Viêm da cơ địa (VDCĐ) là bệnh viêm da mạn tính, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Sinh bệnh học là tương tác giữa yếu tố di truyền với yếu tố môi trường, trong đó đột biến gen filaggrin đóng vai trò thiết yếu trong chức năng hàng rào bảo vệ da.
Trang 1ĐỘT BIẾN GEN FILAGGRIN VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM DA CƠ ĐỊA
Đặng Thị Hồng Phượng*, Lê Thái Vân Thanh*
TÓM TẮT
Mở đầu: Viêm da cơ địa (VDCĐ) là bệnh viêm da mạn tính, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống
Sinh bệnh học làtương tác giữa yếu tố di truyền với yếu tố môi trường, trong đó đột biến gen filaggrin đóng vai trò thiết yếu trong chức năng hàng rào bảo vệ da
Mục tiêu: Xác định kiểu hình đột biến gen filaggrin và các yếu tố liên quan trên bệnh nhân VDCĐ
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca trên bệnh nhân viêm da cơ
địa đến khám tại bệnh viện Da Liễu TPHCM Chẩn đoán VDCĐ dựa vào các đặc điểm được sửa lại từ tiêu chuẩn chẩn đoán Hanifin và Rajka cải tiến theo Hội Da Liễu Hoa Kỳ (2014) Xét nghiệm máu giải trình tự gen filaggrin
Kết quả: Có 16 bệnh nhân VDCĐ được chọn vào nghiên cứu Tỉ lê đột biến gen filaggrin trên bệnh nhân VDCĐ là 31,25% (5/16) Các kiểu đột biến gen filaggrin: c.1217C>G, c.6950del8, c.7189C>T, c.7249C>T,
c.7264G>T Tỉ lệ đột biến gen filaggrin cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có lòng bàn tay nhiều đường kẻ (p = 0,036), da khô (p = 0,013) và sang thương bàn tay (p = 0,036)
Kết luận: Đột biến gen filaggrin được tìm thấy trên bệnh nhân VDCĐ Việt Nam Kiểu đột biến gen
filaggrin khác với các nước Châu Âu cũng như các nước Châu Á khác
Từ khóa: viêm da cơ địa, đột biến gen filaggrin
ABSTRACT
FILAGGRIN GENE MUTATION AND ASSOCIATED FACTORS IN PATIENTS WITH ATOPIC DERMATITIS
Dang Thi Hong Phuong, Le Thai Van Thanh
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol 23 - No 1- 2019: 68-74
Background: Atopic dermatitis is chronic inflammatory skin disease which has an impact on the quality of
life inpatients This disease has been recognized to be caused by gene–environment interactions
Mutations in the filaggrin gene play a key role in skin barrier defects
Objectives: Determine the genetic model of filaggrin gene mutation and clinical features of atopic dermatitis Method: We conducted a case series study of patients with atopic dermatitis at Ho Chi Minh City Hospital
of Dermato-Venereology from November 2017 to June 2018 Diagnosis of atopic dermatitis was based on features revised Hanifin and Rajka criteria of the American Academy of Dermatology (2014) A sequencing of the FLG coding region in these patients was extracted from the patients’ peripheral blood
Results: 16 patients with atopic dermatitis were included FLG mutations were present in 31.25% (5/16) of
atopic dermatitis patients Five FLG null mutations (c.1217C>G, c.6950del8, c.7189C>T, c.7249C>T, c.7264G>T) in atopic dermatitis were identified FLG mutations were significantly associated with palmar hyperlinearity (p = 0.036), dry skin (p = 0.013) and lesions on hand (p = 0.036)
Conclusion: The FLG null mutations in atopic dermatitis were found in Vietnamese patients The FLG null
mutations differed not only from that in the European population but also from other Asian subpopulations
