U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal Stromal Tumors hay GIST) là loại ung thư ít gặp ở đường tiêu hóa. Từ đó các nhà khoa học cho rằng GIST khởi từ tế bào Cajal tức tế bào thần kinh nội tại trong thành ống tiêu hóa (trong tùng thần kinh Auerbach điều khiển nhu động ruột) có cả 2 cấu trúc vừa cơ trơn vừa thần kinh.
Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HĨA – CHẨN ĐỐN VÀ ĐIỀU TRỊ CẬP NHẬT NĂM 2015 Hứa Thị Ngọc Hà*, Ngô Quốc Đạt*, Nguyễn Thúy Oanh**, Lê Quang Nhân***, Lê Quang Nghĩa**** ĐỊNH NGHĨA GIST U mơ đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal Stromal Tumors hay GIST) loại ung thư gặp đường tiêu hóa GIST khởi từ tế bào Cajal tùng thần kinh Auerbach (điều khiển nhu động ruột) Santiago Ramon y Cajal đề nghị năm 1983(33) LỊCH SỬ VỀ GIST U mơ đệm đường tiêu hóa lúc đầu theo quan điểm Stout cộng nêu năm 1940 gọi u tế bào trơn leiomyoma, leiomyoblastoma hay leiomyosarcoma Quan điểm chấp nhận rộng rãi đến thập niên 1970, nhờ có kính hiển vi điện tử nhà khoa học thấy điều khơng Năm 1980, nhờ hóa mơ miễn dịch người ta thấy u khơng có nguồn gốc từ tế bào trơn mà từ tế bào mô đệm kẽ Cajal thành ống tiêu hóa(41) Năm 1983 tác giả Mazur Clark, năm 1984 Schaldenbrand Appleman lần đặt tên “stromal tumor” Tuy nhiên quan điểm bị lu mờ Năm 1989, u gọi u có gốc thần kinh Gastrointestinal Autonomic Nerve Tumor (GANT) hay “plexosarcoma” Lúc y văn có nhiều lẫn lộn GIST Năm 1994, người ta thấy GANT dương tính với dấu ấn CD34 Đây dấu ấn cho GIST thập niên 1990 Từ nhà khoa học cho GIST khởi từ tế bào Cajal tức tế bào thần kinh nội thành ống tiêu hóa (trong tùng thần kinh Auerbach điều khiển nhu động ruột) (hình 1) có cấu trúc vừa trơn vừa thần kinh Cùng thời gian nhà khoa học thấy tế bào Cajal điều khiển tế bào gốc (Stem cell) qua trung gian thụ thể KIT kinases Tuy nhiên mơ hồ quan điểm Hình Tế bào Cajal Hình Tùng thần kinh Auerbach (có thần kinh trực đối giai cảm nằm lớp cơ) Meisner (chỉ có đối giao cảm niêm có vai trò tiết) (ICCIM: Mysenteric Interstitial Cells of Cajal)(33) Mãi đến năm 1998, Hirota cộng khám phá tượng đột biến gen c-KIT protein KIT GIST Khám phá mở cho liệu pháp nhắm trúng đích ung thư với thuốc STI-571 (Imatinib mesylate) (Gleevec) (Glivec) (Novartis, *Bộ môn Giải Phẫu Bệnh, Đại học Y Dược TP HCM ** Chủ Tịch Liên Chi Hội Nôi Soi Miền Nam *** Khoa Nội Soi Đại Học Y Dược TPHCM **** Chủ Tịch Hội Phẫu thuật tiêu hóa TPHCM Tác giả liên lạc: PGS.TS.BS Hứa Thị Ngọc Hà ĐT: 0908.152.705 Email: hthngocha@umc.edu.vn 22 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Basle, Switzerland) việc điều trị GIST bệnh bạch cầu mạn dòng tủy Tháng năm 2002, FDA Mỹ cho phép dùng Gleevec người Năm 2003, Heinrich cộng nhóm Hirota tìm thụ thể gen PDGFRA Ngày 26 tháng năm 2006, Sunitinib hệ đời để dùng Imatinib thất bại Năm 2011, Regorafenib đời Ngày lại có thêm thuốc nữa(41) TẦN SUẤT CỦA GIST Trước người ta cho GIST gặp ngày nhờ tiến chẩn đoán nên tần suất bệnh gia tăng Chiếm tỷ lệ 1% tất u ác đường tiêu hóa(31) Có khoảng 3,300 đến 6,000 ca phát năm Hoa Kỳ(11) Tuy nhiên số thực cao GIST kích thước nhỏ thường khơng thống kê GIST xảy bệnh nhân lớn tuổi, trung bình 50-80 tuổi, nhiên gặp trẻ em thường loại khơng có đột biến gen KIT PDGFRA (wild type GIST) VỊ TRÍ U GIST gặp vị trí đường tiêu hóa, từ thực quản đến hậu môn(21) U thực quản gặp, chiếm 10/ QTL Nguy cao Nguy cao Dự đoán diễn tiến sinh học GIST theo NCCN Version 1.2015 Bảng 4: Dự đoán diễn