Xác định liên quan giữa nồng độ high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) và hoạt độ lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) với các thể lâm sàng và các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 ĐỊNH LƯỢNG C-REACTIVE PROTEIN SIÊU NHẠY VÀ LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP Trần Thành Vinh*, Nguyễn Văn Khôi**, Lê Xuân Trường***, Nguyễn Chí Thanh*** TĨM TẮT Mục tiêu: Xác định liên quan nồng độ high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) hoạt độ lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) với thể lâm sàng yếu tố nguy bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Phương pháp: Thiết kế mô tả cắt ngang 276 bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp lần đầu, 95 nữ (34%), trung bình 62,6 12,7 tuổi Nhóm chứng gồm 72 người tình nguyện khỏe mạnh, chọn tương đồng với nhóm bệnh tuổi giới.Thu thập mẫu từ tháng 1/2011 đến tháng 2/2012 bệnh viện Chợ Rẫy Kết quả: Nồng độ hs-CRP có phân phối lệch phải, nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có trung vị khoảng tứ phân vị hs-CRP 5,91 (2-17,2) mg/L cao có ý nghĩa so với nhóm chứng 1,04 (0,38 – 2,83)mg/L Nồng độ hs-CRP có liên quan thể lâm sàng hội chứng mạch vành cấp không liên quan yếu tố nguy hoạt độ Lp-PLA2 Hoạt độ Lp-PLA2 có phân phối chuẩn, nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có hoạt độ Lp-PLA2212,2 57,7 nmol/min/mL cao nhóm chứng 183,6 58,3 nmol/min/mL Hoạt độ Lp-PLA2 có liên quan đến thể lâm sàng hội chứng mạch vành cấp, tương quan thuận với nồng độ cholesterol, LDL-C nghịch với HDL-C Kết luận:Có tăng nồng độ hs-CRP Lp-PLA2ở đối tượng hội chứng mạch vành cấp, tăng có liên quan đến thể lâm sàng Sự phối hợp hai dấu có triển vọng phân tầng nguy tiên lượng cố bệnh động mạch vành Từ khóa: high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP, lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2, hội chứng mạch vành cấp ABSTRACT SERUM HIGH SENSITIVITY C-REACTIVE PROTEIN AND LIPOPROTEIN-ASSOCIATED PHOSPHOLIPASE A2IN VIETNAMESE PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME Tran Thanh Vinh, Nguyen Van Khoi, Le Xuan Truong, Nguyen Chi Thanh * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 21 - No - 2017: 138 - 146 Objectives: We aimed to identify levels of serum high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) in serum of Vietnamese patients with acute coronary syndrome (ACS) and to evaluate the association of these novel biomarkers with traditional risk factors of coronary artery disease Method: Cross sectional analysis was conducted on 276 Vietnamese patients with ACS (95 females, 34%), mean of age 62.6 12.7ys (patient group) and 72 Vietnamese volunteers (32 females, 43%) were apparently healthy and matched by age, sex (control group) The samples were taken from Jan-2011 to Feb2012 at Cho Ray Hospital * Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy ** Khoa Nội Tim mạch, Bệnh viện Chợ Rẫy *** Bộ mơn Sinh hóa, ĐHYD TP.HCM Tác giả liên lạc: ThS.BS Trần Thành Vinh ĐT: 0908487348 Email: thanhvinhtran2002@yahoo.com 138 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Results: Distribution of hs-CRP levels in serum of both study populations were not normal, highly skewed to the right In ACS patients group, the median CRP values were 5.91 mg/L (interquartile range – IQR: 2-17.2) higher that in control group 1,04 (IQR: 0.38-2.83) Post-Hoc analysis, Bonferroni test, showed both NSTEMI and STEMI were higher in hs-CRP concentrations compared to those of unstable angina (UA) (p 3ng/mL nhiều nam giới có ý nghĩa, kết Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 143 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 tương tự nghiên cứu cộng đồng tác giả Amit Khera CS(7) Liên hệ nồng độ hs-CRP với yếu tố nguy cơ, kết nghiên cứu cho kết thống nhất, nhìn chung khơng có liên hệ mức độ yếu (/r /< 0,2) nồng độ hs-CRP với BMI, hút thuốc, uống rượu, tăng huyết áp, đái tháo đường, tiền gia đình bị NMCT sớm nồng độ lipid Tác giả Sharad Gupta CS(6) nhận thấy nồng độ hs-CRP không liên quan với tăng huyết áp, đái tháo đường, tình trạng rối loạn lipid Trong đó, nồng độ hsCRP có liên quan với hút thuốc tiền gia đình bị NMCT sớm Tác giả Amit Khera CS(7) lại thấy nữ có tương quan nồng độ hs-CRP với YTNC rõ nam giới hệ số tương quan có mức yếu (trừ tương quan nghịch với nồng độ HDL-C, r = - 0,24 đối tượng nam giới người da trắng) Tương tự, Magdalena Krintus CS(9) nồng độ hs-CRP không liên quan với YTNC lâm sàng nồng độ lipid nhóm chứng, nhóm bệnh nhân HCMVC độ hs-CRP tương quan nghịch với với HDL-C (r = - 0,14, p =0,04).Nghiên cứu chúng tơi cho kết tương tự,khơng có liên quan hs-CRP với YTNC lâm sàng nồng độ lipid nhóm chứng, nồng độ hs-CRP tương quan thuận với với LDL-C (r = 0,132, p =0,029) nhóm HCMVC, không tương quan với YTNCkhác Lp-PLA2 enzym liên quan đến q trình chuyển hóa lipid (phospholipid) Trong tuần hoàn 80% Lp-PLA2 gắn với LDL khoảng gần 20% lại gắn với HDL, hầu hết nghiên cứu thấy enzym có tương quan với lipid nồng độ LDL-Cvà với HDL-C máu(1,2,10,18) Trong nghiên cứu chúng tơi, kết nhóm chứng cho thấy có mối tương quan thuận có ý nghĩa hoạt độ LpPLA2 với nồng độ cholesterol, hệ số tương quan r = 0,336, không thấy tương quan với YTNC khác Trong nhóm bệnh nhân HCMVC, hoạt độ Lp-PLA2 cho thấy có tương quan thuận với nồng độ cholesterol, LDL-C 144 nghịch với HDL-C với hệ số tương quan (r) + 0,157; + 0,166 – 0,16; hoạt độ Lp-PLA2 không liên quan đến YTNClâm sàng nhưcác mức BMI, hút thuốc, uống rượu, tăng huyết áp, tiền gia đình bị NMCT sớm (bảng 3) Về mặt sinh bệnh học, hs-CRP dấu pha cấp đáp ứng kích thích bao gồm xơ vữa, tổn thương, thiếu máu hoại tử, sử dụng đánh giá nguy bệnh mạch vành Nồng độ hs-CRP mức bình thường (đo xét nghiệm hs-CRP) có ý nghĩa phân tầng nguy bệnh mạch vành người khỏe mạnh hay bệnh nhân đau thắt ngực ổn định Hiệp hội tim (The American Heart Association-AHA) trung tâm kiểm soát phòng ngừa bệnh Mỹ (US Centers for Disease Control and PreventionCDC) phân nhóm nguy bệnh mạch vành người bình thường theo nồng độ hs-CRP Nguy thấp: hs-CRP < mg/L, nguy vừa: hs-CRP – mg/L, nguy cao: hs-CRP > mg/L So với YTNCtruyền thống, hs-CRP yếu tố tiên lượng mạnh nhất, kết hợp với yếu tố tiên lượng khác nồng độ cholesterol, LDLcholesterol, triglyceride, glucose,… làm tăng khả tiên lượng bệnh(9,11) Trong đó, hsCRP tăng đối tượng bệnh động mạch vành lại có ý nghĩa tiên lượng nguy thứ phát Ở phân tích cắt ngang đối tượng bệnh động mạch vành, hầu hết nghiên cứu thấy tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến độ nặng lan rộng xơ vữa Tác giả Tenzin Nyandak CS(15) nồng độ hs-CRP cao nhóm HCMVC nhóm bệnh động mạch vành mãn thấp nhóm chứng (có đau ngực khơng có bệnh mạch vành hình ảnh chụp mạch vành), kết nghiên cứu cững cho thấy nồng độ hs-CRP tăng có liên quan đến độ nặng bệnh mức độ lan rộng xơ vữa Tác giả Magdalena Krintus CS(9) nhận thấy nhóm nhồi máu tim có khơng có ST chênh có nồng độ hs-CRP cao nhóm đau thắt ngực khơng ổn định Kết nghiên cứu nhận thấy có tăng cao có ý nghĩa nồng độ hs-CRP nhóm NMCT (nồng Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 độ hs-CRP nhóm NMCTKSTC 12,24 mg/L NMCTCSTC 6,06 mg/L) so với nhóm ĐTNKOĐ(nồng độ hs-CRP 3,79 mg/L), bảng Lp-PLA2 dấu ấn sinh học chuyên biệt cho viêm thành mạch, diện nhiều mảng xơ vữa đặc biệt xơ vữa dọa vỡ, nhiều tác giả nhận thấy yếu tố tiên lượng độc lập với YTNCtruyền thống cố tim mạch Ở thiết kế cắt ngang, chúng tơi thấy nồng độ Lp-PLA2 có liên quan đến thể lâm sàng phân tích đơn biến lẫn đa biến: nhóm NMCTCSTC 215,9 58,8 (nmol/min/mL) nhóm NMCTKSTC 219,8 51,6 cao có ý nghĩa so với nhóm ĐTNKOĐ 188 50,4 nmol/min/mL (hình 2) Tác giả Emmanouil S B CS nghiên cứu nồng độ Lp-PLA2 người có hẹp động mạch vành nhận thấy