Keywords: Atopic dermatitis, filaggrin mutation
*Bộ môn Da liễu, Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm da cơ địa (VDCĐ) là một bệnh viêm da
mạn tính, gặp ở mọi lứa tuổi Tỉ lệ hiện mắc
bệnh VDCĐ khoảng 10–30% ở trẻ em và 2–10%
ở người lớn(8) Viêm da cơ địa có thể gây ảnh
hưởng tâm lý cũng như là gánh nặng lên gia
đình và xã hội Sinh lý bệnhlà sự tương tác giữa
yếu tố di truyền với yếu tố môi trường(8) Trong
đó, filaggrin (FLG) đóng vai trò thiết yếu trong
sự biệt hóa thượng bì và chức năng hàng rào bảo
vệ da(14) FLG có vai trò tạo điều kiện cho các tế
bào nén lại khi tiến lên trên bề mặt da, góp phần
tạo các yếu tố giữ ẩm tự nhiên, giúp duy trì pH
axit trên da và các chất chuyển hóa từ FLG (axit
urocanic, axit pyrrolidone) có tác dụng ngăn cản
sự phát triển vi khuẩn Staphylococcus aureus(10) Tỉ
lệ đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ từ 9 -
các chủng tộc
Cho đến hiện nay, chúng ta hoàn toàn chưa
có dữ liệu về đột biến gen FLG và mối liên quan
giữa đột biến gen FLG với các đặc điểm lâm
sàng Vì thế, chúng tôi tiến hành đề tài “Đột biến
gen filaggrin và các yếu tố liên quan trên bệnh
nhân viêm da cơ địa” nhằm cung cấp những
hiểu biết cơ bản đầu tiên về biểu hiện đột biến
gen FLG trên người Việt Nam, làm tiền đề cho
những nghiên cứu và xây dựng kế hoạch quản lí
hiệu quả bệnh VDCĐ trong tương lai
Mục tiêu nghiên cứu
Xác định kiểu hình đột biến gen FLG ở bệnh
nhân viêm da cơ địa
Khảo sát mối liên quan giữa đột biến gen
FLG và các yếu tố dịch tễ, lâm sàng ở bệnh nhân
viêm da cơ địa
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân VDCĐ đến khám và điều trị tại
Bệnh viện Da Liễu thành phố Hồ Chí Minh từ
tháng 11/2018 đến tháng 6/2018
Tiêu chuẩn chọn vào
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VDCĐ
theo các đặc điểm được sửa lại từ tiêu chuẩn chẩn đoán Hanifin và Rajka cải tiến theo Hội Da Liễu Hoa Kỳ AAD 2014 (tạm gọi là tiêu chuẩn AAD 2014)(4)
Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu Bệnh nhân là người Việt, sinh sống ở Việt Nam 3 thế hệ
Tiêu chuẩn loại trừ
Có các dấu hiệu lâm sàng của các bệnh lý sau: bệnh da vảy cá, ghẻ, viêm da tiết bã, viêm
da tiếp xúc, lymphoma tế bào T da, vảy nến, viêm da nhạy cảm ánh sáng, suy giảm miễn dịch, đỏ da toàn thân do các nguyên nhân khác
Phương pháp chọn mẫu
Chọn mẫu thuận tiện
Thiết kế nghiên cứu
Mô tả hàng loạt ca
Phương pháp tiến hành
Bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh viện Da Liễu TPHCM được chẩn đoán xác định
là VDCĐ và thỏa các tiêu chuẩn chọn mẫu Mỗi bệnh nhân được hỏi bệnh sử, khám lâm sàng, ghi nhận thông tin vào bảng thu thập số liệu, chụp hình và thu thập mẫu máu của bệnh nhân, thực hiện xét nghiệm tìm đột biến gen FLG
Xét nghiệm được thực hiện tạiTrung Tâm Y Sinh học phân tử Đại học Y Dược TPHCM DNA
GenomicPrep Mini Spin Kit của hãng GE Healthcare Cặp mồi sử dụng cho việc nhân bản được tham khảo theo nghiên cứu của Aileen Sandilands và cộng sự (2007) Ngoài ra, một số cặp mồi được thiết kế đặc hiệu bằng phần mềm CLC Main Workbench v5.5 Mồi sẽ được tổng hợp tại công ty IDT (Intergrated DNA Technologies, Mỹ) Thiết lập phản ứng PCR để nhân bản exon 3 của gen FLG với 5 cặp mồi đã thiết kế Điện di kiểm tra sản phẩm PCR Sản phẩm PCR và RT-PCR được tinh sạch bằng kit ExoSAP-IT® PCR Product Cleanup của Thermo Scientific Sử dụng BigDye® Terminators V3.1 Cycle Sequencing của Applied Biosystems, sử dụng một mồi xuôi hoặc mồi ngược Trình tự
