ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN và các yếu tố LIÊN QUAN TRÊN BỆNH NHÂN vảy nến mủ

Từ những phát hiện đầutiên về gien IL36RN năm 2011, đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứucho thấy vai trò của đột biến gien này với cơ chế bệnh sinh cũng như mốiliên quan của nó v

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -oOo -

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

MÃ SỐ: 62723501

Người hướng dẫn khoa học:

TS.BS VĂN THẾ TRUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017

Mục lục

Mục lục i

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt iii

Danh mục từ viết tắt iv

Danh mục bảng biểu v

Danh mục hình vi

Danh mục biểu đồ vii

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến mủ toàn thân 4

1.1.1 Đại cương 4

1.1.2 Định nghĩa 5

1.1.3 Dịch tễ học 5

1.1.4 Sinh bệnh học 5

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng 7

1.1.6 Chẩn đoán phân biệt 10

1.1.7 Phân độ nặng 10

1.1.8 Biến chứng và bệnh đồng mắc 12

1.1.9 Diễn tiến bệnh và tiên lượng 12

1.1.10 Xét nghiệm 13

1.1.11 Điều trị 13

1.2 Vai trò IL-36 và đột biến gen IL36RN trong vảy nến mủ toàn thân 14

1.3 Tổng quan các nghiên cứu về đột biến gen IL-36RN trên bệnh nhân vảy nến mủ 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1 Thiết kế nghiên cứu 20

2.2 Thời gian và địa điểm 20

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 20

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 20

2.3 Đối tượng nghiên cứu 20

2.3.1 Dân số mục tiêu 20

2.3.2 Dân số chọn mẫu 20

2.4 Kỹ thuật chọn mẫu 20

2.4.1 Phương pháp chọn mẫu 20

2.4.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu 20

2.5 Thu thập số liệu 21

2.5.1 Công cụ thu thập số liệu 21

2.5.2 Phương pháp thu thập số liệu 21

2.5.3 Liệt kê và định nghĩa biến số 21

2.6 Xử lý và phân tích số liệu 24

2.7 Cách tiến hành nghiên cứu 24

2.7.1 Các bước tiến hành nghiên cứu 25

2.7.2 Kỹ thuật xác định đột biến gen IL36RN 27

2.8 Vấn đề y đức: 28

2.9 Tính khả thi 29

2.10 Lợi ích mong đợi 29

CHƯƠNG 3 KẾ HOẠCH THỰC HIỆN 30

3.1 Chuẩn bị thực hiện nghiên cứu 30

3.2 Thực hiện nghiên cứu 30

3.3 Nhập và xử lí số liệu 30

3.4 Viết luận văn tốt nghiệp 30

CHƯƠNG 4 KẾ HOẠCH 3N 32

4.1 Người 32

4.2 Nguyên vật liệu 32

4.3 Ngân sách 32

CHƯƠNG 5 DỰ KIẾN KẾT QUẢ 33

5.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 33

5.2 Đặc điểm bệnh lý liên quan của các đối tượng nghiên cứu 33

5.3 Đặc điểm của đột biến gen IL36RN 36

5.3.1 Tỉ lệ đột biến gen IL36RN 36

5.3.2 Tỉ lệ đột biến gen và các đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ toàn thân 36

PHỤ LỤC 1 38

PHỤ LỤC 2 40

TÀI LIỆU THAM KHẢO 41

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt

1 Generalized pustular psoriasis Vảy nến mủ toàn thân

2 Acute generalized pustular

psoriasis (von Zumbusch)

Vảy nến mủ toàn thân cấp tính

3 Subacute annular and circinate

pustular psoriasis Vảy nến mủ bán cấp dạng vòng

4 Acute generalized pustular

psoriasis of pregnancy

Vảy nến mủ cấp tính thai kỳ

5 Impetigo herpetiformis Chốc dạng herpes

6 Infantile and juvenile generalized

pustular psoriasis

Vảy nến mủ toàn thân trẻ em và thiếu niên

7 Localized pustular psoriasis Vảy nến mủ khu trú

8 Palmoplantar pustulosis Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân

9 Acrodermatitis continua of

Hallopeau

Vảy nến mủ đầu chi liên tục Hallopeau

Danh mục bảng biểu

Bảng 1.1 Đánh giá thương tổn da trong vảy nến mủ toàn thân 11

Bảng 1.2 Đánh giá độ nặng vảy nến mủ toàn thân 11

Bảng 1.3 Phân loại độ nặng vảy nến mủ toàn thân 12

Bảng 2.1 Các biến số cần thu thập 23

Bảng 3.1 Lịch thực hiện nghiên cứu 31

Bảng 5.1 Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu (n= ) 33

Bảng 5.2 Đặc điểm tiền sử bản thân của đối tượng nghiên cứu 33

Bảng 5.3 Đặc điểm khám lâm sàng (n= ) 35

Bảng 5.4 Đặc điểm cận lâm sàng 35

Bảng 5.5 Mối liên quan giữa đột biến gen IL36RN và đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ toàn thân (n=) 36