nồng độ dấunày tăng theo số nhánh mạch vành hẹp, nhiên sau hiệu chỉnh với YTNCkhác hồi quy đa biến khác biệt khơng ý nghĩa (p> 0,05)(3), Stefan Blankenberg CS(2) nhận thấy hoạt tính Lp-PLA2 có liên quan đến độ nặng phân tích đơn biến lẫn đa biến, hoạt tính enzym cao nhóm hội chứng mạch vành cấp, nhóm đau thắt ngực ổn định thấp nhóm chứng, mối liên quan nữ rõ nam yếu tố hiệu chỉnh bao gồm tuổi, BMI, hút thuốc, tăng huyết áp, triglyceride, HDL-C LDL-C Vai trò tiên đốn nguy Lp-PLA2 việc phối hợp với markerkhác nghiên cứu, marker viêm đáng ý gần hs-CRP Khác với hs-CRP marker trình viêm cấp, Lp-PLA2 khơng phản ứng cấp tính Các nghiên cứu cho thấy Lp-PLA2 hs-CRP độc lập nhau, hỗ trợ tiên lượng nguy bệnh mạch vành đối tượng nguyên phát thứ phát Nghiên cứu MONICA tác giả Wolfgang Koenig CS(8) thấy nồng độ Lp-PLA2 không tương quan với hs-CRP hai có vai trò tiên lượng nguy tử vong tim nhồi máu với HR hiệu chỉnh đầy đủ 1,23 (1,02 – 1,47) Lp-PLA2 1,28 (1,03 – 1,6) CRP Việc phối hợp hai Nghiên cứu Y học dấu ấn giúp tăng khả tiên lượng, cụ thể đối tượng có hai dấu ấn cao (ngưỡng Lp-PLA2 tam phân vị cao CRP > 3mg/L) có nguy vượt trội so với đối tượng tăng hai marker HR so với đối tượng có hai marker bình thường 1,93 (1,09 – 3,4) Nghiên cứu Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), tác giả Christie M Ballantyne CS(1)cho thấy khơng có tương quan nồng độ Lp-PLA2 marker viêm khác hs-CRP nồng độ Lp-PLA2 hsCRP có ý nghĩa tiên đốn nguy bệnh mạch vành Các kết cho thấy ý nghĩa phối hợp hai marker viêm vừa độc lập vừa tăng khả tiên đoán bệnh mạch vành Tác giả Lori B Daniels CS(4) thực nghiên cứu Rancho Bernardo 1077 đối tượng > 40 tuổi, kết cho thấy nồng độ hsCRP khơng làm tăng diện tích đường cong YTNCbao gồm tuổi, giới, tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc tập thể dục, thêm vừa nồng độ hs-CRP Lp-PLA2 làm diện tích tăng từ 0,595 (0,55 – 0,641) lên 0,617 (0,572 – 0,662) với p = 0,037 Nghiên cứu thiết kế cắt ngang, kết ban đầu cho thấy khơng có tương quan nồng độ hs-CRP hoạt độ Lp-PLA2 hai đồi tượng HCMVC nhóm chứng phần phản ánh vai trò độc lập chúng tiên lượng nguy bệnh động mạch vành KẾT LUẬN Nồng độ hs-CRP có phân phối khơng chuẩn, lệch phải Tăng nồng độ hs-CRP có liên quan đến hội chứng mạch vành cấp thể lâm sàng hội chứng Hoạt độ Lp-PLA2 có phân phối chuẩn liên quan đến thể lâm sàng hội chứng mạch vành cấp Nồngđộ hs-CRP không liên quan Lp-PLA2 hai dấu phối hợp phân tầng nguy tiên lượng cố bệnh động mạch vành Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 145 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 TÀI LIỆU THAM KHẢO Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folsom AR, et al (2005) ‟Lipoprotein-associated phospholipase A2, highsensitivity c-reactive protein, and risk for incident ischemic stroke in middle-aged men and women in the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study” The journal of American Heart Association, 109:837-842 Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ, Bickel C, Meyer J, Cambien F, Tiret L, Ninio E (2003) “Plasma PAFacetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results of a cross-sectional analysis”.J Lipid Res, 44(7):1381-6 Brilakis ES, McConnell JP, Lennon RJ, et al (2005) ‟Association of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels with coronary artery disease risk factors, angiographic coronary artery disease, and major adverse events at follow-up” European heart journal, 26(2):137-44 Daniel LB, Laughlin GA, Sarno MJ, Bettencourt R, Robert L, Wolfert and Elizabeth Barrett-Connor (2008) “Lipoproteinassociated phospholipase A2 is an independent predictor of incident coronary heart disease in an apparently healthy older population” Journal of the American College of Cardiology, 51(9):913-919 Ge PC, Chen ZH, Pan RY, Ding XQ, Liu JY, et al (2016), “Synergistic Effect of LipoproteinAssociated