Trang 3nucleotide của đoạn gen được xác định bằng
máy giải trình tự tự động ABI 3500 Genetic
Analyzer (Applied Biosystem, Mỹ) Đột biến gen
FLG được ghi nhận khi có sự thay đổi trong
trình tự gen FLG và sự thay đổi này ảnh hưởng
đến cấu trúc (thêm nucleotide hoặc mất
nucleotide hoặc thay thế nucleotide) hoặc chức
năng (giảm hoặc tăng chức năng) phân tử
protein FLG
Xử lý số liệu
Số liệu được nhập, mã hóa và xử lý bằng
phần mềm thống kê STATA 13.0
Thống kê mô tả: tần số, tỉ lệ %, trung bình ±
độ lệch chuẩn, trung vị
Thống kê phân tích: phép kiểm Chi bình
phương, phép kiểm định chính xác Fisher’s, phép kiểm Student, phép kiểm Mann-Whitney U
Sự khác biệt được xem có ý nghĩa thống kê khi p <0,05 với độ tin cậy 95%
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được tiến hành trên 16 bệnh nhân VDCĐ đến khám tại bệnh viện Da Liễu TP
Hồ Chí Minh
Một số đặc điểm lâm sàng
Kiểu hình đột biến gen FLG
Trong quá trình giải trình tự gen FLG ở 16 bệnh nhân VDCĐ, chúng tôi ghi nhận 5 đột biến trong trình tự gen
Các kiểu đột biến gen FLG (hình 1)
Hình 1: 5 đột biến gen FLG trên 16 bệnh nhân VDCĐ (a, b, c, d, e) Tất cả là đột biến tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã (X: tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã) (a) Đột biến c.1217C>G (p.S406X) trên bệnh nhân VDCĐ AD1, (b) đột biến c.6950del8 (p.S2317X) trên bệnh nhân VDCĐ AD3, (c) đột biến c.7189C>T (p.Q2397X) trên bệnh nhân VDCĐ AD5, (d) đột biến c.7249C>T (p.Q2417X) trên bệnh nhân VDCĐ AD6, (e) đột biến c.7264G>T (p.E2422X) trên bệnh nhân VDCĐ AD11 Biến thể p.G2015X được tìm thấy ở tất cả bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (f)
Trang 4Vị trí đột biến gen FLG trên từng kiểu đột biến
Bảng 1: Vị trí đột biến gen FLG trên từng kiểu đột biến
Bệnh
nhân Đột biến Kiểu đột biến Vị trí
AD1 c.1217C>G
(p.S406X)
Thay thế nucleotide
FLG lặp lại không hoàn chỉnh AD3 c.6950del8
(p.S2317X) Mất nucleotide FLG lặp lại số 6
AD5 (p.Q2397X) c.7189C>T nucleotide Thay thế FLG lặp lại số 6
AD6 c.7249C>T
(p.Q2417X)
Thay thế nucleotide FLG lặp lại số 6 AD11 c.7264G>T
(p.E2422X)
Thay thế nucleotide FLG lặp lại số 6
Mối liên quan giữa đột biến gen FLG và các
yếu tố liên quan trên bệnh nhân viêm da cơ địa
Tìm mối liên quan giữa đột biến gen FLG và
các đặc điểm kiểu hình của VDCĐ như tuổi khởi
phát, tiền căn bản thân và gia đình bệnh lý cơ
địa, điểm SCORAD, tình trạng da khô, lòng bàn
tay nhiều đường kẻ và vị trí sang thương Không
có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ đột
biến gen FLG giữa những bệnh nhân có đặc
điểm khác nhau về tuổi khởi phát, tiền căn bản
thân, gia đình bệnh lý cơ địa và điểm SCORAD
Đột biến gen FLG và tình trạng da khô
Bảng 2: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo tình trạng da khô
Yếu tố Đột biến gen FLG Chỉ số P
0,013b
b: kiểm định chính xác Fisher
Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa
thống kê ở bệnh nhân có tình trạng da khô so với
bệnh nhân không có tình trạng da khô (p = 0,013)
(Bảng 2)
Đột biến gen FLG và lòng bàn tay nhiều đường kẻ Bảng 3: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo lòng bàn tay
