Bài viết trình bày một trường hợp bệnh nhân nam 78 tuổi được chẩn đoán bệnh cơ tim phì đại. Bệnh nhân có những biến chứng nặng của bệnh cơ tim phì đại bao gồm suy tim, tắc nghẽn đường ra thất trái.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP BỆNH CƠ TIM PHÌ ĐẠI TẮC NGHẼN, SUY TIM MANG ĐỘT BIẾN TRÊN GEN MYBPC3 Trần Vũ Minh Thư*, Nguyễn Thụy Vy**, Phạm Nguyễn Vinh*** TÓM TẮT Bệnh tim phì đại bệnh di truyền thường đột biến gen mã hóa protein sarcomere Biểu lâm sàng thay đổi từ không triệu chứng đến suy tim nặng, đột quỵ, đột tử Biểu đa dạng phản ánh liên quan đến tính di truyền khơng đồng BCTPĐ Vì vậy, việc tìm hiểu mối liên quan kiểu gen kiểu hình nhằm góp phần tiên lượng bệnh điều cần thiết Trong báo này, chúng tơi trình bày trường hợp bệnh nhân nam 78 tuổi chẩn đốn bệnh tim phì đại Bệnh nhân có biến chứng nặng bệnh tim phì đại bao gồm suy tim, tắc nghẽn đường thất trái Bệnh nhân thực xét nghiệm di truyền cho thấy có mang đột biến gen MYBPC3(c.2504G>T, p.Arg835Leu, dị hợp) Chúng thảo luận biểu lâm sàng bệnh nhân bệnh tim phì đại mang đột biến gen MYBPC3 Từ khóa: Bệnh tim phì đại, tắc nghẽn đường thất trái, suy tim, MYBPC3 SUMMARY HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY OBSTRUCTION WITH HEART FAILURE HARBORING MUTATION IN THE MYBPC3 GENE: REPORT OF A CASE Tran Vu Minh Thu, Nguyen Thuy Vy, Pham Nguyen Vinh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 22 - No 1- 2018: 129 - 134 Hypertrophic cardiomyopathy is the inherited cardiac disease, generally caused by mutations in cardiac sarcomere genes Variability in clinical presentation ranges from minimal or no symptoms to the most serious complications including heart failure and sudden cardiac death This diversity reflects relation to heterogeneous genotype Hence, finding out genotype – phenotype associations is necessary for prognosis We report a case of 78-year-old man with hypertrophic cardiomyopathy He has suffered from severe complications comprised of heart failure, left ventricular outflow tract obstruction Gene testing was indicated for this patient The result of that test showed genetic mutation in MYBPC3 gene (c.2504G>T, p.Arg835Leu, heterozygote) We discuss clinical features in the hypertrphic cardiomyopathy patitent with genetic mutation in MYBPC3 gene Key words: hypertrophic cardiomyopathy, left ventricular outflow tract obstruction, heart failure, MYBPC3 tim, xếp lộn xộn tế bào tim GIỚI THIỆU Những bất thường dẫn đến nhiều rối Bệnh tim phì đại (BCTPĐ) bệnh lý loạn chức năng(13) tim nguyên phát chủ yếu đột biến gen Bệnh tim phì đại ngun nhân mã hóa protein sarcomere Về mặt mô thường gặp gây đột tử người lớn trẻ học, BCTPĐ đặc trưng phì đại * Bệnh viện tim Tâm Đức, Viện Tim Thành phố Hồ Chí Minh ** Trường Đại học y khoa Phạm Ngọc Thạch *** Bộ môn Di truyền, Khoa Sinh học Công nghệ sinh học, Trường Đại học khoa học tự nhiên, ĐHQG TP.HCM Tác giả liên lạc: BS Trần Vũ Minh Thư ĐT: 0918335212 Email: thutvm@yahoo.com Chuyên Đề Nội Khoa 129 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 nguyên nhân gây bệnh tật tử vong người lớn tuổi Bệnh xảy với tần suất ước tính 1:500 dân số chung(7) Biểu lâm sàng BCTPĐ thay đổi từ khơng có triệu chứng đến có biểu nặng suy tim, đột quỵ, đột