Danh mục hình

Hình 1-1 Cấu tạo và hoạt động của thụ thể IL-36 15 Hình 1-2 Tác động của IL-36 trong sang thương da vảy nến 16 Hình 1-3 Các cytokine và chemokine trong sang thương vảy nến mảng và vảy nến mủ 17

Danh mục biểu đồ

Biểu đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 27 Biểu đồ 5.1 Tỉ lệ đột biến gen IL36RN 36

xu hướng tái đi tái lại nhiều lần, ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng cuộc sốngbệnh nhân, đặc biệt ở những bệnh nhân khởi phát bệnh từ nhỏ [9] Nhữngthuốc thường được dùng trong điều trị vảy nến mảng thông thường nhưacitretin, methotrexate, thuốc kháng TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyα cũng đáp ứng trong điều trị vảynến mủ, song kiểm soát bệnh chưa hoàn toàn[23] Hiệu quả điều trị chưa caocủa các thuốc này có lẽ do cơ chế bệnh sinh của vảy nến mủ có những nétkhác so với vảy nến mảng thông thường Do đó, việc nghiên cứu, hiểu biết rõràng hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh vảy nến mủ là hết sức cần thiết, để cóthể phát triển các phương thức điều trị mới hiệu quả hơn trong việc kiểm soátđợt bùng phát cũng như kéo dài thời gian lui bệnh

Gần đây, đột biến gien IL36RN được quan tâm vì một số nghiên cứucho thấy vai trò của nó trong sinh bệnh học của vảy nến mủ Gien IL36RN

mã hóa chất đối vận với thụ thể của IL36 ở da Đột biến gien này dẫn đến sựtăng hoạt của dòng tín hiệu IL36 dẫn tới tăng phản ứng viêm theo con đườngNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyƒB, qua đó biểu hiện các đáp ứng viêm ở da Từ những phát hiện đầutiên về gien IL36RN năm 2011, đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứucho thấy vai trò của đột biến gien này với cơ chế bệnh sinh cũng như mốiliên quan của nó với một số đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ như thờiđiểm khởi phát, độ nặng, diễn tiến, mối liên quan với thể vảy nến mảngthông thường[6] Trên cơ sở đó, một vài trường hợp vảy nến mủ đáp ứng vớiđiều trị bằng Anakinra (kháng thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1, cấu trúc tương đồng với IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36)cũng được báo cáo[16],[21]

Tại Việt Nam, theo tra cứu của chúng tôi, có rất ít nghiên cứu về vảynến mủ Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này, nhằm khảo sát một sốđặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của vảy nến mủ Bên cạnh đó, chúng tôicũng xác định đột biến gien IL36RN ở những bệnh nhân vảy nến mủ và khảosát mối liên quan của đột biến gien này với một số đặc điểm lâm sàng củabệnh Nghiên cứu sẽ cung cấp các dữ liệu khoa học về đặc điểm lâm sàng vàcận lâm sàng của bệnh vảy nến mủ, cũng như bổ sung thêm hiểu biết về vaitrò của đột biến gen IL36RN trong sinh bệnh học của vảy nến mủ, từ đó tạotiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn về sinh lí bệnh của vảy nến mủ và tạo

cơ sở khoa học cho việc áp dụng các phương pháp điều trị mới hiệu quả hơn

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Mục tiêu tổng quát:

Khảo sát đặc điểm lâm sàng, một số cận lâm sàng và đột biến gien IL36RN ở nhữngbệnh nhân vẩy nến mủ điều trị tại bệnh viên Da Liễu TPHCM từ tháng 9/2017 đếntháng 6/2018

2 Mục tiêu chuyên biệt:

1.1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vảy nến mủ điều trị tại bệnh viện DaLiễu TPHCM

1.2 Mô tả một số đặc điểm cận lâm sàng (tổng phân tích tế bào máu, tốc độ lắngmáu, nồng độ AST, ALT, albumin, canxi trong máu) của bệnh nhân

1.3 Xác định tỉ lệ và các kiểu đột biến gien IL36RN của bệnh nhân

1.4 Xác định mối liên quan giữa đột biến gien IL36RN với một số đặc điểm lâmsàng của bệnh nhân

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến mủ

1.1.1 Đại cương

Vảy nến là một bệnh lý viêm da mạn tính, ảnh hưởng lên 2-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy3% dân số Bệnh

có cơ chế bệnh sinh phức tạp, biểu hiện lâm sàng đa dạng và ảnh hưởng khá lớn đếnchất lượng cuộc sống người bệnh

Đặc điểm mô học chung cho tất cả các thể lâm sàng của vảy nến là hiệntượng lắng đọng bạch cầu đa nhân trong thượng bì, với hình ảnh vi áp xe Munrotrong thể vảy nến mảng thông thường; và biểu hiện thành mụn mủ đại thể trongbệnh cảnh vảy nến mủ

Vảy nến mủ là một thể lâm sàng của bệnh vảy nến với nhiều bệnh cảnh lâmsàng khác nhau, và nhờ vào nền tảng sinh học phân tử mà vị trí của nó trong bệnh lývảy nến được hiểu rõ hơn Vảy nến mủ có thể phân thành thể khu trú và toàn thânnhưng lâm sàng thường có sự chồng lấp giữa hai thể này Trong thể khu trú, bệnh lýthường giới hạn chủ yếu ở bàn tay-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy bàn chân và diễn tiến mạn tính Trong thể toànthân, tổn thương lan tỏa toàn thân và diễn tiến bán cấp, cấp hoặc thậm chí là tối cấpnguy hiểm đến tính mạng