nhiều đường kẻ
Yếu tố Đột biến gen FLG Chỉ số P
0,036b
b: kiểm định chính xác Fisher
Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có lòng bàn tay nhiều đường kẻ so với bệnh nhân không có lòng
bàn tay nhiều đường kẻ (p = 0,036) (Bảng 3) Đột biến gen FLG và vị trí sang thương Bảng 4: Tỉ lệ đột biến gen FLG theo vị trí sang
thương
Vị trí sang thương Đột biến gen FLG Chỉ số P
Có Không
Bàn tay (mặt lưng hoặc mặt lòng 4 (66,7%) 2 (33,3%) 0,036b
b: kiểm định chính xác Fisher
Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VDCĐ có sang thương vùng bàn tay so với bệnh nhân VDCĐ không có sang thương vùng bàn tay (p = 0,036) Không có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ đột biến gen FLG ở bệnh nhân VDCĐ có sang thương các vùng khác (mặt gấp chi, mặt duỗi chi, bàn chân,
má, đầu, thân mình, vùng gấp)
Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của 5 bệnh nhân viêm da cơ địa có đột biến
Bảng 5: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng của 5 bệnh nhân viêm da cơ địa có đột biến
dị hợp tử
c.6950del8
dị hợp tử
c.7189C>T
dị hợp tử
c.7249C>T
dị hợp tử
c.7264G>T
dị hợp tử
Trang 5Đặc điểm AD1 AD3 AD5 AD6 AD11
nucleotide
Mất nucleotide Thay thế
nucleotide
Thay thế nucleotide
Thay thế nucleotide
Vị trí đột biến FLG lặp lại không
hoàn chỉnh
FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6 FLG lặp lại số 6
*: hen phế quản, viêm mũi dị ứng, viêm da cơ địa, *: tăng các đường kẻ và các đường chỉ tay ở cả 2 lòng bàn tay
BÀN LUẬN
Đây là nghiên cứu đầu tiên phát hiện đột
biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ thực hiện
tại Việt Nam
Kiểu hình đột biến gen FLG ở bệnh nhân viêm
da cơ địa
Tỉ lệ đột biến gen FLG
Tỉ lệ đột biến gen FLG trong nghiên cứu của
chúng tôi là 31,25% (5/16) Theo tác giả H
Zhang, tỉ lệ đột biến gen FLG là 31,4%(17), như
vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp
với kết quả của tác giả H Zhang Một số nghiên
cứu khác có tỉ lệ thấp hơn như người miền Bắc ở
Trung Quốc (26%)(7), người Trung Quốc ở
Singapore (20,2%)(3) Ở Nhật bản, theo tác giả
Osawa, tỉ lệ đột biến gen FLG là 26,7%(13) Trên
người Hàn Quốc tỉ lệ đột biến gen FLG là 16%(14)
và 15,7%(12) Như vậy, tỉ lệ đột biến gen FLG
trong nghiên cứu của chúng tôi cũng chiếm tỉ lệ
cao so với các nước Châu Á nhưng vẫn thấp hơn
so với người Châu Âu (lên tới 50%)(1) Sự khác
nhau về tỉ lệ đột biến gen FLG trên bệnh nhân
VDCĐ trong các nghiên cứu có thể do các
nghiên cứu được thực hiện trên chủng tộc khác
nhau và các dân số khác nhau
Kiểu đột biến và vị trí đột biến gen FLG
Hình 2 tổng hợp tất cả các đột biến gen FLG
được nghiên cứu trên bệnh nhân VDCĐ ở các
nước Trung Quốc, Singapore, Nhật Bản, Hàn
Quốc Từ hình 2 ta thấy, có 2 đột biến phổ biến
nhất ở người Châu Âu là p.R501 và c.2282del4(15),
nhưng lại chiếm tỉ lệ thấp trên người Châu Á, 2
đột biến này chỉ được tìm thấy trên người Nhật
Bản(11) và người Trung Quốc ở Singapore(3) Đột
biến c.3321delA đều được tìm thấy ở các nước
Châu Á như Trung Quốc, Singapore, Nhật Bản,
Hàn Quốc và đột biến này chiếm tỉ lệ từ 9,1%
đến 24%(3,7,12,17) Tuy nhiên đột biến c.3321delA
không được tìm thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, điều này có thể cho thấy đột biến gen FLG trên bệnh nhân VDCĐ ở Việt Nam khác với đột biến trên người Châu Âu, cũng như trên người Châu Á