tử Biểu lâm sàng đa dạng bệnh lý phản ánh mức độ tác động khác loại đột biến gây bệnh BCTPĐ Đến thời điểm 1400 đột biến xác định 11 gen liên quan đến co cơ(6) Hai gen đột biến thường gặp MYBPC3 – mã hóa myosin-binding protein C, MYH7 – mã hóa beta-myosin heavy chain Hai gen diện xấp xỉ 40% bệnh nhân BCTPĐ 80% trường hợp mang đột biến gen gây bệnh mã hóa protein sarcomere(2,3) Việc điều trị BCTPĐ dựa vào đánh giá biểu lâm sàng Sự hiểu biết khía cạnh di truyền học cho phép cung cấp thông tin tư vấn di truyền có ích cho bệnh nhân người thân họ Phát sớm đột biến người thân bệnh nhân BCTPĐ giúp thu hẹp đối tượng theo dõi phát sớm biến chứng xảy Ngồi ra, người thân bệnh nhân BCTPĐ không mang đột biến tránh việc theo dõi không cần thiết Khả tiên lượng xét nghiệm di truyền BCTPĐ chưa chứng minh rõ ràng Chẳng hạn như, đột biến gen MYBPC3 cho có liên quan đến khởi phát bệnh trễ, biểu nặng, tiên lượng tốt bệnh nhân mang đột biến gen MYH7 đột biến mã hóa cho protein khác sarcomere(1,5,9) Tuy nhiên, số báo cáo lại đề cập đến rối loạn nặng bệnh nhân mang đột biến cho nhẹ, chí biến thể khơng gây bệnh(12) Vì vậy, việc đánh giá đột biến gen bệnh nhân cụ thể điều cần thiết Trong báo này, đề cập đến bệnh nhân bệnh tim phì 130 đại tắc nghẽn có suy tim mang đột biến dị hợp nhầm nghĩa Arg835Leu gen MYBPC3 CA LÂM SÀNG Bệnh nhân nam, Nguyễn Hữu K 78 tuổi Địa chỉ: 155 Dạ Nam, phường 3, quận 8, thành phố Hồ Chí Minh SNV: 16.2600 Bệnh sử: Bệnh nhân chẩn đốn bệnh tim phì đại cách 11 năm, tăng huyết áp cách năm Trong năm đầu, bệnh nhân nhói ngực khơng liên quan gắng sức năm nay, bệnh nhân khó thở, gắng sức nặng, giảm nghỉ Khó thở ngày tăng dần năm bệnh nhân khó thở gắng sức vừa, giảm nghỉ Kèm với khó thở bệnh nhân có đau ngực trái gắng sức vừa, giảm nghỉ Bệnh nhân chưa bị ngất tuần trước nhập viện, bệnh nhân khó thở gắng sức nhẹ kèm hồi hộp, khó thở nằm đầu thấp, không sốt, không đau ngực, không đau bụng, tiêu phân vàng, tiểu trong, nên bệnh nhân nhập viện 06/2016 Tiền căn: bệnh nhân hút thuốc 30 gói/năm Ngưng thuốc năm Bệnh nhân có người trai Cả năm người không triệu chứng, chưa kiểm tra tình trạng tim mạch Cha mẹ ông năm 65 75 tuổi, không rõ bệnh lý Trong gia đình ơng, thuộc trực hệ hàng thứ nhất, khơng ghi nhận có người đột tử trước 50 tuổi Khám lâm sàng cho thấy bệnh nhân tỉnh, tiếp xúc Nhịp tim 70 lần/phút, huyết áp 130/70mmHg, nhịp thở 20l/phút, nhiệt độ 37oC Mỏm tim liên sườn đường trung đòn trái Âm thổi tâm thu liên sườn trái dạng 3/6 lan lên cổ Âm thổi tâm thu mỏm dạng tràn cường độ 3/6 lan nách Khơng có rung miu Phổi có ran ẩm hai đáy Mạch tứ chi rõ Điện tâm đồ bộc lộ nhịp xoang, lớn thất trái theo tiêu chuẩn Sokolow – Lyon, ST chênh xuống thứ phát sóng T hai pha Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 chuyển đạo DI, avL, V5, V6 (hình 1) X Quang ngực thẳng thể bóng tim khơng to, tuần hồn phổi tăng thụ động (hình 2) Holter điện tâm đồ 48 cho thấy nhịp xoang, ngoại tâm thu thất hai dạng, ngoại tâm thu nhĩ Kết xét nghiệm huyết học không ghi nhận bất thường NT-proBNP tăng: 3938 pg/ml hs-Troponin cách tăng khơng có hiệu giá: 23 – 28 pg/ml Siêu âm tim cho thấy phì đại tồn thất trái, phì đại khơng đồng tâm, vị trí dày phần đáy vách liên thất 24mm, tỷ lệ vách liên thất thành sau