tiến sinh học GIST dày(35) Kích thước u Ngồi đánh giá tiềm ác tính nên xem > 10cm Ki67 (MIB-1) < 10% Nguy Nguy Nguy hay khơng hoại tử thấp trung bình cao Phân bào PHÂN ĐỘ TIỀM NĂNG ÁC TÍNH - Nhiều sơ đồ khác dùng để đánh giá nguy tái phát, gọi tiềm ác tính như: (1) Sơ đồ nguy NIH: áp dụng cho u nguyên phát, chưa di căn; (2) Phân loại nguy NCCN: áp dụng cho u nguyên phát, chưa di căn; (3) Phân độ AJCC: áp dụng cho u nguyên phát di Các kiện đánh giá dùng cho người lớn(1,12,14,19) – 10cm Dự đoán tỷ lệ di chết u 16% < 4% 55% 12-15% ≤ 2cm ≤ phân bào/50 QTL > 2cm ≤ 5cm > phân bào/50 QTL > 2cm ≤ 10cm ≤ phân bào/50 QTL > 5cm ≤ 10cm > phân bào/50 QTL ≤ 5cm >5 phân bào/50 QTL > 10cm ≤ phân bào/50 QTL > 10cm > phân bào/50 QTL 86% QTL: quang trường lớn, (x 400) Bảng 5: Dự đoán diễn tiến sinh học GIST ruột non (35) Kích thước u Phân bào Dự đoán tỷ lệ di chết u ≤ 2cm ≤ phân bào/50 QTL > 2cm ≤ 5cm < phân bào/50 QTL 2% > phân bào/50 QTL 73% > 5cm ≤ 10cm ≤ phân bào/50 QTL 25% > phân bào/50 QTL 85% > 10cm > phân bào/50 QTL 50% - 90% QTL: quang trường lớn, (x 400) Dựa vào kích thước u số lượng phân bào 5mm2 người ta dự đoán tỷ lệ di tử suất dày (bảng 4) ruột non (bảng 5) sau: Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Tổng Quan Xếp giai đoạn GIST theo American Joint Committee on Cancer (AJCC) có 0-5 phân bào "cao" có từ phân bào trở lên mm2 Năm 2010 AJCC giới thiệu tiêu chuẩn xếp giai đoạn GIST dựa TMN(2) Các GIST chẩn đoán trước thời điểm chưa xếp giai đoạn Bảng 6: Định nghĩa T, N, M, tỷ lệ phân bào GIST tất vị trí(4) T: kích thước khối u N: tình trạng hạch thường âm tính GIST di hạch (ngoại trừ GIST trẻ em) M: Có di chưa Đánh giá giai đoạn dựa vào tỷ lệ phân bào kết hợp với thông tin TMN Tỷ lệ phân bào đếm vùng 5mm2 Đối với kính hiển vi cổ điển 5mm2 tương đương với 50 quang trường lớn (vật kính X 40) Đối với kính hiển vi có quang trường rộng cần 20 quang trường đủ Tỷ lệ phân bào chi thành "thấp" TX: đánh giá u ngun phát T0: khơng có chứng u nguyên phát U nguyên T1: u ≤ cm phát (T) T2: u > - ≤ cm T3: u > - ≤ 10 cm T4: u > 10cm NX: Không thể đánh giá hạch vùng Hạch vùng N0: không di hạch vùng (N) N1: di hạch vùng M0: Không di xa Di xa (M) M1: di xa Tỷ lệ phân Thấp: ≤ / 50 QTL bào Cao: > 5/50 QTL Bảng 7: Giai đoạn/nhóm nguy GIST theo vị trí nguyên phát(4) Vị trí Giai đoạn Giai đoạn IA Giai đoạn IB Giai đoạn II dày* Giai đoạn IIIA Giai đoạn IIIB Giai đoạn IV Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn IIIA Ruột** Giai đoạn IIIB Giai đoạn IV T T1 hay T2 T3 T1 T2 T4 T3 T4 T T T1 hay T2 T3 T1 T4 T2 T3 T4 T T N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N N0 N0 N0 N0 N0 N0 N0 N1 N M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 Tỷ lệ phân bào Thấp Thấp Cao cao thấp cao cao bất kỳ Thấp Thấp Cao Thấp Cao Cao Cao bất kỳ * dùng cho mạc nối lớn ** dùng cho thực quản, trực tràng, mạc treo, màng bụng 27 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Điểm Kích thước (cm) Chỉ số phân bào Vị trí Tổng số điểm Khả sống không bệnh sau năm Khả sống khơng bệnh sau năm Hình 3: Sơ đồ Gold cho thấy khả sống không bệnh dựa vào kích thước u, số phân bào vị trí u(22) (platelet-derived growth factor receptor Xét nghiệm đột biến gen GIST (25,32) Đột biến đóng vai trò quan trọng alpha) Xét nghiệm đột biến gen KIT PDGFRA bệnh sinh GIST(37) Các u thể hoang dại, để chẩn đoán xác định GIST, đặc biệt khơng có đột biến KIT lẫn PDGFRA chiếm trường hợp nghi ngờ (GIST âm tính với khoảng 12% - 