Có 5 đột biến gen FLG được tìm thấy: c.1217C>G (p.S406X), c.6950del8 (p.S2317X), c.7189C>T (p.Q2397X), c.7249C>T (p.Q2417X), c.7264G>T (p.E2422X), các đột biến này đều được báo cáo trên người Châu Á Tất cả 5 đột biến gen FLG được tìm thấy đều là đột biến mất chức năng Về cấu trúc 5 đột biến trên là đột biến
vô nghĩa (nonsense) nghĩa là tạo bộ ba mã hóa kết thúc quá trình dịch mã dẫn đến quá trình tổng hợp protein ngưng lại sớm Không có bằng chứng cho thấy đột biến gen FLG tương ứng với biển hiện FLG trong lớp thượng bì, ngay cả khi đột biến gen FLG xảy ra ở vùng FLG lặp lại không hoàn chỉnh gần vùng đầu tận C cũng cho kết quả là giảm biểu hiện của FLG trong lớp thượng bì(11), có thể làm thêm xét nghiệm hóa mô miễn dịch trên mẫu sinh thiết ở bệnh nhân VDCĐ có đột biến gen FLG
Một điểm đáng chú ý là trong quá trình giải trình tự gen FLG, chúng tôi ghi nhận biến thể
p.G2025X (hình 1-f) được tìm thấy ở tất cả bệnh
nhân và phù hợp với nghiên cứu của tác giả Joohong Park(14), tuy nhiên biến thể này cũng được tìm thấy trên người chứng khoẻ mạnh Vì vậy, chúng tôi chỉ ghi nhận biến thể này trong phần kết quả Từ đó, chúng tôi thấy rằng việc phân tích trình tự gen cần phải đúng kĩ thuật (đọc cả đoạn mồi ngược và mồi xuôi), đồng thời cần có nhóm chứng trên người khỏe mạnh để xác định mối liên quan
Tỉ lệ đột biến gen FLG cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân có sang thương vùng bàn tay so với bệnh nhân có sang thương ở vị trí khác với p = 0,036, không thấy sự khác biệt có ý
Trang 6nghĩa thống kê giữa đột biến gen FLG và các vị
trí khác (bàn chân, chi, má, thân mình, vùng nếp,
đầu, vùng quanh miệng, vùng tã lót) Điều này
phù hợp với nghiên cứu của tác giả Carson, có
sự khác biệt giữa đột biến gen FLG và vị trí sang
thương, mặt lòng bàn tay (p <0,0001), mặt lưng
bàn tay (p <0,0001)(2) Từ đó, đưa ra giả thuyết
đột biến gen FLG có liên quan đến bệnh VDCĐ
ở vùng phơi bày, đặc biệt là vùng bàn tay, đây là
vùng tiếp xúc thường xuyên với các tác nhân môi trường, ngoài ra cũng có thể thấy ở những vùng khác (mặt gấp, mặt duỗi của chi, bàn chân, má) Một nghiên cứu trên chuột đuôi bông thiếu hụt FLG có tiếp xúc với môi trường thì mức độ viêm da cao hơn so với chuột đuôi bông không tiếp xúc với môi trường(5).Vì vậy, mối liên quan
giữa đột biến gen FLG và vị trí sang thương da cần được nghiên cứu nhiều hơn
Hình 2: Kiểu đột biến gen FLG giữa Việt Nam và các nước khác
KẾT LUẬN
Đột biến gen filaggrin được tìm thấy trên
bệnh nhân VDCĐ Việt Nam Kiểu đột biến gen
filaggrin khác với các nước Châu Âu cũng như
các nước Châu Á khác Nên có các nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn và được giải trình tự toàn
bộ đoạn gen FLG để có thể xác định chính xác kiểu hình đột biến gen FLG trên bệnh nhân
Trang 7VDCĐ ở người Việt Nam
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 Brown SJ, Relton CL, Liao H et al (2009) Filaggrin
haploinsufficiency is highly penetrant and is associated with
increased severity of eczema: further delineation of the skin
phenotype in a prospective epidemiological study of 792 school
children British Journal of Dermatology, 161(4):pp.884-889