Phân loại vảy nến mủ hiện tại như sau: [13]

 Vảy nến mủ toàn thân

o Các thể lâm sàng (dựa trên hình thái học và diễn tiến bệnh)

 Vảy nến mủ toàn thân cấp tính (von Zumbusch)

 Vảy nến mủ bán cấp hình vòng

o Các thể khác (dựa trên tuổi và yếu tố thúc đẩy)

 Vảy nến mủ thai kì cấp tính lan tỏa (Impetigo herpetiformis)

 Vảy nến mủ toàn thân ở nhũ nhi và trẻ nhỏ

 Vảy nến mủ khu trú

o Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân

o Vảy nến mủ đầu chi liên tục Hallopeau

1.1.2 Định nghĩa

Vảy nến mủ (VNM) toàn thân là một bệnh lý mang tính chất cấp tính, bán cấp hoặcthỉnh thoảng là những đợt bùng phát mụn mủ vô trùng lan tỏa VNM là một thể lâmsàng ít gặp của vảy nến mà mọi đặc điểm bệnh học của bệnh đều trở nên nổi bật.Vảy nến mủ toàn thân có biểu hiện đa dạng từ tuổi khởi phát, yếu tố thúc đẩy, độnặng và diễn tiến tự nhiên của bệnh Một số bệnh nhân VNM có thể xuất hiện vảynến mảng trước hoặc sau khi bị VNM toàn thân, nhưng ngược lại vài bệnh nhânVNM chỉ biểu hiện mụn mủ mà hoàn toàn không có sang thương vảy nến mảng

1.1.3 Dịch tễ học

Tần suất mới mắc và hiện mắc

VNM toàn thân là bệnh lý ít gặp Tần suất mới mắc và hiện mắc hằng nămtrong một dân số Pháp được ước lượng vào khoảng 0.64 và 1.74 trên 1 triệu dân.Trong khi đó, tần suất hiện mắc ở Nhật là 7.46/ 1 triệu dân

Tuổi khởi phát

Đỉnh tuổi khởi phát VNM rơi vào khoảng 40 đến 59 tuổi, nhưng những canhũ nhi và trẻ nhỏ cũng được báo cáo Tuổi khởi phát có xu hướng thấp hơn đối vớinhững bệnh nhân bị VNM toàn thân mà không có sang thương vảy nến mảng

Giới

Trong một số nghiên cứu, giới nữ : nam = 2 : 1

Bệnh đồng mắc

Thường gặp viêm đa khớp trong 1/3 bệnh nhân VNM

Ngoài ra, hội chứng chuyển hóa cũng được phát hiện trong một báo cáo vềbệnh đồng mắc với vảy nến mủ, trong đó gồm: béo phì (43%), tăng huyết áp (26%),rối loạn lipid máu (26%) và đái tháo đường (24%)

Nhiễm siêu vi hay vi trùng là yếu tố thúc đẩy thường gặp, được báo cáo đến

12 trong 16 bệnh nhân được chẩn đoán VNM toàn thân trong một nghiên cứu Hạcalci máu do suy tuyến cận giáp cũng được báo cáo là yếu tố thúc đẩy bệnh vào giaiđoạn hoạt động[17]

Mô bệnh học

Trong VNM toàn thân cấp tính, giải phẫu bệnh cho thấy tình trạng viêm đáng

kể với tẩm nhuận sớm các tế bào lympho Hiện tượng xốp bào xảy ra ở nhú bì vàthượng bì Sau đó, sự tẩm nhuận các tế bào neutrophil tạo nên thể mụn mủ xốp bàoKogoj và các ổ áp-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyxe Ngoài ra, còn quan sát được hiện tượng tiêu gai và sự kéo dài

của mào thượng bì.Lớp sừng cũng ghi nhận hiện tượng á sừng và mụn mủ dưới lớpsừng bong ra do lớp thượng bì phát triển dần[35] Những đặc điểm tương tự cũngthấy trong VNM thể bán cấp nhưng với mức độ nhẹ hơn thể cấp tính[8]

Yếu tố nguy cơ môi trường và di truyền

Trong một báo cáo 35 ca người Châu Á bị VNM toàn thân, sự ghi nhận tiềncăn gia đình bị vảy nến mảng (29%) và vảy nến mủ (11%) gợi ý bệnh có tính di