thất trái: 1,4 Dấu SAM (systolic anterior motion) (+), chênh áp tối đa dòng máu qua buồng tống thất trái 233 mmHg Hở van hai nặng đứt dây chằng trước Áp lực động mạch phổi tâm thu 25 mmHg Nhĩ trái dãn 46mm Thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu 75% Động mạch chủ lên khơng dãn 30mm (hình 3) Siêu âm tim qua thực quản xác nhận bệnh nhân có hở van hai nặng đứt dây chằng trước, khơng có sùi hay abcess Sau đánh giá ban đầu, bệnh nhân chụp mạch vành để xác định tình trạng động mạch vành Kết chụp động mạch vành thể hẹp 30 – 40% động mạch liên thất trước; nhánh vách thứ có kích thước 1,5mm Nghiên cứu Y học Hình 1: Điện tâm đồ với nhịp xoang, trục lệch trái, lớn thất trái Hình 2: X-Quang ngực thẳng cho thấy bóng tim khơng to, tuần phổi tăng thụ động Bệnh nhân chẩn đoán: Suy tim tâm trương NYHA III Bệnh tim phì đại tắc nghẽn Hở van hai nặng đứt dây chằng trước Điều trị suy tim với lợi tiểu Bệnh nhân có định phẫu thuật cắt bớt vách liên thất sửa van hai Tuy nhiên bệnh nhân chưa đồng ý muốn điều trị nội khoa Nguy đột tử - năm: 2% Vì vậy, bệnh nhân chưa có định đặt máy phá rung cấy Sau ngày điều trị, tình trạng suy tim cải thiện, bệnh nhân xuất viện với thuốc bao gồm ức Hình 3: Siêu âm tim qua thành ngực A,B: vách chế bêta, ức chế men chuyển, lợi tiểu, statin liên thất dày; C hở van hai nặng; D: chênh áp qua buồng tống thất trái 233 mmHg Chuyên Đề Nội Khoa 131 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Ngoài xét nghiệm phương pháp chẩn đốn hình ảnh thực trên, tiến hành thực xét nghiệm di truyền cho bệnh nhân Xét nghiệm di truyền thực sau bệnh nhân giải thích xét nghiệm di truyền ký giấy đồng ý thực xét nghiệm Nghiên cứu chấp thuận hội đồng y đức Đại học y dược thành phố Hồ Chí Minh Chúng tơi lấy 2ml máu tĩnh mạch tiến hành tách chiết DNA gen tế bào máu kit QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen) Sau đó, chúng tơi sử dụng phương pháp giải trình tự hệ để giải trình tự tất exon mang mã vùng trình tự lận cận 23 gen liên quan đến BCTPĐ bao gồm: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, TNNC1, MYH6, LDB3, CSRP3, TCAP, VCL, ACTN2, MYOZ2, NEXN, PLN, JPH2, TTR, GLA, LAMP2, PRKAG2 Việc giải trình tự thực hệ thống máy MiSeq sử dụng kit MiSeq Reagent Kits v2 300 cycle (Illumina) Các đột biến gây bệnh phát xác nhận lại phương pháp giải trình tự Sanger với cặp mồi chuyên biệt Kết cho thấy bệnh nhân mang đột biến nhầm nghĩa dị hợp trêngen MYBPC3 codon 835: từ CGC mã hóa cho amino acid arginine chuyển thành CTT mã hóa cho amino acid leucine (Arg835Leu) (Hình 4) Người khỏe mạnh Bệnh nhân Hình 4: Kết giải trình tự Sanger xác nhận đột biến Arg835Leu gen MYBPC3 bệnh nhân nghiên cứu 132 BÀN LUẬN Đột biến gen MYBPC3 đột biến thường gặp bệnh nhân BCTPĐ Nhiều báo cáo khác cho thấy đột biến gen MYBPC3 diện 14% - 26% Mayo clinic, 26% Pháp, 18% Đức, 21,7% Thụy Điển, 24% Phần Lan, 15% Trung Quốc(14,15,11) Với hiểu biết chúng tơi, chưa có nghiên cứu báo cáo tần suất đột biến gen MYBPC3 Việt Nam Nhiều báo cáo cho thấy có khác biệt liên quan đến tiên lượng bệnh bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến gen MYBPC3 Chẳng hạn, nghiên cứu Li thể biến cố lâm sàng bao gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách, đột tử tương tự hai