15% Dưới 5% GIST có kèm hội CD117) Ngồi ra, phân tích đột biến gen giúp chứng bệnh neurofibromatosis type (NF1), dự đoán đáp ứng điều trị với thuốc nhắm tam chứng Carney, bệnh gia đình trúng đích phân tử (hình 4) Trước người khác(39,42,44) Xác định xác GIST quan ta quan niệm không cần phải xét nghiệm trọng để lựa chọn thuốc trúng đích phân tử ức đột biến gen tất trường hợp GIST, chế tyrosine kinase KIT/PDGFRA tyrosine cần xét nghiệm trường hợp GIST âm kinase (TKI) imatinib mesylate hay sunitinib tính với CD117 GIST không đáp ứng với malate(25,26) imatinib để tránh lãng phí(4) Gần hướng dẫn NCCN v1.2015, xét nghiệm đột biến gen GIST khuyến cáo mạnh trường hợp GIST, GIST có đột biến khác cho đáp ứng khác với imatinib Nếu GIST thể hoang dại, cần xét nghiệm tìm đột biến gen BRAF, nhuộm hóa mơ miễn dịch với SDHB xét nghiệm tìm đột biến dòng gen SDH(35) Gần 85% GIST có chứa đột biến thụ thể tyrosine kinases: KIT PDGFRA 28 Đột biến gen KIT 80% GIST có đột biến gen KIT, đột biến gen KIT exon khác có đáp ứng khác với imatinib Thường gặp đột biến exon 11 đột biến nhạy thuốc Kế đến đột biến exon Đột biến exon 13 17 gặp hơn, đột biến exon 17 đột biến kháng thuốc (Hình 4) Đột biến exon nhạy hơn, cần tăng liều imatinib lên gấp đôi chuyển sang dùng sunitinib(45) Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Tổng Quan Không đột biến gen KIT PDGFRA chiếm khỏang 13% - Kháng thuốc Vị trí đột biến khác gen KIT Màng tế bào Nhạy Nhạy Nhạy Nhạy Bào tương kháng kháng Hình 4: Các vị trí đột biến gen KIT PDGFR GIST đột biến PDGFRA Đột biến gen PDGFRA đột biến gen KIT loại trừ Khoảng 5% GIST khơng đột biến gen KIT, có đột biến gen PDGFRA Đột biến exon 12 gen PDGFRA nhạy thuốc exon 18 kháng thuốc (Hình 4) GIST khơng đột biến Ngồi có khoảng 10-15% GIST khơng có đột biến gen (loại wild-type) Loại không đáp ứng với imatinib Thường gặp bệnh nhân 30 tuổi Phân loại phân tử GIST GISTcó phân nhóm phân tử sau: GIST đột biến gen KIT Gần 80% GIST có đột biến thụ thể tyrosine kinase KIT(11) Gen KIT nằm vị trí 4q12-13, vùng tiếp cận gen mã hóa thụ thể tyrosine kinases PDGFRA thụ thể yếu tố phát triển nội mô mạch máu (vascular endothelial growth factor receptor 2: VEGFR2)(40) Đột biến exon khác gen KIT thấy GIST gồm: exon 11 (67%), exon (10%), exon 8, 13 17 (3%)(24) Các đột biến KIT biểu vị trí khác nhau: exon (ruột non), exon (ruột non, đại tràng), exon 11, 13, 17 (ở tất vị trí) Các u có đột biến KIT biểu protein kinase C theta DOG1, phân biệt với u trung mô khác(18,44) GIST đột biến gen PDGFRA Khoảng 5% đến 8% GIST có đột biến gen PDGFRA, giống KIT, PDGFRA có miền nội bào ngoại bào.(25) GIST đột biến PDGFRA khác với GIST đột biến KIT vài điểm thường gặp dày, tế bào dạng biểu mô, mô đệm dạng nhầy, nhân đa dạng biểu CD117 khác nhau(16,39,42) Giống loại đột biến gen KIT, loại biểu protein kinase C theta DOG1(16,18,44) GIST thể hoang dại (Wild-type GIST) Khơng có đột biến KIT PDGFRA, chiếm 12% đến 15% tất GIST, khơng có liên quan đến vị trí khối u diễn tiến bệnh GIST có KIT-âm tính Gần 5% GIST có hóa mơ miễn dịch (IHC) âm tính với CD117 Gần 30% có đột biến PDGFRA phân nửa có đột biến gen KIT(16) Hội chứng GIST (GIST syndromes) Ở người lớn, hội chứng GIST kết hợp với bệnh u sợi thần kinh, loại I (neurofibromatosis 29 Tổng Quan type 1: NF1) tam chứng Carney (GIST loại tế bào dạng biểu mô dày, u cận hạch thượng thận, u sụn lành phổi)(6) GIST kết hợp với NF1 Có xu hướng đa ổ đường tiêu hóa có hình thái vi thể loại