truyền lặn nhiễm sắc thể thường Nhiều năm sau đó, đột biến gen mã hóa IL36RNdòng tế bào sinh giao tử phát hiện trong dân số bệnh nhân bị VNM cho thấy tínhchất gia đình rải rác ở các nước Anh, Đức, Tunisia, Mã Lai, Trung Quốc và NhậtBản Có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình khi độtbiến gen IL36RN xuất hiện nhiều ở những bệnh nhân chỉ bị VNM đơn thuần hơn làbệnh nhân VNM có vảy nến mảng kèm theo Trong một nghiên cứu tại Nhật Bản,đột biến gen thường gặp nhất (p.Arg10*) xuất hiện ở cả trạng thái đồng hợp tử và dịhợp tử trong khoảng 80% bệnh nhân bị VNM đơn thuần và chỉ 10% bệnh nhân bịVNM có kèm theo VN mảng[20] Trong một nghiên cứu khác ghi nhận những bệnhnhân VNM Von Zumbusch có đột biến gen IL36RN thường khởi phát bệnh sớmhơn và có đáp ứng viêm toàn thân nhiều hơn[25] Mặt khác, những allen trong hệHLA nguy cơ gây vảy nến mảng thông thường cũng hiện diện ở những bệnh nhân

bị vảy nến mủ toàn thân kèm vảy nến mảng

Gen IL36RN mã hóa cơ chất đối vận với thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 (IL36-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyRa) IL36-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyRaxuất hiện chủ yếu ở da và tác động chủ yếu lên 3 cytokine tiền viêm của họ IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 (Il-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy

36 α, β và ˜) Các cytokine này kích hoạt những con đường tín hiệu (như là NF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyƒB

và MAP kinase) qua trung gian điều hòa bởi các cytokine Th17 và TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyα[22] Cáccytokine IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 hoạt động quá mức ở các vùng da bị vảy nến mảng gây nên hiệntượng viêm da do sự phát tín hiệu bất thường của chúng thông qua một cơ chế khácvới trong vảy nến mủ toàn thân, vì cho đến nay đột biến gen IL36RN ở bệnh nhânvảy nến mảng vẫn chưa được xác định trong bất kỳ nghiên cứu đoàn hệ nào

Ngoài ra, một số báo cáo rằng đột biến gen CARD14 trong vảy nến mủ toànthân cũng được tìm thấy, đặc biệt là những bệnh nhân có vảy nến mảng kèmtheo[19]

1.1.5 Đặc điểm lâm sàng

1.1.5.1 Bệnh sử

Trong giai đoạn cấp, bệnh nhân thường có cảm giác rát bỏng ở da và không

có tiền triệu trước đó Sốt, kiệt sức và đau khớp thường gặp khi bệnh nhân bắt đầubùng phát mụn mủ

1.1.5.2 Các thể lâm sàng (dựa trên hình thái học và diễn tiến tự nhiên)

VNM thể cấp tính toàn thân (von Zumbusch)

Thể VNM này được đặt theo tên của Leo von Zumbusch, người đã mô tả mộtcặp anh em bị những đợt hồng ban mụn mủ cấp tính tái phát trong nhiều năm, đôilúc khởi phát sau khi điều trị thuốc thoa Đây là dạng lâm sàng nặng nhất của VNMtoàn thân Nó có thể là vảy nến mủ đơn thuần hoặc phát triển từ vảy nến mảng, vảynến mủ đầu chi Hallopeau hoặc vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân Đôi khi, nó chỉbiểu hiện trong thai kì và được biết đến như là Chốc dạng herpes (ImpetigoHerpetiformis) Tiêu chuẩn chẩn đoán bao gồm những đợt tái phát các triệu chứng:sốt, kiệt sức, nhiều mụn mủ vô trùng; bất thường cận lâm sàng (tăng bạch cầu, tốc

độ máu lắng hoặc CRP) kèm theo mô bệnh học có mụn mủ thể xốp bào Kogoj

Hai nhóm chính đã được miêu tả: một là vảy nến mảng phát triển tự nhiênthành vảy nến mủ sau nhiều năm hoặc bị thúc đẩy bởi ngưng corticosteroid hoặcmột số yếu tố bên ngoài khác Hai là vảy nến mủ ngay từ đầu, có thể không điểnhình khi chỉ giới hạn ở đầu chi hoặc vùng nếp gấp nhưng nhanh chóng lan ra toànthân Trong cả hai thể, phát ban có thể báo hiệu trước bằng cảm giác nóng rát da,sau đó trở nên khô và nhạy cảm Sau đó, bệnh nhân sẽ bị sốt cao và kiệt sức nặng

Da bắt đầu xuất hiện hồng ban và các mụn mủ dạng đầu đinh ghim Hồng ban vàmụn mủ bắt đầu lan rộng đến những vùng khác, đặc biệt là mặt gấp và vùng sinhdục Hình thái của hồng ban mụn mủ rất đa dạng: đơn độc, hồ mủ, dạng lá dương

xỉ, mụn mủ dạng viền vảy tróc quanh mảng hồng ban hoặc thậm chí đỏ da toànthân Các đợt mụn mủ có thể nối tiếp nhau, lặn để lại mụn mủ khô tróc vảy

Móng trở nên dày và ly móng do các hồ mủ dưới móng Niêm mạc miệng vàlưỡi cũng có thể bị tổn thương, đặc biệt tổn thương lưỡi không thể phân biệt đượcvới lưỡi bản đồ trên cả lâm sàng và mô học Bệnh có thể lui trong vài ngày đến vàituần nhưng cũng thường hay tái phát[29]

VNM bán cấp lan tỏa hình vòng

Sang thương hình vòng hay các dạng khác cũng có thể gặp trong thể VNMvon Zumbusch, nhưng lại đặc hiệu hơn trong thể bán cấp hoặc mạn tính của VNM

toàn thân Đây cũng là dạng lâm sàng thường gặp của VNM ở nhũ nhi và trẻ nhỏ.Sang thương bắt đầu là những hồng ban rời rạc, sau đó nhô lên, phù và diễn tiến lytâm như hồng ban vòng ly tâm Mụn mủ xuất hiện ở rìa sang thương, trở nên khô vàtróc vảy giống hình ảnh khăn choàng cổ Triệu chứng toàn thân thường không có.