nhóm bệnh nhân mang đột biến gen MYBPC3 MYH7(4) Nghiên cứu Marsiglia cho thấy đột biến MYH7 đột biến ác tính với bề dày thành tim dày nặng, suy tim nhiều, tắc nghẽn nặng đột tử cao(8) Trong đó, Richard(10) báo cáo kết khác biệt với Li(4), đột biến gen MYH7 ác tính, đột biến gen MYBPC3 có tiên lượng trung bình, lành tính Zhang báo cáo hầu hết đột biến gen MYBPC3 có tiên lượng lành tính, thành tim phì đại nhẹ, bệnh khởi phát trễ, tính thấm khơng hồn tồn(16) Đột biến p.Arg835Leu gen MYBPC3 phát bệnh nhân ghi nhận nghiên cứu Millat cs(17) quần thể 192 bệnh nhân BCTPĐ người Pháp nghiên cứu Otsuka cs(18)trên quần thể 112 bệnh nhân BCTPĐ người Nhật Trong nghiên cứu Millat(17), đột biến MYBPC3-p.Arg835Leu tìm thấy bệnh nhân BCTPĐ có mang thêm đột biến nhầm nghĩa khác gen MYH7 chẩn đoán tuổi 61 Trong đó, nghiên cứu Otsuka(18) phát bệnh nhân mang đột biến p.Arg835Leu với đột biến lệch khung khác gen MYBPC3 Bệnh nhân chẩn đoán Chuyên Đề Nội Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Nghiên cứu Y học BCTPĐ có nhịp nhanh thất tuổi 43 sau tiến triển thành BCTPĐ với buồng tim dãn tuổi 61 biến gen khác quan trọng cần thiết để phát biến chứng nhằm điều trị kịp thời Bệnh nhân chúng tơi chẩn đốn tuổi 67 Điều phù hợp với nhận định từ nghiên cứu Zhang(16) bệnh nhân BCTPĐ mang đột biến MYBPC3 có tuổi phát bệnh trễ Ở thời điểm nhập viện, bệnh nhân 78 tuổi, ơng có hai biến chứng suy tim tắc nghẽn đường thất trái Suy tim tâm trương nhận triệu chứng khó thở nằm gắng sức, ran ẩm phổi, NT-proBNP tăng, thất trái co bóp tốt với phân xuất tống máu thất trái 75% Hở van hai nặng góp phần làm nặng thêm tình trạng suy tim bệnh nhân Biến chứng tắc nghẽn gây khó thở, đau ngực gắng sức nhẹ (NYHA 3) mức độ nghẽn nặng chứng minh với chênh áp tối đa qua buồng tống thất trái đo siêu âm Doppler 233 mmHg Chúng nhận thấy biến chứng nặng xảy bệnh nhân BCTPĐ phù hợp với nhận xét từ nghiên cứu Li biến cố lâm sàng bao gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách, đột tử tương tự hai nhóm bệnh nhân mang đột biến gen MYBPC3 MYH7(4) Điều có nghĩa hiểu lâm sàng bệnh nhân không tương đồng với triệu chứng lâm sàng tìm thấy nghiên cứu Zhang Richard(10,16) Như vậy, cần nhiều nghiên cứu thêm bệnh nhân người Việt Nam để làm sáng tỏ mối liên quan kiểu gen – kiểu hình bệnh nhân BCTPĐ TÀI LIỆU THAM KHẢO 10 11 KẾT LUẬN Bệnh nhân BCTPĐ cho thấy người bệnh BCTPĐ mang đột biến MYBPC3 chịu nhiều biến chứng nặng suy tim, tắc nghẽn đường thất trái, hở van hai nặng Vì vậy, việc đánh giá tồn diện bệnh nhân BCTPĐ dù bệnh nhân mang đột biến gen MYBPC3 hay đột Chuyên Đề Nội Khoa 12 13 14 Charron P, Dubourg O, Desnos M, et al (1998), “Clinical features and prognostic implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac myosin binding protein C gen”, Circulation, 97:2230–2236 Charron P, Arad M, Arbustini E, et al (2010), “Genetic counselling and testing in cardiomyopathies”, Eur Heart J, 31:2715–2726 Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al (2014), “ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy”, Eur Heart J, 35:2733– 2779 Li Q, Gruner C, Chan RH (2014), “Genotype-Positive Status in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy Is Associated With Higher Rates of Heart Failure