tế bào hình thoi, khơng có đột biến gen KIT PDGFRA Loại dương tính với kháng nguyên CD117(6) GIST kết hợp với tam chứng Carney Có hình thái tế bào dạng biểu mơ, thường ỏ hang vị khơng có đột biến gen KIT PDGRFA, diễn tiến âm thầm(6) GIST có tính gia đình (Familial GIST) Năm 2008, khoảng tá anh em gia đình có đột biến di truyền gen KIT PFGFRA xác định Hầu hết thành viên có nhiều u, tuổi trung niên, nhiên nhiều người có diễn tiến lành tính(6) GIST đa ổ (Multiple GIST) Hiếm gặp, thường bệnh nhân có NF1 đột biến dòng gen KIT GIST có đột biến thứ phát điều trị imatinib (Secondary GIST mutations acquired during imatinib therapy) Đột biến KIT PDGFRA kháng imatinib thứ phát xuất điều trị imatinib(3,10) ĐIỀU TRỊ Điều trị ngoại khoa GIST Phẫu thuật điều trị cho trường hợp cắt bỏ Khi GIST chưa di hạch cắt trọn u cách điều trị tốt Tuy nhiên 50% tái phát sau Với GIST dày cắt 2/3 dày khơng cần nạo hạch D2 ung thư dày thơng thường GIST di qua hạch Hơn nghiên cứu cho thấy nạo hạch rộng không cho kết tốt Chỉ cần cắt cách 1-2 cm khơng u đủ Với GIST ruột non cần cắt đoạn ruột với 2-3 cm khơng u 30 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Trên nguyên tắc cần cắt trọn u, giữ vẹn vỏ bọc u tránh không làm vỡ u GIST trực tràng thấy, thường nằm 1/3 cắt trọn qua ngả hậu môn ngang qua thắt phẫu thuật Kraske (cắt ngang thắt tạo hình lại) Điều trị ngoại khoa GIST nguyên phát 80% bệnh nhân bị GIST nguyên phát khu trú chưa di Ở đối tượng cắt trọn u điều trị chuẩn cách cho hội khỏi bệnh Có số nguyên tắc cần lưu ý mổ GIST nguyên phát GIST thường mỏng manh, dễ vỡ, đặc biệt buớu có kích thước lớn bên bị xuất huyết có mơ hoại tử Vì sinh thiết làm u lan rộng chảy máu Hơn sinh thiết trước mổ có khơng định bệnh lấy trúng mô hoại tử(9) Nếu nội soi hình ảnh học gợi ý GIST khơng nên sinh thiết trước mổ mà nên chọn phẫu thuật Trong mổ phẫu thuật viên phải thao tác nhẹ nhàng tránh làm vỡ u làm tái phát ổ bụng Trên nguyên tắc cần cắt phần quan bị GIST đủ GIST mọc ngồi khơng lan rộng thành ruột Khơng giống ung thư tiêu hóa khác GIST đẩy quan kề bên không xâm lấn Một có dính vào quan kề bên cần cắt u “en-bloc” kèm phần quan đủ lấy trọn GIST(9) Mục đích cuối lấy trọn u khơng để sót tế bào u vi thể Khơng có chứng cắt rộng (thí dụ xa cm) cho kết tốt hơn.Việc khơng để sót tế bào khó GIST lớn 10 cm u dễ lan rộng bề mặt Mổ nội soi có lợi cho GIST nhỏ dày phẫu thuật viên khéo tay GIST gần khơng có di qua hạch nên việc nạo hạch thường quy khơng cần thiết Chỉ có ngoại lệ GIST trẻ nhiều nơi di hạch vùng Trong mổ phẫu thuật viên cần thám sát cẩn thận di phúc mạc gan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Vì bệnh gặp nên có báo cáo với số liệu nhiều nói chung tỷ lệ sống năm 54% 50% bị tái phát sau mổ lấy trọn u Cũng khơng có báo cáo theo dõi sau mổ nên cho bệnh nhân chụp CT scan ổ bụng 3-6 tháng sau mổ vòng năm thời điểm GIST hay tái phát Điều trị ngoại khoa GIST di Trước có Imatinib thời gian sống người bị GIST di hay tái phát có 10-20 tháng(9,15) GIST thường di gan di ổ bụng Di ổ bụng thường dạng khu trú phúc mạc, mạc nối lớn, mạc treo vùng có mạc khác Di ngồi ổ bụng thường gặp GIST bụng có kích thước lớn GIST di qua nhiều quan xương, mô mềm lên não Ở giai đoạn trễ, GIST thể với hình thức u bụng to (Hình 5, Hình 6) Hình GIST định mổ Trước điều trị với Imatinib (Ảnh tư liệu GS Lê Quang Nghĩa) Tổng Quan mạc ổ bụng GIST di gan theo đường máu Hiếm GIST di theo sẹo mổ cũ đường kim chọc dò cho thấy u có khuynh