1.1.5.3 Các thể vảy nến mủ lan tỏa khác (dựa trên tuổi hoặc yếu tố thúc đẩy)

Vảy nến mủ cấp tính lan tỏa thai kì (Impetigo herpetiformis – IH)

IH được miêu tả lần đầu tiên bởi Hebra vào năm 1872, 37 năm trước khi VonZumbusch báo cáo VNM toàn thân Những nghiên cứu di truyền học phân tử gầnđây đã ủng hộ quan điểm rằng IH là một biểu hiện của vảy nến mủ toàn thân bị thúcđẩy hoặc xảy ra trong thai kỳ[56]

Các triệu chứng thường bắt đầu vào tam cá nguyệt cuối của thai kỳ, nhưng cóthể sớm hơn vào tháng đầu tiên của thai kỳ Bệnh thường kéo dài đến khi sinh và có

xu hướng kéo dài về sau Lâm sàng nổi bật bởi vảy nến mủ diễn tiến lan tỏa, thườnggặp ở vùng nếp gấp, đùi, sinh dục; đối xứng và đôi lúc tập trung thành vùng[52].Các mụn mủ tiến triển ly tâm, khô ở trung tâm hoặc tạo thành mảng lan rộng Sangthương khi lành để lại các vết tăng sắc tố màu đỏ nâu Lưỡi, niêm mạc miệng vàthậm chí là thực quản cũng có thể bị tổn thương với sang thương là các mụn mủ dễ

vỡ tạo thành các vết trợt

Bệnh thường ảnh hưởng nặng lên tổng trạng Sốt nặng và đôi lúc gây tửvong do tổn thương tim và suy thận Mê sảng, tiêu chảy, nôn ói và cơn co cứngcũng đã được báo cáo Bệnh càng nặng và kéo dài càng lâu thì càng có nguy cơ suynhau thai dẫn đến thai lưu, tử vong sơ sinh hoặc bất thường thai nhi khác[40],[47] Đặc trưng của IH là bệnh sẽ tái phát ở những thai kỳ sau[50] Trong một báocáo ca khác, bệnh lý vẫn tiếp tục diễn tiến dù thai kỳ đã kết thúc[32]

Vảy nến mủ lan tỏa ở trẻ nhũ nhi và thiếu niên

Tất cả các dạng vảy nến mủ đều hiếm ở trẻ em và chỉ chiếm khoảng 1% tổng

số ca vảy nến nặng trong độ tuổi này Trong một báo cáo loạt ca với 104 ca bệnhvảy nến mủ toàn thân, chỉ có 5 trẻ em Mặc dù vảy nến mủ toàn thân có thể bắt đầu

ở bất kỳ độ tuổi trẻ em nào, có đến 25% tổng số ca bắt đầu trong năm đầu tiên.Bệnh lý có thể bắt đầu trong vòng vài tuần đầu sau sinh, thậm chí có 2 ca đã đượcbáo cáo bị vảy nến mủ toàn thân bẩm sinh[37]

Bệnh khởi phát trong độ tuổi nhũ nhi thì thường không có các triệu chứngtoàn thân và có thể lui bệnh tự nhiên Trong ít nhất 1/3 số ca nhũ nhi bị VNM đãtừng được chẩn đoán viêm da tiết bã, viêm da tã lót hay vảy nến tã lót[60] Vảy nến

mủ có thể khu trú ở vùng gấp (cổ) một thời gian dài trước khi có triệu chứng toànthân nặng như sốt cao, nhiễm độc đòi hỏi điều trị tích cực

Hầu hết tuổi khởi phát VNM là từ 2 đến 10 tuổi Bệnh có thể biểu hiện dướidạng von Zumbusch nhưng dạng vòng và dạng dương xỉ thường gặp hơn[39] Vớithể Von Zumbusch, trẻ có thể diễn tiến đột ngột tới đỏ da toàn thân và ổn định sauvài ngày Ở trẻ lớn hơn, VNM biểu hiện giống như người lớn, có thể là bất kỳ dạngnào của VNM

