysis clinical manifestations and laboratory test were collected before and after treatment by mycophenolate mofetil and analysed by SPSS 20.0 program Results: Of the 56 patients with lupus nephritis, 91.1% female, the age group most affected was under 40 years old (89.2%), Bệnh viện Bạch Mai Học viện Quân y Người phản hồi: Nguyễn Đặng Dũng (dzdungmd@yahoo.com) Ngày nhận bài: 12/11/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 16/01/2019 Ngày báo đăng: 01/03/2019 49 T¹p chí y - dợc học quân số 3-2019 the main of manifestations were skin malar rash (41.1%), arthritis (60.7%), hematological disorders (66.7%), oral ulcer (25%), the mean of SLEDAI 20.7 ± 6.2, the mean of urine protein 24h were 4.14 ± 4.36 g/24 hours; 96.2% ANA positive; 75.5% Ds-DNA positive After months of treatment, the remission rate was 89.5%, with 57.9% complete response, 31.6% partial response, and 10.2% of patients did not respond to treatment Conclussion: Based on the results of this study, we observed that patients with lupus nephritis treated with mycophenolate mofetil had a high remission rates * Keywords: Lupus nephritis; Mycophenolate mofetil; Remission rates ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus - SLE) bệnh tự miễn có đặc trưng thương phức tạp nhiều hệ thống quan thể, thể sản xuất tự kháng thể [8] Hiện khơng có tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống Bộ tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống Hội Khớp học Mỹ (American Rheumotism Association - ARA) đề xuất lần năm 1971, tiêu chuẩn cập nhật hai lần sau vào năm 1982 1997 [8] Tổn thương thận lupus yếu tố tiên lượng bất lợi tới tình trạng nặng, tỷ lệ tử vong bệnh nhân (BN) Điều trị viêm cầu thận (VCT) lupus nhà nghiên cứu giới quan tâm có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phân loại đánh giá vai trò thuốc ức chế miễn dịch điều trị VCT lupus Hiện giới Việt Nam có hướng dẫn điều trị VCT lupus có sử dụng thuốc ức chế miễn dịch [1, 9] Mycophenolate mofetil (MMF) thuốc ức chế miễn dịch có khả ức chế biệt hoá lympho bào T B Khoảng thập kỷ trở lại đây, MMF chấp thuận định an toàn hiệu điều trị BN VCT lupus giới, Việt Nam [1, 9, 10] Ở Việt Nam 50 chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu MMF điều trị công BN VCT lupus Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nhằm: - Khảo sát đặc điểm lâm sàng xét nghiệm BN VCT lupus - Đánh giá kết điều trị cơng BN VCT lupus có sử dụng MMF sau tháng điều trị ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 56 BN chẩn đoán VCT lupus Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng - 2015 đến 12 - 2017 theo tiêu chuẩn Hội Khớp học Mỹ (1997) [9]: - BN chẩn đoán lupus theo Hội Khớp học Mỹ (1997) - Protein niệu > 0,5 g/24 > 3+ có trụ tế bào nước tiểu (trụ hồng cầu, trụ bạch cầu trụ phối hợp) - Hồng cầu niệu > hồng cầu/vi trường, loại trừ nguyên nhân khác sỏi thận, nhiểm khuẩn đường tiết niệu Phân loại mô bệnh học theo phân loại Hội Thận học/Hội Bệnh thận Quốc tế 2003 (ISN/RPS) BN điều trị công MMF chẩn đoán VCT lupus lâm sàng, xét nghiệm có hình ảnh mơ bệnh học T¹p chÝ y - dợc học quân số 3-2019 phõn loi nhúm III, IV, V theo hướng dẫn Hội Khớp học Mỹ, hướng dẫn điều trị viêm cầu thận lupus Bộ Y tế Việt Nam [1, 9] * Phác đồ điều trị BN VCT lupus có sử dụng MMF: - Methylprednisolone (solumedrol) liều 500 