hướng di phần mô mềm Hiếm u di qua hạch Đối với GIST di điều trị chuẩn dùng thuốc kháng thụ thể Tyrosine Kinase (TKI)(Gleevec)(13,46, 41, 28) Phẫu thuật trở lại lấy hết u tái phát phúc mạc di gan thường đa ổ nên thường mổ Vì vai trò phẫu thuật hạn chế(9) Hóa Trị Imatinib mesylate (Gleevec) Thuốc xem hữu hiệu imatinib mesylate (Gleevec) với liều 400mg/ngày Áp dụng cho tất trường hợp GIST sau phẫu thuật Uống imatinib với bữa ăn béo ly nước to(35) Cần xét nghiệm đột biến gen KIT / PDGFRA để lập kế hoạch điều trị Khoảng 90% bệnh nhân có GIST tiến xa dáp ứng với imatinib có đột biến exon 11 Hầu hết đột biến gen PDGFRA đáp ứng tốt với imatinib, ngoại trừ đột biến D842V Phân tích đột biến gen có ý nghĩa quan trọng điều trị nhắm trúng đích tiên lượng bệnh GIST GIST với đột biến gen KIT exon cần sử dụng liều imatinib gấp đôi, 800mg/ngày chuyển sang điều trị sunitinib(45) GIST đột biến gen KIT exon 17 kháng imatinib GIST khơng có đột biến gen KIT PDGFRA không sử dụng imatinib Những trường hợp u bị vỡ nên sử dụng imatinib nguy tái phát cao Đối với u di căn, imatinib liệu pháp điều trị chuẩn * Các trường hợp u có kích thước lớn, khơng thể cắt bỏ hay di Hình GIST định mổ Sau điều trị với Imatinib (Ảnh tư liệu GS Lê Quang Nghĩa) Nhiều trường hợp GIST di phúc mạc tế bào u mọc từ u nguyên phát bám vào - Sử dụng imatinib trước mổ nhằm mục đích làm giảm kích thước khối u - Đánh giá đáp ứng thuốc sau tháng CT: 31 Tổng Quan Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Nếu bệnh ổn cắt u, chưa thể cắt u tiếp tục điều trị imatinib Nếu bệnh tiến triển khu trú giữ nguyên liều imatinib, cân nhắc lựa chọn sau: - Cắt u, thuốc cần theo dõi sát chức gan - Uống thuốc lúc ăn (ví dụ ăn sáng với phần ăn < 30% chất béo) - Ngưng thuốc trước mổ tuần uống lại sau mổ - Đốt u sóng cao tần THEO DÕI - Làm tắt mạch (embolisation) tắt mạch hóa chất (chemoembolisation) GIST cho di gan và/hoặc phúc mạc Mật độ phân bào có ảnh hưởng đến tái phát Do vậy, cần đánh giá số lượng phân bào, kích thước vị trí u để có chiến lược theo dõi bệnh GIST tiềm ác tính cao có khả tái phát khoảng thời gian 1-2 năm sau kết thúc điều trị hỗ trợ Theo dõi CT-scan MRI 3-6 tháng năm điều trị hỗ trợ GIST tiềm ác tính thấp tái phát muộn hơn, theo dõi CT-scan MRI 6-12 tháng năm(2,36) - Tăng liều sunitinib imatinib đổi sang - Đánh giá đáp ứng điều trị CT, kết không rõ, dùng PET Nếu bệnh tiến triển lan rộng: - Tăng liều sunitinib imatinib đổi sang - Đánh giá đáp ứng điều trị CT, kết không rõ, dùng PET Ngưng uống Imatinib phẫu thuật tiếp tục uống sau mổ, với khoảng thời gian từ 2-3 năm sau phẫu thuật Sunitinib - Chỉ định GIST không đáp ứng với imatinib - Liều dùng 50mg/ngày/lần tuần, nghỉ tuần (lịch 4/2) 37,5mg /ngày liên tục, không nghỉ - Uống thuốc kèm theo bữa ăn không kèm TRẢ LỜI KẾT QUẢ GIẢI PHẪU BỆNH GIST NHƯ THẾ NÀO? Để giúp nhà lâm sàng có sở chọn lựa cách điều trị cho bệnh nhân, bác sĩ giải phẫu bệnh trả lời kết cần cung cấp thông tin loại tế bào, số lượng phân bào/50QTL, xâm nhập mạc, hoại tử, nhuộm hóa mô miễn dịch(4) Trên mẫu sinh thiết GIST Mẫu sinh thiết thực khối u nghi ngờ GIST để lựa chọn cách điều trị ban đầu (phẫu thuật thuốc tiền phẫu để thu nhỏ khối u, v.v…) Mô tả vi thể - Ngưng thuốc trước mổ tuần uống lại sau mổ Hình thái tế bào: tế bào hình thoi, tế bào dạng biểu mô hỗn hợp hai loại tế bào Regorafenib - Chỉ định GIST không đáp ứng với imatinib sunitinib - Liều dùng 160mg/ngày/lần tuần, nghỉ tuần (lịch 3/1) - Giảm liều