1.1.6 Chẩn đoán phân biệt

Trong giai đoạn cấp, các triệu chứng như sốt, tăng bạch cầu và dấu ấn viêm

có thể làm chẩn đoán lầm với nhiễm trùng hệ thống mà đôi khi có thể đưa đến quyếtđịnh ngưng điều trị ức chế miễn dịch AGEP là chẩn đoán phân biệt khó nhất vớiVNM AGEP là một phản ứng cấp tính với thuốc, thường là kháng sinh và có khảnăng tự giới hạn[34] Phát ban mụn mủ dưới lớp sừng Sneddon & Wilkinson cũng

là một chẩn đoán phân biệt khó trong thực hành lâm sàng[27] Bệnh mụn mủ đầuchi ở trẻ nhũ nhi không tiến triển lan tỏa và cũng không làm thay đổi tổng trạng[31].Pemphigus lá cấp tính có thể chẩn đoán lầm với VNM toàn thân bán cấp, nhưng môhọc và miễn dịch huỳnh quang sẽ giúp phân biệt được Ngoài ra, hội chứng ruột bắccầu, hội chứng Sweet và Behcet cũng cần được chẩn đoán phân biệt với vảy nến mủtoàn thân[30]

1.1.7 Phân độ nặng

Độ nặng của vảy nến mủ toàn thân thay đổi khác nhau tùy theo bệnh nhân

và thời điểm Đến hiện tại vẫn chưa có hệ thống điểm đánh giá độ nặng của bệnh,tuy nhiên nếu đánh giá tại một thời điểm, độ nặng của đợt cấp có thể phân loạithành nhẹ, trung bình và nặng theo đề nghị của Ohkawara 1998[29]

Lan tỏa hầunhư khắpngười

Chiếm 50%

diện tích da

Một phầndiện tích da

Khôngcó

giảm do giảm albumin máu và rối loạn hấp thu[17] Thuốc dùng đường uống từ đócũng có thể bị giảm hấp thu Bất thường chức năng gan cũng thường gặp trongkhoảng 50% bệnh nhân ở giai đoạn cấp[1] Viêm đường mật bạch cầu đa nhân cóthể gây vàng da tắc mật[59] Nặng hơn nữa là ARDS (Hội chứng nguy ngập hô hấpcấp) được báo cáo 12 ca trong y văn thế giới trong năm 2011 Biểu hiện chủ yếu làkhó thở diễn tiến nhanh, giảm oxy máu mà không có nhiễm trùng và đáp ứng vớicorticosteroid uống VNM toàn thân kéo dài nhiều ngày, rụng lông tóc có thể xảy ra

ở khắp người Telogen effuvium có thể xảy ra sau 2-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy3 tháng kể từ khi bị bệnh.Ngoài ra, thoái hóa dạng bột cũng là một biến chứng hiếm gặp[43]

1.1.9 Diễn tiến bệnh và tiên lượng

Dữ liệu về tiên lượng lâu dài của VNM toàn thân còn hạn chế Bệnh nhân bịVNM thể Von Zumbusch qua khỏi được những đợt cấp trong nhiều năm Tuynhiên, nếu không điều trị, tử vong có thể xảy ra ở giai đoạn cấp

Ryan và Baker báo cáo về tiên lượng của 155 bệnh nhân với mọi dạng lâmsàng của VNM toàn thân được điều trị cách đây 40 năm 34 trong 106 bệnh nhân đãchết, trong số đó 26 tử vong do bệnh hoặc điều trị Đến năm 2006, một nghiên cứuđoàn hệ của 99 bệnh nhân người Pháp, tỉ lệ tử vong đã giảm xuống còn 2% đượccho là do điều trị hiệu quả, đặc biệt là hiệu quả của retinoid uống và giảm sử dụngcorticosteroid uống

Đối với VNM dạng vòng và dương xỉ cũng như VNM dạng toàn thân ở trẻnhũ nhi và trẻ nhỏ có tiên lượng tốt

Trong số những bệnh nhân bị VNM thể von Zumbusch, tiên lượng sẽ cảithiện nhiều nếu như tìm ra được yếu tố thúc đẩy rõ ràng, đặc biệt là thai kỳ VNMlan tỏa phát triển từ viêm da đầu chi liên tục Hallopeau có tiên lượng xấu nhất, 7trong 11 bệnh nhân đã chết và một bệnh nhân bị tàn tật nặng

1.1.11 Điều trị

Bệnh nhân bị VNM toàn thân cấp tính thường cần nhập viện chuyên khoa daliễu để được điều trị phối hợp cả thuốc bôi và thuốc uống, biện pháp hỗ trợ nâng đỡtổng trạng cũng như loại bỏ các yếu tố thúc đẩy

Mất nhiệt cơ thể nên được phòng chống bằng cách duy trì nhiệt độ xungquanh phù hợp Lượng dịch nhập nên được tăng lên để lượng nước tiểu hằng ngàyđược duy trì Có thể ngưng ngay hắc ín hay dithranol nhưng corticosteroid bôi loạimạnh cần thận trọng hơn bằng cách giảm độ mạnh corticosteroid bôi và giảm số lầnbôi dần trong vài ngày Các rối loạn khác như nhiễm trùng cần phải được kiểm soátcẩn thận bằng kháng sinh phù hợp Trường hợp hiếm, nếu như VNM toàn thân xảy

ra trong thai kỳ gây đe dọa tính mạng mẹ, cần cân nhắc loại bỏ hoặc khởi phátchuyển dạ sớm nếu có thể