mg/ngày ngày, sau giảm liều mg/kg/ngày, tiếp tục giảm liều mg/1 tuần liều mg/ngày - Hydroxycloroquine (HCQ) viên 200 mg x viên/ngày - MMF viên 500 mg x viên/ngày - Losartan (cozzar) viên 50 mg x viên/ngày - Bổ sung albumine, thuốc hạ áp, lợi tiểu có định * Đánh giá mức độ đáp ứng điều trị sau tháng điều trị MMF: - Đáp ứng hoàn toàn thỏa mãn điều kiện sau: + Protein niệu 24 tháng thứ ≤ 0,5 g/24 + Albumin máu > 30 g/l + Mức lọc cầu thận (MLCT) > 60 ml/phút - Đáp ứng phần thoả mãn điều kiện sau: + Protein niệu 24 tháng thứ cải thiện > 50% so với protein niệu 24 vào viện + Protein niệu 24 sau tháng điều trị < 3,5 g/24 + MLCT tháng thứ ổn định ± 25% cải thiện - Khơng đáp ứng: số BN lại không thỏa mãn điều kiện Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang Xử lý số liệu phần mềm SPSS 20.0 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm BN VCT lupus (n = 56) * Đặc điểm lâm sàng BN trước nghiên cứu: - Đặc điểm tuổi giới: 12,5% BN < 20 tuổi; 76,7% BN nhóm 20 - 39 tuổi: ≥ 40 tuổi: 10,8% BN Trong nhóm nghiên cứu, tuổi trung bình BN 30,21 ± 10,68 Nhóm tuổi hay gặp BN lupus ban đỏ hệ thống độ tuổi sinh đẻ, tượng giải thích nhiều yếu tố, nhiên yếu tố có vai trò thay đổi hormon estrogen prolactin giai đoạn dậy sinh đẻ [11], tương tự số nghiên cứu Việt Nam giới [2, 12, 13] Tỷ lệ nam:nữ nghiên cứu 1:10,2 Giới đặc biệt hormon giới tính giữ vai trò quan trọng cho việc hình thành phát triển hệ thống quan suốt đời Ảnh hưởng hormon giới tính tới hệ miễn dịch sâu sắc lâu dài, chúng kiểm soát tăng trưởng biệt hố nhiều tế bào có thẩm quyền miễn dịch, việc kiểm sốt có sai sót dù mức độ phân tử đủ gây tình trạng bệnh lý [11] Tỷ lệ nam:nữ nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu trước Việt Nam Man Thị Thu Hương CS [3] nghiên cứu 100 BN lupus nặng có tổn thương thận cho kết tỷ lệ nam:nữ 1:8 Nghiên cứu chúng tơi 51 T¹p chÝ y - dợc học quân số 3-2019 cng cho kết tương tự với số tác giả nước ngoài: Muhammad CS [13] cho kết tỷ lệ nam:nữ 1:10,3 - Mức độ hoạt động BN VCT lupus: Nghiên cứu đánh giá mức độ hoạt động bệnh dựa thang điểm SLEDAI, SLEDAI trung bình 20,07 ± 6,2 điểm Phạm Huy Thơng CS [4] nghiên cứu 30 BN lupus có tổn thương thận thấy SLEDAI trung bình 18,15 ± 3,44 điểm, tương đồng với kết Bảng 1: Đặc điểm tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo ACR (1997) trước điều trị Số BN Tỷ lệ % Ban đỏ hình cánh bướm (n = 56) 23 41,1 Ban hình đĩa (n = 56) 1,8 Nhạy cảm ánh sáng (n = 56) 8,9 Loét miệng (n = 56) 14 25 Viêm khớp (n = 56) 34 60,7 Viêm mạc (n = 30) 13 43,3 Tổn thương thận (n = 56) 56 Rối loạn thần kinh (n = 56) Triệu chứng viêm mạc, ban đỏ cánh bướm, loét miệng, nhạy cảm với ánh sáng, tổn thương thần kinh ban hình đĩa chiếm tỷ lệ thấp - Về đặc điểm xét nghiệm: 96,2% BN dương tính với kháng thể kháng nhân; 75,5% BN dương tính với kháng thể kháng chuỗi kép; 66,7% BN có rối loạn huyết học Kết nghiên cứu so với tác giả khác nước có khác nhau, nhiên giống đặc điểm hay gặp viêm khớp, ban đỏ cánh bướm mặt, rối loạn huyết học, dương tính với ANA, Ds-AND Kết nghiên cứu giúp hiểu rõ tính đa dạng, mức độ phức tạp biểu bệnh BN lupus ban đỏ hệ thống nói chung BN VCT lupus nói riêng Bảng 2: Đặc điểm xét nghiệm BN trước nghiên cứu BN X ± SD, % Hemoglobin < 120 g/l 54 77,8 Tiểu cầu< 100 G/l 54 18,5 100 Ure > 7,4 mmol/l 55 58,2 7,2 Creatinin > 90 µmol/l 54 44,4 