xuống 120mg/ngày 80mg/ngày tùy mức độ tác dụng phụ Tỷ lệ phân bào: yếu tố vi thể quan trọng để tiên lượng 32 Kết nhuộm hóa mơ miễn dịch Bao gồm kháng thể: KIT (CD117), CD34, smooth muscle actin, S100 protein, desmin, pan-cytokeratin Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 Thí dụ kết giải phẫu bệnh mẫu sinh thiết u dày(4) GIST loại tế bào hình thoi Số lượng phân bào: 1/ 20 QTL Khơng có hoại tử HMMD: Dương tính - KIT, CD34 Âm tính - desmin, S100 protein Thí dụ kết giải phẫu bệnh bệnh phẩm phẫu thuật GIST ruột non(4) Tổng Quan liều gấp đôi, dùng sunitinib thuốc khác Dùng imatinib trước mổ u lớn hay u tái phát, di Trong phẫu thuật GIST, tránh làm vỡ u làm tăng nguy ác tính Imatinib thuốc điều trị đầu tay, sunitinib sogarafenib TÀI LIỆU THAM KHẢO GIST, loại hỗn hợp tế bào dạng biểu mơ tế bào hình thoi (kích thước u cm), Nguy cao (theo guidelines NCCN 2007) phân bào 8/ 50 QTL Khơng có hoại tử U xâm nhập toàn vách ruột mạc Bờ phẫu thuật gần xa khơng có tế bào u Nhuộm HMMD tế bào u: dương tính - KIT, DOG1 âm tính - SMA, desmin, S100 protein KẾT LUẬN GIST thường gặp đường tiêu hóa dày, ngồi đường tiêu hóa Chẩn đốn dựa vào xét nghiệm hóa mơ miễn dịch dương tính với CD117 Kháng thể DOG1 dương tính GIST dương tính mô u khác Các kháng thể khác S100, CD34, SMA giúp chẩn đoán phân biệt với u trung mơ khác Xác định nguy ác tính dựa vào kích thước u, số phân bào/50 QTL vị trí u Do đó, BS lâm sàng cần cung cấp cho phòng XN GPB vị trí u, kích thước u BS GPB cần cung cấp cho BS lâm sàng thông tin loại tế bào, số lượng phân bào, xâm nhập qua mạc Phân tích đột biến gen KIT, khơng đột biến phân tích gen PDGFRA tất trường hợp để có kế hoạch điều trị cho bệnh nhân, dùng imatinib với liều bình thường hay 10 11 12 13 Abdel-Hadi M, Bessa SS, Hamam SM (2009): “Evaluation of the Novel Monoclonal Antibody Against DOG1 as a Diagnostic Marker for Gastrointestinal Stromal Tumors” J Egypt Natl Canc Inst Sep;21(3):237-47 Agaimy A (2010): Gastrointestinal stromal tumors (GIST) from risk stratification systems to the new TNM proposal: more questions than answers? A review emphasizing the need for a standardized GIST reporting Int J Clin Exp Pathol.;3:461–71 Antonescu CR, Besmer P, Guo T, et al (2005): Acquired resistance to imatinib in gastrointestinal stromal tumor occurs through secondary gene mutation Clin Cancer Res 11 (11): 4182-90, 2005 (PUBMED Abstract) Bareck E, Ba-Ssalamah A, Brodowicz T (2013): Gastrointestinal stromal tumors Diagnosis, therapy and follow-up care in Austria, Wien Med Wochenschr, 163:137–152 Blay JY, Bonvalot S, Casali P, et al (2005): “Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors Report of the GIST Consensus Conference of 20-21 March 2004, under the auspices of ESMO” Ann Oncol Apr;16(4):566-78 Carney JA (1999): Gastric stromal sarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma (Carney Triad): natural history, adrenocortical component, and possible familial occurrence Mayo Clin Proc 74 (6): 543-52, 1999 (PUBMED Abstract) Casali PG, Blay JY, On behalf of the ESMO/CONTICANET/EUROBONET (2010) Consensus Panel of Experts clinical practice guidelines Gastrointestinal stromal tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v98–v102 Casali PG, Jost L, Reichardt P, et al (2008): Gastrointestinal stromal tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol 19 (Suppl 2): ii35-8, 2008 (PUBMED Abstract) Castelguidone ED LD et al: (2011): GISTs –Gastrointestinal