Nếu bệnh nhân không có nguy cơ rối loạn chuyển hóa nặng thì điều trị bảotồn nên được áp dụng như: nghỉ ngơi tại giường, an thần nhẹ, chăm sóc tại chỗ cóthể giúp lui bệnh

Thuốc thoa

Có thể lựa chọn kem hoặc lotion có tính làm dịu da Trong thể VNM báncấp, corticosteroid nhẹ có thể giúp ích Chống chỉ định hắc ín và dithranol[46]

Điều trị toàn thân

Hầu hết các ca VNM toàn thân đều cần liệu pháp toàn thân, tuy nhiên mức

độ chứng cứ cho từng can thiệp thuốc cụ thể vẫn còn nghèo nàn vì tần suất ít gặpcủa bệnh Một số hướng dẫn điều trị VNM toàn thân được công bố ở Nhật vào năm2003[23] và ở Mỹ bởi Hiệp hội Vảy nến Quốc Gia năm 2012[15]

Lựa chọn hàng đầu là retinoid uống Trong số 385 bệnh nhân Nhật bị VNMlan tỏa, acitretin hiệu quả trong hơn 80% ca và cho thấy hiệu quả hơn corticoiduống, methotrexate và cyclosporin Trong một khảo sát của Hội da liễu Pháp năm

2005, 89% đồng ý sử dụng acitretin là điều trị hàng đầu và các tác giả quan sát thấyrằng tỉ lệ tử vong do bệnh giảm đi đáng kể Liều cao acitretin (1mg/kg/ngày) nênđược dùng để nhanh chóng kiểm soát bệnh VNM toàn thân nặng, trong khi liều 0,5-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy

0,75 mg/kg/ngày là đủ cho các trường hợp trung bình Acitretin không nên sử dụngcho VNM thai kỳ[41].

VNM toàn thân có thể được kiểm soát nhanh bằng liều cao cyclosporin Liềuđược khuyến cáo là từ 3,5-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy5 mg/kg/ngày[45] Methotrexate (MTX) hiệu quả trongkhoảng 60% bệnh nhân nhưng cho hiệu quả tác dụng chậm Hơn nữa, MTX uốngcần được chỉnh liều trong những trường hợp bệnh nặng vì nguy cơ rối loạn hấp thu.Trường hợp đó, MTX đường tĩnh mạch nên được cân nhắc Liều MTX uống từ 0,2-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy0,4 mg/kg/tuần Nếu bệnh nhân nặng, theo dõi chức năng thận thường xuyên đểtránh trường hợp quá liều MTX[38] Uống hoặc chích corticosteroid nên tránh vàchỉ dùng trong trường hợp cần kiểm soát nhanh các biến chứng nặng (ARDS) hoặckhi những thuốc khác bị chống chỉ định[49] Dùng prednisolon ngắn hạn với liều từ30-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy40 mg/ngày gây nguy cơ tái phát nặng trừ khi một thuốc khác được sử dụngcùng lúc (như ức chế TNFα) Kinh nghiệm sử dụng ức chế TNFα trong VNM toànthân ngày càng nhiều bởi khả năng tác dụng nhanh trong những trường hợp VNMtoàn thân tối cấp[58]

1.2 Vai trò IL-36 và đột biến gien IL36RN trong vảy nến mủ toàn thân

Từ những công bố đầu tiên vào năm 2011 về đột biến gien IL36RN trên bệnhnhân vảy nến mủ, những nghiên cứu tiếp sau đó về đột biến gen này cũng như IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36trong vảy nến mủ toàn thân đã đưa đến giả thuyết dường như IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 đóng vai tròquan trọng trong cơ chế bệnh sinh vảy nến mủ toàn thân

IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 là một thành viên của nhóm IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 Nhóm IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 bao gồm 11 cytokine

có cấu trúc và cách thức hoạt động tương đối giống nhau Nhóm được đặt tên IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1

do 2 cytokine được phát hiện đầu tiên là IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1α và IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1β IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 bao gồm 3 cytokineIL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36α, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36β và IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36ɣ có hoạt động sinh học tương tự nhau[22] Các IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 sẽgắn vào thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36R, thụ thể này sau đó sẽ kết hợp với phân tử đi kèm thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy

1 (IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1RAcP) tạo thành một phức hợp heterodimer; phức hợp này sau đó sẽ kíchhoạt con đường tín hiệu trong tế bào Cụ thể, thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 gồm 3 phần: phần ngoạibào để gắn với IL, phần xoắn xuyên màng và phần nội bào với thụ thể Toll/IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1(TIR), đây là nơi khởi đầu cho dòng thác tín hiệu trong tế bào Khi IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 gắn vàophần ngoại bào của thụ thể, phần nội bào sẽ kích hoạt những con đường tín hiệukhác nhau bằng cách chiêu mộ phân tử MyD88 gắn vào vùng TIR hiện diện ở cảthụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 và phân tử IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1RAcP Tương tự như các IL khác của nhóm IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1, sựkết hợp trên sẽ dẫn đến sự hoạt hóa con đường MAPK qua trung gian JNK vàERK1/2 cùng với sự phiên mã phụ thuộc NF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyƒB, từ đó điều hòa quá trình tổng hợp

các chất tiền viêm[24]

IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 có thể biểu hiện ở nhiều mô khác nhau trong cơ thể Ở da, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36

có thể do tế bào sừng, bạch cầu đơn nhân, tế bào đuôi gai và lympho T tiết

ra, trong đó chủ yếu là tế bào sừng và tế bào đuôi gai Tùy từng mô khácnhau, loại IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 biểu hiện khác nhau; cụ thể trong da bệnh nhân vảy nến, chủyếu là IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36α và IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36ɣ Điểm đáng chú ý là tế bào sừng tiết ra các IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36,các IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 có tác động điều hòa dương ngược lại các tế bào sừng, làm khuếch

Hình 1-1 Cấu tạo và hoạt động của thụ

thể IL-36

đại đáp ứng tiền viêm ở da Các cytokine có nguồn gốc từ lympho T như IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy

17, TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyα, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy22 cũng cũng làm tăng biểu hiện IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, góp phần vào phảnứng khuếch đại này

Bên cạnh việc được tiết ra bởi nhiều tế bào, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 còn tác động lênđược nhiều loại tế bào khác nhau để kích hoạt đáp ứng viêm ở da IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 cóthể kích thích các tế bào đuôi gai có nguồn gốc từ tủy xương, từ đó các tếbào đuôi gai tăng tổng hợp các chemokine như CXCL1, CCL1, CXCL10…cùng với các cytokine tiền viêm như TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyα và IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy6 Các chemokine vàcytokine này đẩy mạnh sự thâm nhiễm và hoạt hóa của các tế bào viêm nhưđại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào T giúp đỡ, … và gây ra cáctổn thương viêm trong vảy nến[12]

Hình 1-2 Tác động của IL-36 trong sang thương da vảy nến

Một nghiên cứu in vitro trên sang thương da bệnh nhân vảy nến mủ toàn thân vớivảy nến mảng thông thường và trên da người bình thường, người ta ghi nhận có vaitrò của IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy17A, TNF, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 và các interferon trong cả hai thể bệnh Tuynhiên, trong sang thương da người vảy nến mủ, biểu hiện của IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 nhiều hơn

và biểu hiện IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy17A và IFNɣ thấp hơn so với trong sang thương da người vảy nếnmảng thông thường Các tác giả cũng ghi nhận sự tăng biểu hiện của IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 dẫn đếnhiện tượng thu hút bạch cầu đa nhân trung tính, tạo nên mụn mủ thông qua các chấthóa ứng động bạch cầu như CXCL1, CXCL8… Ngược lại, bạch cầu đa nhân trungtính và các protease của bạch cầu đa nhân trung tính cũng hoạt hóa lại IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, làmtăng biểu hiện đáp ứng viêm ở da Tóm lại, nghiên cứu này cho thấy, sự hoạt hóaliên tục của IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 và IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 trong vảy nến mủ toàn thân, dẫn đến hiện tượng hóa ứngđộng bạch cầu đa nhân trung tính, tạo thành mụn mủ, từ đó gợi ý rằng đáp ứng viêmqua trục IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1/IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 có thể là con đường chính trong sinh bệnh học của vảy nến mủtoàn thân[7].

Chất đối vận với thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 là là một phân tử protein với trình tựchuỗi acid amin tương đồng 52% với chất đối vận thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1, cả 2 chấtcũng được xếp vào nhóm IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy1 Chất đối vận thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 sẽ cạnh tranh gắnvào phần ngoại bào của thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, từ đó ngăn cản không cho thụ thể nàygắn với ligand, không kết hợp được với phân tử I-α cũng đáp ứng trong điều trị vảyL1RAcP, do đó sẽ điều hòa

âm tính lên con đường tín hiệu gây ra do IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 Nếu chất đối vận thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy

36 có số lượng và chức năng bình thường sẽ điều hòa đáp ứng viêm gây ra

do IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36[24]

Gien mã hóa cho chất đối vận thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 là một gen có độ dàikhoảng 300kb, bao gồm 6 exon, nằm trên nhánh dài nhiễm sắc thể số 2 ởngười Từ năm 2011 đến nay, đã có 16 kiểu đột biến gien IL36RN được ghinhận, bao gồm những đột biến vô nghĩa và đột biến sai nghĩa[2] Những cáthể mang đột biến vô nghĩa (c.80T>C/p.Leu27Pro, c.28C>T/p.Arg10X,c.280G>T/p.Glu94X, c.368C>G/p.Thr123Arg, c.368C>T/p.Thr123Met, andc.227C>T/p.Pro76Leu) sẽ không giải mã, không tổng hợp được chất đối vậnvới thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, quá trình viêm liên quan IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36 sẽ trở nên mạnh mẽ,thường liên quan tới bệnh cảnh vảy nến mủ toàn thân Mặt khác, những độtbiến sai nghĩa (c.95A>G/p.His32Arg, c.308C>T/p.Ser113Leu) hay đột biếnđồng nghĩa (c.304C>T/p.Arg102Trp, 4A>G/p.Lys35Arg) chỉ giảm hoặckhông thay đổi sự biểu hiện chất đối vận thụ thể IL-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy36, đáp ứng viêm sẽ ít