Events”, Circ Cardiovasc Genet, 7:416422 Konno T, Shimizu M, Ino HT, et al (2003), “A novel missense mutation in the myosin binding protein-C gene is responsible for hypertrophic cardiomyopathy with left ventricular dysfunction and dilation in elderly patients”, J Am Coll Cardiol, 41:781–786 Maron BJ, Maron MS, Semsarian C (2012), “Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy After 20 Years”, J Am Coll Cardiol, 60:705–1 Maron BJ, Maron MS (2013), “Hypertrophic cardiomyopathy”, Lancet, 381:242–255 Marsiglia JDC, Credidio FL, Oliveira TGM, et al (2013), “Screening of MYH7, MYBPC3, and TNNT2 genes in Brazilian patients with hypertrophic cardiomyopathy”, Am Heart J, 166:775-82 Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al (1998), “Mutation in the gene for cardiac myosinbinding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy”, N Engl Jmed, 338:1248–1257 Richard P, Charron P, Carrier L, et al (2003), “Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strategy”, Circulation 107, 2227-32 Richard P, Villard E, Charron P, et al (2006), “The genetic bases of cardiomyopathies”, J Am Coll Cardiol, 48(9 Suppl A), A79-89 Rodrıguez-Garcıa MI, Monserrat LM, Ortiz X et al (2010), “Screening ~ mutations in myosin binding protein C3 gene in a cohort of patients with Hypertrophic Cardiomyopathy”, BMC Med Genet, 11:67 Teare D (1958), “Asymmetrical hypertrophy of the heart in young adults”, BrHeartJ, 20:1-18 Van Driest SL, Ommen SR, Tajik AJ et al (2005), “Sarcomeric genotyping in hypertrophic cardiomyopathy”, Mayo Clin Proc, 80: 463-469 133 Nghiên cứu Y học 15 16 17 134 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số * 2018 Zhao B, Wang S, Chen J, et al (2017), “Echocardiographic characterization of hypertrophic cardiomyopathy in Chinese patients with myosinbinding protein C3 mutations”, Experimental and therapeutic medicine,13: 995-1002 Zhang X, Xie J, Zhu S et al (2017), “Next-generation sequencing identifies pathogenic and modifier mutations in a consanguineous Chinese family with hypertrophic cardiomyopathy”, Medicine, 96:24(e7010) Millat G, Bouvagnet P, Chevalier P et al (2010), “Prevalence and spectrum of mutations in a cohort of 192 unrelated patients with hypertrophic 18 cardiomyopathy”, European Journal of Medical Genetics, 53: 261-267 Otsuka H, Arimura T, Abe T et al (2012), “Prevalence and Distribution of Sarcomeric Gene Mutations in Japanese Patients With Familial Hypertrophic Cardiomyopathy”, Circulation Journal, 76: 453-461 Ngày nhận báo: 16/11/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 21/11/2017 Ngày báo đăng: 15/03/2018 Chuyên Đề Nội Khoa ... nặng bệnh nhân mang đột biến cho nhẹ, chí biến thể khơng gây bệnh( 12) Vì vậy, việc đánh giá đột biến gen bệnh nhân cụ thể điều cần thiết Trong báo này, đề cập đến bệnh nhân bệnh tim phì 130 đại tắc. .. Sanger xác nhận đột biến Arg835Leu gen MYBPC3 bệnh nhân nghiên cứu 132 BÀN LUẬN Đột biến gen MYBPC3 đột biến thường gặp bệnh nhân BCTPĐ Nhiều báo cáo khác cho thấy đột biến gen MYBPC3 diện 14%... gồm suy tim, đột quỵ, phẫu thuật cắt vách, đột tử tương tự hai nhóm bệnh nhân mang đột biến gen MYBPC3 MYH7(4) Nghiên cứu Marsiglia cho thấy đột biến MYH7 đột biến ác tính với bề dày thành tim dày