Stromal Tumors Springer 2011 Chen LL, Sabripour M, Andtbacka RH, et al (2005): Imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors Curr Oncol Rep (4): 293-9, 2005 (PUBMED Abstract) Corless CL, Heinrich MC (2008): Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas Annu Rev Pathol 3: 557-86, 2008 (PUBMED Abstract) Dabbs D (2010) ”Techniques of Immunohistochemistry: Principles, Pitfalls and Standardization” in “Diagnostic Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic applications”, Saunder Elsevier De Matteo RP et al (2009): Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal 33 Tổng Quan 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 34 tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet 373: 1097-1104 2009 De Matteo RP, Gold JS, Saran L, et al (2008): “Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumor (GIST)” Cancer Feb 1;112(3):608-15 De Matteo RP-Symcox M-Demetri GD (2006): 100 Questions&Answers About Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Jones and Bartlett Publishers 2006 Debiec-Rychter M, Wasag B, Stul M, et al (2004): Gastrointestinal stromal tumours (GISTs) negative for KIT (CD117 antigen) immunoreactivity J Pathol 202 (4): 430-8, 2004 (PUBMED Abstract) Demetri GD (2011): Gastrointestinal stromal tumor In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology 9th ed Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1060-73 Duensing A, Joseph NE, Medeiros F, et al (2004): Protein Kinase C theta (PKCtheta) expression and constitutive activation in gastrointestinal stromal tumors (GISTs) Cancer Res 64 (15): 512731, 2004 (PUBMED Abstract) Fisher C (2003) “Pathology of Gastrointestinal Stromal Tumours”, Royal Marsden Hospital London UK, pp – 12 Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al (2002): Diagnosis of gastrointestinal stromaltumours: a consensus approach Human Pathol; 33: 459–465 Gastrointestinal stromal tumor (2010):In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual 7th ed New York, NY: Springer, pp 175-80 Gold JS, Gönen M, Gutiérrez A, et al (2009): Development and validation of a prognostic nomogram for recurrence-free survival after complete surgical resection of localised primary gastrointestinal stromal tumour: a retrospective analysis Lancet Oncol 2009;10:1045–5 Hasegawa T, Matsuno Y, Shimoda T, Hirohashi S (2002): “Gastrointestinal stromal tumor: consistent CD117 immunostaining for diagnosis, and prognostic classification based on tumor size and MIB-1 grade” Hum Pathol Jun;33(6):669-76 Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al (2003): Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor J Clin Oncol 21 (23): 4342-9, 2003 (PUBMED Abstract) Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al (2003): PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors Science 299 (5607): 708-10, 2003 (PUBMED Abstract) Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al (1998): Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors Science 279 (5350): 577-80, 1998 (PUBMED Abstract) http://e-immunohistochemistry.info/web/DOG1.htm Joensuu et al (2012): One vs Three Years of Adjuvant Imatinib for Operable Gastrointestinalstromal Tumor A Randomized Trial JAMA 207: 1265-1272 2012 Joensuu H (2008) Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor Hum Pathol;39:1411–9 Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số * 2015 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 