Rối loạn huyết học (n = 54) 36 66,7 MLCT < 60 ml/phút 54 40,7 ANA (n = 53) 51 96,2 Albumin < 30 (g/l) 53 66 Kháng thể kháng ds-ADN (n = 53) 40 75,5 C3 < 0,9 g/l 53 90,6 C4 < 0,1 g/l 53 69,8 Protein niệu 24 (g/24 giờ) 56 4,14 ± 4,36 Hồng cầu niệu (tế bào/ul) 51 93,70 ± 80,14 Mỗi BN khởi phát bệnh lại có biểu lâm sàng xét nghiệm khác nhau, chúng tơi tổng hợp biểu lâm sàng xét nghiệm theo tiêu chuẩn chẩn đoán ACR 1997 - Về đặc điểm lâm sàng: 100% BN có tổn thương thận, đứng thứ hai rối loạn huyết học, tổn thương khớp, 52 Biến số Đỗ Thị Liệu [6] nghiên cứu 89 BN chẩn đoán VCT lupus Bệnh viện Bạch Mai từ 1992 - 1998 cho kết 49,4% BN suy thận cấp Một số tác giả nước Tạp chí y - dợc học quân số 3-2019 cho thấy chức thận giảm BN VCT lupus thời điểm nghiên cứu [13, 14] Nghiên cứu chúng tôi, giảm C3: 90,6%, C4 69,8% Trần Văn Vũ CS [7] nghiên cứu 170 BN VCT lupus thấy 98,82% BN giảm C3 88,24% BN giảm C4 Chúng áp dụng phương pháp định lượng protein niệu 24 để đánh giá mức độ tổn thương đáp ứng điều trị Protein niệu trung bình 4,03 ± 4,67 g/24 giờ, 89,6% BN có hồng cầu niệu, tương đương với nghiên cứu Trần Văn Vũ tác giả khác [7] Bảng 3: So sánh đặc điểm lâm sàng theo tiêu chuẩn chẩn đoán lupus ACR (1997) [8] nghiên cứu nghiên cứu khác Chúng (n = 56), % Đỗ Thị Liệu [5], (n = 46), % John G Hanly CS [14], (n = 566), % Nashwa Ahmed CS [15] (n = 41), % Ban đỏ cánh bướm 40 60,7 35,7 46,3 Ban dạng đĩa 1,8 8,5 29,3 Tăng nhạy cảm với ánh sáng 14,5 10,9 24,7 24,4 Loét niêm mạc 22,5 17,3 31,5 29,3 Viêm khớp 65,5 71,7 67,1 82,9 Viêm mạc 12,7 41,3 31,6 14,6 Tổn thương thận 100 100 96,6 100 Tổn thương thần kinh 5,5 6,5 6,9 26,8 Rối loạn huyết học 69,8 80,4 64,7 58,5 Dương tính ANA 100 100 92,9 26,8 Dương tính Ds-ADN 80,4 84,8 Khơng đánh giá 53,7 Đặc điểm Kết điều trị công BN VCT lupus có sử dụng MMF Biểu đồ 1: Tỷ lệ BN đáp ứng sau điều trị sau thỏng 53 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 3-2019 Sau điều trị tháng, 42 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng 83,3%, đáp ứng điều trị hồn tồn 40,5% đáp ứng điều trị phần 42,9%, 16,6% BN không đáp ứng điều trị Sau điều trị tháng, 38 BN tuân thủ điều trị với tỷ lệ đáp ứng điều trị, đáp ứng điều trị hoàn toàn tăng lên 57,9% đáp ứng điều trị phần 31,6%, 10,5% BN khơng đáp ứng điều trị Bảng 4: So sánh hiệu điều trị VCT lupus MMF sau tháng Nghiên cứu tác giả Đáp ứng điều trị hoàn toàn Đáp ứng điều trị phần Tổng đáp ứng điều trị Không đáp ứng điều trị Nghiên cứu (n = 56; %) 57,9 31,6 89,5 10,5 81 14 95 Lu F CS (n = 213; %) 34,3 48,4 82,6 17,4 Ellen M Ginzler CS (n = 56; %) 37,5 28,6 66,1 33,9 Hae-Rim Kim CS (n = 51; %) 52,9 25,5 88,4 21,6 Tak Mao Chan CS (n = 21; %) Kết nghiên cứu tương đương với Chan CS, Kim CS, Lu F CS, cao nhiều so với nghiên cứu Ellen M Ginzler CS Sự khác biệt khác chủng tộc BN nghiên cứu BN Chan, Kim, Lu F người châu Á (100%), Ellen M Ginzler người da màu (61%), da trắng (17%), người châu Á chiếm 14% Hiệu điều trị MMF người Á có hiệu người Mỹ gốc Phi KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 56 BN VCT lupus, thấy: - Bệnh nhân VCT lupus có biểu lâm sàng tổn thương đa dạng, khơng có tổn thương thận - Bệnh nhân VCT lupus điều trị cơng mycophenolate mofetil có hiệu cao TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Xuyên, Nguyễn Quốc Anh, Đinh Thị Kim Dung