Phospholipase A2 with Classical Risk Factors on Coronary Heart Disease: A Multi-Ethnic Study in China” Cell Physiol Biochem;40(5):953968 Gupta S, Gupta VK, Gupta R, Arora S, Gupta V (2013) “Relationship of high-sensitive C-reactive protein with cardiovascular risk factors, clinical presentation and angiographic profile in patients with acute coronary syndrome: An Indian perspective” Indian Heart J, 65(3):359–365 Khera A, McGuire DK, Murphy SA, Stanek HG, Das SR, Vongpatanasin W,Wians FH Jr,Grundy SM,de Lemos JA (2005) “Race and Gender Differences in C-Reactive Protein Levels” Journal of the American College of Cardiology, 46(3):464– 469 Koenig W, Twardella D, Brenner H, Rothenbacher D (2006) “Lipoprotein-associated phospho-lipase A2 predicts future cardiovascular events in patients with coronary heart disease independently of traditional risk factors, markers of inf lammation, renal function and hemodynamic stress” Arterioscler Thromb Vasc Biol; 26(7):1586–93 Krintus M, Kozinski M, Stefanska A, Sawicki M, Obonska K, et al (2012) “Value of C-Reactive Protein as a Risk Factor for Acute Coronary Syndrome: A Comparison with 146 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Apolipoprotein Concent rations and Lipid Profile” Mediators of Inflammation, vol 2012, 1-10 Oei HH, Van der Meer IM, Hofman A, Koudstaal PJ, Stijnen T, Breteler MM, Witteman JC (2005), “Lipoprotein-associated phospholipase A2 is associated with risk of coranary heart disease and ischemic stroke:the Rotterdam study” Cirrculation, 111(5):570-5 Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al (2003) “Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: a statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association” Circulation, 107(3):499-511 Polfus LM, Gibbs RA, Boerwinkle E (2015) “Coronary heart disease and genetic variants with low phospholipase A2 activity” The New England journal of medicine, 372:295-296 Riba-Llena I, Penalba A, Pelegri D, Vilar A, Jarca CI, Filomena J, Montaner J, Delgado P (2014), “Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 activity for the prediction of silent brain infarcts in women” Atherosclerosis; 237(2):811-5 Ridker PM, Danielson E, Fonseca A, Genest J, et al (2002) “Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial” The Lancet, 373(9670):1175-82 Tenzin N, Arun G, Sandeep B, Manorama D (2007) “High sensitive C-reactive protein (hs-CRP) and its correlation with angiographic severity of coronary artery disease (CAD)” JIACM; 8(3):217-21 Trương Quang Bình (2009) Bệnh động mạch vành, Bệnh học nội khoa, Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh, 7, trang 62-75 NXB Y Học Wallentin L, Held C, Armstrong PW, Cannon CP, et al (2016) “Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 Activity Is a Marker of Risk But Not a Useful Target for Treatment in Patients With Stable Coronary Heart Disease” J Am Heart Assoc, 5(6):e003407 Zalewski A, Macphee C (2005) “Role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis: biology, epidemiology, and possible therapeutic target” Journal of the American Heart Association,25(5):923-31 Ngày nhận báo: 20/02/2017 Ngày phản biện nhận xét báo: 06/03/2017 Ngày báo đăng: 05/04/2017 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 ... gia nghiên cứu Có chứng xác định khơng có tổn thương mạch vành (hội chứng mạch vành cấp co thắt mạch vành) Phát có bệnh cấp mãn tính khác trừ tăng huyết áp, đái tháo đường Nhóm chứng Người khỏe... trung vào dấu giúp đánh giá trình khảo sát mối liên quan hai dấu với viêm nhằm phòng ngừa nguyên phát thứ YTNCtim mạch bệnh nhân hội chứng phát bệnh động mạch vành mạch vành cấp( HCMVC) CRP siêu nhạy. .. liên quan đến hội chứng mạch vành cấp thể lâm sàng hội chứng Hoạt độ Lp-PLA2 có phân phối chuẩn liên quan đến thể lâm sàng hội chứng mạch vành cấp Nồngđộ hs-CRP không liên quan Lp-PLA2 hai dấu phối