Joensuu H: Gastrointestinal stromal tumor (GIST) Ann Oncol 17 (Suppl 10): x280-6, 2006 (PUBMED Abstract) Judson I, Demetri G (2007): Advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumours Ann Oncol 18 (Suppl 10): x20-4, 2007 (PUBMED Abstract) Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al (1998): Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal Am J Pathol 152 (5): 1259-69, 1998 (PUBMED Abstract) Lunevicius R (2012): Gastrointestinal stromal tumor InTech 2012 Miettinen M, Lasota J (2006): “Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites” Semin Diagn Pathol May;23(2):70-83 NCCN guidelines Soft tissue Version 2015 Nishida T, Hirota S., Yanagisawa A., et al (2008), Clinical practice guidelines for gastrointestinal stromal tumor (GIST) in Japan Int J Clin Oncol, 13:416–430 O'Riain C, Corless CL, Heinrich MC, et al (2005): Gastrointestinal stromal tumors: insights from a new familial GIST kindred with unusual genetic and pathologic features Am J Surg Pathol 29 (12): 1680-3, 2005 (PUBMED Abstract) Rosai J (2004) “Gastrointestinal Tract” Rosai and Ackerman’s Surgical pathology, 9th Edition, Vol 1, Mosby, pp 623 – 822 Sakurai S, Hasegawa T, Sakuma Y, et al (2004): Myxoid epithelioid gastrointestinal stromal tumor (GIST) with mast cell infiltrations: a subtype of GIST with mutations of platelet-derived growth factor receptor alpha gene Hum Pathol 35 (10): 1223-30, 2004 (PUBMED Abstract) Stenman G, Eriksson A, Claesson-Welsh L (1989): Human PDGFA receptor gene maps to the same region on chromosome as the KIT oncogene Genes Chromosomes Cancer (2): 155-8, 1989 (PUBMED Abstract) The ESMO/European Sarcoma Network Working Group, Gastrointestinal stromal tumors (2012): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology23 (Supplement 7): 49-55 2012 Wardelmann E, Hrychyk A, Merkelbach-Bruse S, et al (2004): Association of platelet-derived growth factor receptor alpha mutations with gastric primary site and epithelioid or mixed cell morphology in gastrointestinal stromal tumors J Mol Diagn (3): 197-204, 2004 (PUBMED Abstract) West RB, Corless CL, Chen X, et al (2004) “The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status” Am J Pathol., 165: 107-113 West RB, Corless CL, Chen X, et al (2004): The novel marker, DOG1, is expressed ubiquitously in gastrointestinal stromal tumors irrespective of KIT or PDGFRA mutation status Am J Pathol 165 (1): 107-13, 2004 (PUBMED Abstract) Yoon DH, Ryu MH, Ryoo BY, Beck M, Choi DR, Cho Y, Lee JL, Chang HM, Kim TW, Kang YK (2012) Sunitinib as a second-line therapy for advanced GISTs after failure of imatinib: relationship between efficacy and tumor genotype in Korean patients Invest New Drugs Apr;30(2):819-27 Zhao X, Yue Ch (2012): Gastrointestinal stromal tumor Review article J.Gastrointest Oncol 3: 189-208 ... đường ti u hóa có khuynh hướng gây tri u chứng tắc nghẽn, chèn ép xuất huyết ti u hóa U đường ti u hóa thường gây Tổng Quan tri u chứng táo bón, rối loạn thói quen ruột(19,38,41) Có thể có tri u. .. phát đi u trị imatinib (Secondary GIST mutations acquired during imatinib therapy) Đột biến KIT PDGFRA kháng imatinib thứ phát xuất đi u trị imatinib(3,10) ĐI U TRỊ Đi u trị ngoại khoa GIST Ph u. .. hoại tử, nhuộm hóa mơ miễn dịch(4) Trên m u sinh thiết GIST M u sinh thiết thực khối u nghi ngờ GIST để lựa chọn cách đi u trị ban đ u (ph u thuật thuốc tiền ph u để thu nhỏ khối u, v.v…) Mô tả vi