CS Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh thận - tiết niệu Viêm thận lupus Bộ Y tế 2015, tr.32-36 54 Phạm Huy Thông Bước đầu nghiên cứu thay đổi số yếu tố miễn dịch dịch thể BN lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận trước sau điều trị methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao Tạp chí Y học Thực hành 2011, 10 (788), tr.80-82 Man Thị Thu Hương, Đặng Thị Việt Hà, Đỗ Gia Tuyển CS Khảo sát thay đổi số xét nghiệm miễn dịch BN lupus đợt cấp nặng có tổn thương thận sau lọc huyết tương Tạp chí Y học Thực hành 2017, số Phạm Huy Thơng, Phan Quang Đồn Đánh giá hiệu điều trị lupus ban đỏ hệ thống có đợt cấp tổn thương thận methylprednisolone đường tĩnh mạch liều cao Tạp chí Y học Thực hành 2012, (813), tr.83-85 T¹p chí y - dợc học quân số 3-2019 Đỗ Thị Liệu Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm cầu thận lupus type IV Tạp chí Nghiên cứu Y học 2005, 34 (2), tr.39-44 Đỗ Thị Liệu Nhận xét tình hình suy thận cấp BN viêm cầu thận lupus điều trị khoa thận Bệnh viện Bạch Mai 1992 - 1998 Tạp chí Nghiên cứu Y học 2005, số 1, tr.63-68 Trần Văn Vũ, Trần Thị Bích Hương, Đặng Văn Phước Đặc điểm lâm sàng, sinh hoá miễn dịch viêm cầu thận lupus Y học TP Hồ Chí Minh 2008, (12), tr.236-240 Jinoos Yazdany, Maria Dall’Era Definition and classification of lupus and lupus related disorders Dubois’ Lupus Erythematosus and Related Syndromes 8th Ed Elsevier 2013, chap 1, pp.1-7 Bevra H Hahn, Maureen A McMahon, Alan Wilkinson et al American College of Rheumotology Guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis Arthritis Care and Research 2012, 64, pp.797-808 R Andrew Moore, Sheena Derry Systematic review and meta-analysis of randomised trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis Arthritis Research & Therapy 2006, 8, R182 10 Robert G Lahita Gender and Age in lupus Systemic Lupus Erythematosus 5th Ed Elsevier 2011, chap 23, pp.405-423 11 Hamid Nasri, Ali Ahmadi, Azar Baradaran et al Clinicopathological correlations in lupus nephritis; a single center experience J Nephropathol 2014, (3), pp.115-120 12 Muhammad Nazmul Baqui, Shabnam Akhter, Enamul Kabir et al A clinicopathological study on lupus nephritis; experience of 34 cases from Bangladesh J Nephropharmacol 2015, (1), pp.19-23 13 John G Hanly, Aidan G O’Keeffe, Li Su et al The frequency and outcome of lupus nephritis: Results from an international inception cohort study Rheumatology 2016, 55, pp.252 262 14 Nashwa Ahmed, Mazin Shigidi, Al Nour Al Agib et al Clinical features and antinuclear antibodies profile among adults with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis: A cross-sectional study Pan African Medical Journal 2017, 27, p.114 55 ... VCT lupus - Đánh giá kết điều trị cơng BN VCT lupus có sử dụng MMF sau tháng điều trị ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 56 BN chẩn đoán VCT lupus Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch. .. vong bệnh nhân (BN) Điều trị viêm cầu thận (VCT) lupus nhà nghiên cứu giới quan tâm có nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên phân loại đánh giá vai trò thuốc ức chế miễn dịch điều trị VCT lupus. .. nghiên cứu 56 BN VCT lupus, chúng tơi thấy: - Bệnh nhân VCT lupus có biểu lâm sàng tổn thương đa dạng, khơng có tổn thương thận - Bệnh nhân VCT lupus điều trị cơng mycophenolate mofetil có hiệu