2 Carson CG, RasmussenMA, Thyssen JP et al (2012) "Clinical
presentation of atopic dermatitis by filaggrin gene mutation
status during the first 7 years of life in a prospective cohort
study" PloS one, 7(11):pp.48678
3 Chen H, Common JE, Haines RL et al (2011) Wide spectrum of
filaggrin-null mutations in atopic dermatitis highlights
differences between Singaporean Chinese and European
populations British Journal of Dermatology, 165(1):pp.106-114
4 Eichenfield LF, Tom WL, Chamlin SL et al (2014) Guidelines of
care for the management of atopic dermatitis: section 1
Diagnosis and assessment of atopic dermatitis Journal of the
American Academy of Dermatology, 70(2):pp.338-351
5 Fahy CMR MW, Irvine AD (2011) Variation in the development
of phenotype in filaggrin-deficiency: a murine model of atopic
dermatitis Poster at British Association of Dematologists annual
meeting
6 Li K, Oh WJ, Park KY et al (2016) FLG mutations in the East
Asian atopic dermatitis patients: genetic and clinical
implication Experimental dermatology, 25(10):pp.816-818
7 Li M, Liu Q, Liu J et al (2013) Mutations analysis in filaggrin
gene in northern China patients with atopic dermatitis Journal of
the European Academy of Dermatology and Venereology, 27
(2):pp.169-174
8 McAller MA, O'Regan GM, Irvine AD (2018) Atopic Dermatitis
In: Bolognia JL, Schaffer JV, Cerroni L (eds) Bolognia's
Dermatology, 4th ed, pp 208-227 Elsevier, Philadelphia, PA
9 Meng L, Wang L, Tang H et al (2014) Filaggrin gene mutation c
3321delA is associated with various clinical features of atopic
dermatitis in the Chinese Han population PloS one,
9(5):pp.98235
10 Miajlovic H, Fallon PG, Irvine AD et al (2010) Effect of filaggrin breakdown products on growth of and protein expression by
Staphylococcus aureus Journal of Allergy and Clinical
Immunology, 126(6):pp.1184-1190
11 Nemoto-Hasebe I, Akiyama M, Nomura T et al (2009) Clinical severity correlates with impaired barrier in filaggrin-related
eczema Journal of Investigative Dermatology, 129(3):pp.682-689
12 On HR, Lee SE, Kim SE et al (2017) Filaggrin Mutation in
Korean Patients with Atopic Dermatitis Yonsei Medical Journal,
58 (2):pp.395-400
13 Osawa R, Konno S, Akiyama M et al (2010) Japanese-specific filaggrin gene mutations in Japanese patients suffering from
atopic eczema and asthma The Journal of Investigative
Dermatology, 130 (12):pp.2834-2836
14 Park J, Jekarl DW, Kim Y et al (2015) Novel FLG null mutations
in Korean patients with atopic dermatitis and comparison of the
mutational spectra in Asian populations The Journal of
Dermatology, 42(9):pp.867-873
15 Sandilands A, Terron-Kwiatkowski A, Hull PR et al (2007) Comprehensive analysis of the gene encoding filaggrin uncovers prevalent and rare mutations in ichthyosis vulgaris
and atopic eczema.Nature genetics, 39(5):pp.650-654
16 Weidinger S, Illig T, Baurecht H et al (2006) Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic
dermatitis with allergic sensitizations Journal of Allergy and
Clinical Immunology, 118(1):pp.214-219
17 Zhang H, Guo Y, Wang W et al (2011) Mutations in the filaggrin gene in Han Chinese patients with atopic dermatitis
Allergy, 66(3):pp.420-427
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 10/12/2018 Ngày bài báo được đăng: 10/03/2019